技术领域
本发明涉及一种去氧孕烯的药物组合物及其制备方法。去氧孕烯 制成该药物组合物后升华性明显降低，可避免贮存期间药物剂量的损 失。
背景技术
去氧孕烯是由荷兰欧伽农公司研制的第三代孕激素，其主要用途 是与雌激素(如雌二醇)配伍，制备复方口服避孕药。由于去氧孕烯 具有较强升华性，按常规方法制备的去氧孕烯固体制剂如片剂、胶囊 剂等在贮存时药物会转移到周围环境中，导致实际服用的剂量减少。
为了抑制药剂中的去氧孕烯流失，已经发明了以下方法。
1)对含去氧孕烯的片心或颗粒包糖衣或密封衣(CN1271286A， EP97202908，CN1108929A，EP93203645.2)；
2)将去氧孕烯与“对所述甾体药物的结合能力超过80％，对所 述甾体药物的反混合趋势低于10％”的多元醇或颗粒化一水合乳糖进 行干混合，然后用于制造胶囊剂、片剂、颗粒剂等(CN1039086C， EP91200524.6)。
3)“将水与该甾体药物和需要时药学上可接受的赋形剂混合并制 成颗粒(CN1161650A，EP94202728.5)；
4)“把去氧孕烯混合或溶解在一种固体中，该固体选自没有有机 溶剂的一种润滑剂和不是润滑剂的一种蜡状物”，然后再制成片剂等 口服固体剂型(CN1122226A，EP94201625.4)；
5)先把去氧孕烯与赋形剂用高压(0.5-500MPa)压紧，再打碎 成颗粒，最后用本领域已知的方法把颗粒制成片剂或填入胶囊 (CN1188411A，EP95201698.8)；
6)将去氧孕烯与硬脂酸溶于有机溶剂，与含稀释剂、黏合剂、 崩解剂等的载体混合，制成颗粒(CN1104487A)；
7)将小剂量甾体药物溶解或分散于油或油性物质中，其水分散 体中，或水中，然后与以可与水结合的，不溶于水的，不交联的聚合 物赋形剂混合，再进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型 (CN1112185C，EP94203017.2)。
发明内容
本发明提供了一种不同于已有技术的稳定的含去氧孕烯的药物 组合物及其制备方法。去氧孕烯在该药物组合物中被分散在主要包括 药用丙烯酸酯的固体分散介质中，形成药剂学上所谓的固体分散物， 以抑制因去氧孕烯升华导致的药物流失。
完成本发明的关键在于固体分散介质的选择以及固体分散介质 相对于去氧孕烯用量的优化。
并非所有药学上常用的固体分散介质都可以防止去氧孕烯流失。 试验显示，丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基 纤维素能很好地阻止去氧孕烯流失，而聚维酮(PVP)对去氧孕烯流 失的阻滞作用较弱。
固体分散介质的溶解性也是一个需要考虑的因素。虽然如前面所 述，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素都能很好地阻止去氧孕 烯流失。但由于前者在乙醇中难溶，制备固体分散物时需要用安全性 较差的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等与乙醇等比例混合才能溶解，而 后者在胃、肠道pH下不溶于水，制成的固体分散物服用后药物难以 释放，因此都不宜单独作为去氧孕烯的固体分散介质。相比之下，丙 烯酸树脂既能有效防止去氧孕烯流失，又能溶于制剂工业中常用的安 全的有机溶剂乙醇，所以是本发明优选的固体分散介质。
分散介质相对于去氧孕烯的用量也对去氧孕烯的流失率有影响。 一般而言分散介质用量越大，去氧孕烯的流失就越少。不过从实用角 度考虑，分散介质用量只要能使产品达到满意的贮存期就可以了。以 丙烯酸树脂为例，一个剂量的去氧孕烯(0.15mg)与4-5mg的丙烯酸 树脂制成固体分散物，就可以在室温条件下稳定地存放2年以上。
本发明涉及一种含去氧孕烯的药物组合物，其特征是生物活性组 分去氧孕烯被分散在由丙烯酸树脂组成的固体分散介质中，以避免因 药物升华导致剂量损失。
在本领域中，药用丙烯酸树脂包括以下3类：
A)胃溶型丙烯酸树脂：为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯 酸酯共聚物。因分子中含有二甲氨基，可溶于胃液中。主要用作胃溶 型薄膜包衣的成膜材料。例如，国内生产厂家为连云港万泰医药材料 有限公司，产品称丙烯酸树脂IV号。国外主要生产厂家为Rhm公司， 商品名为Eudragit，有E100，EudragitE12.5等型号。
