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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410393243.6 (22)申请日 2014.08.11 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104116647 A (43)申请公布日 2014.10.29 (73)专利权人 昆明贝泰妮生物科技有限公司 地址 650106 云南省昆明市高新区科医路 53号 专利权人 上海贝泰妮生物科技有限公司 (72)发明人 王飞飞 李冰 宋春晓 苏温柔 马骁 何黎 郭振宇 (74)专利代理机构 上海兆丰知识产权代理事务 所(有限合伙) 31241 代理人 倪继祖 (51。
2、)Int.Cl. A61K 8/67(2006.01) A61K 8/92(2006.01) A61K 8/06(2006.01) A61K 31/375(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61Q 19/08(2006.01) A61Q 19/02(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 17/18(2006.01) A61K 31/355(2006.01) 审查员 李小晶 (54)发明名称 一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂及 其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种高含量维生素CE稳定体 系复。
3、合制剂， 包括以下重量百分比含量的组分： 10.015.0的维生素C， 1.01.5的维生素 E， 6.009.0丁内酯， 10.024.0的乙氧基 二乙二醇， 7.026.0的丁二醇， 2.53.75 的PEG-40氢化蓖麻油、 6.010.0丙二醇， 2.5 3.75的聚乙二醇-8,6.010.0甘油， 16.0 24.0的N-甲基吡咯烷酮。 还提供了上述复合 制剂的制备方法。 本发明通过无水体系极大降低 高含量维生素C和E接触氧气、 重金属， 再通过维 生素C保护维生素E， 反过来维生素E又能对维生 素C形成协调保护， 本发明复合制剂肤感好、 易吸 收， 可广泛应用于针对美白、 亮肤、 。
4、抗氧化、 减少 细纹、 抗衰老等功效的医药、 医学护理品、 个人护 理品等领域。 权利