B)肠溶型丙烯酸树脂：为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。 因分子中含有羧基，可溶于肠液中。主要用作肠溶型薄膜包衣的成膜 材料。例如，国内生产厂家为连云港万泰医药材料有限公司，产品称 丙烯酸树脂II号。国外产品除Rhm公司商品名为Eudragit的L100、 S100、L30D等型号外，还有Eastman公司的Eastacryl30D、BASF 公司的KollicoatMAE30D等。
C)控释型丙烯酸树脂：为甲基丙烯酸三甲氨基乙酯-甲基丙烯 酸酯共聚物。它们在胃液及肠液中只能溶胀而不能溶解，主要用于制 备缓释、控释制剂。这类树脂尚未国产。国外产品根据分子中季氨基 的含量分为RL型或RS型，如Rhm公司的EudragitRL100、 EudragitRS100等。
在所述含去氧孕烯的药物组合物中，其中的固体分散介质除丙烯 酸树脂外，还可以含有按重量计不多于20％的其它药学上可接受的合 成的、半合成的或天然的高分子化合物。其中所述高分子化合物包括 但不限于以下物质：聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物(PVP/VA)、羟丙甲纤维素 邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素 (EC)或者玉米朊。
在如上所述的去氧孕烯的药物组合物中，优选去氧孕烯与固体分 散介质之比为1∶5-1∶500(w/w)，更优选为1∶10-1∶100(w/w)， 最优选为1∶20-1∶50(w/w)。
在如上所述的去氧孕烯的药物组合物中，还可以含有药学上可接 受的稀释剂、崩解剂、润滑剂或者助流剂。所述稀释剂，比如，选自 淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或 几种。所述崩解剂，比如，选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。所 述润滑剂，比如，选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或几种。 所述助流剂，比如，选自滑石粉、微粉硅胶。
本发明也适用于含去氧孕烯的复方制剂。在这种情况下，如上 所述的含去氧孕烯的药物组合物中，还可以含有以下药物中的一种或 几种，比如炔雌醇、雌二醇和/或己烯雌酚。
上述组合物可以为多种制剂形式，比如片剂或者胶囊。
本发明还涉及制备具有片剂或胶囊剂形式的如上所述的去氧孕 烯药物组合物的2种方法，第一种方法包括以下步骤：
(1)将去氧孕烯及可能含有的其它药物与固体分散介质一起用 适量有机溶剂溶解；
(2)取稀释剂和崩解剂混匀，用步骤(1)配制的溶有去氧孕烯 及固体分散介质的溶液作黏合剂，按常规湿法制粒工艺制成颗粒；
(3)取(2)制成的颗粒按常规技术制成片剂或胶囊，例如根据 剂型的需要加入润滑剂和/或助流剂混匀，然后压制成片剂或装填胶 囊。
第二种方法包括以下步骤：
(1)将去氧孕烯及可能含有的其它药物与固体分散介质用有机 溶剂溶解，蒸除有机溶剂或喷雾干燥后得到固体分散物；
(2)取(1)制备的固体分散物与稀释剂、崩解剂、黏合剂(或 润湿剂)等混合，按常规湿法或干法制粒技术制成颗粒；
(3)取(2)制成的颗粒按常规技术制成片剂或胶囊，例如根据 剂型的需要加入润滑剂和/或助流剂混匀，然后压制成片剂或装填胶 囊。
当含有其它药物时，其它药物也可以改在上面两种方法的步骤 (2)中加入。但从含量均匀性方面考虑，还是以在A步骤加入为优。
对用于该方法中的有机溶剂并没有特别限定，只要其对被分散物 质(这里为活性组分)和分散介质都具有良好的溶解能力，并且较易 蒸发即可。优选所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或者二氯甲烷，最 优选为乙醇。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施 例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本 发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求 保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，另外， 本发明说明书中的(w/w)是指重量比或者重量比浓度，(v/v)是指 体积比或者体积比浓度。
实施例1
取去氧孕烯0.15g、丙烯酸树脂IV号(连云港万泰医药材料有 限公司，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物)1.2g用 适量乙醇溶解，加乳糖51.4g、淀粉6.0g混匀，用30目不锈钢 筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒，加微粉硅胶和硬脂酸镁各0.5g 混匀，压片。
实施例2
取去氧孕烯0.15g、丙烯酸树脂IV号(连云港万泰医药材料有 限公司，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物)2.4g用 适量乙醇溶解，加乳糖50.2g、淀粉6.0g混匀，用30目不锈钢 筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒，加微粉硅胶和硬脂酸镁各0.5g 混匀，压片。
实施例3
取去氧孕烯0.15g、丙烯酸树脂IV号(连云港万泰医药材料有 限公司，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物)3.6g用 适量乙醇溶解，加乳糖49.0g、淀粉6.0g混匀，用30目不锈钢 筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒，加微粉硅胶和硬脂酸镁各0.5g 混匀，压片。
实施例4
取去氧孕烯0.15g、丙烯酸树脂II号(连云港万泰医药材料有 限公司，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)3.6g用适量乙醇溶 解，加乳糖49.0g、淀粉6.0g混匀，用30目不锈钢筛制粒，60 ℃干燥，30目筛整粒，加微粉硅胶和硬脂酸镁各0.5g混匀，压 片。
比较实施例5
取去氧孕烯0.15g、PVP K30 3.6g用适量乙醇溶解，加乳糖49.0g、 淀粉6.0g混匀，用30目不锈钢筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒， 加微粉硅胶和硬脂酸镁各0.5g混匀，压片。
实施例6
取实施例1-5制备的去氧孕烯片和市售产品(欧加农公司生 产，商品名为妈富隆，有效成分为去氧孕烯0.15毫克、炔雌醇0.03 毫克，此外还含有微粉硅胶、乳糖、硬脂酸镁、淀粉、PVP、硬脂酸、 维生素E等辅料，不含丙烯酸树脂)放置在60℃烤箱中，放置15 天后取出，测定去氧孕烯含量，与试验前测定的含量相比，计算去氧 孕烯的流失率。结果表明本发明实施例1-4的效果与市售产品相 当，明显优于比较实施例5的产品，见下表。 样品 实施 例1 实施 例2 实施 例3 实施 例4 实施 例5 市售 产品 去氧孕烯流失率 1.8％ 1.6％ 0.7％ 0.8％ 6.7％ 1.2％
实施例7
取去氧孕烯0.15g、炔雌醇0.03g、丙烯酸树脂IV号(连云港 万泰医药材料有限公司，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)4g 用约20ml乙醇溶解，加乳糖85.0g、交联聚乙烯吡咯烷酮2.68g 混匀，用30目不锈钢筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒，加硬脂 酸镁各0.89g混匀，压片。
实施例8
取实施例7制备的去氧孕烯片放置在45℃恒温箱中，于1个月、 2个月、3个月、6个月后测定去氧孕烯含量。结果表明受试样品的 去氧孕烯含量在试验期间没有显著变化(见下表)。 45℃放置时间 0月 1月 2月 3月 6月 去氧孕烯量(mg/片) 0.1487 0.1503 0.1494 0.1478 0.1487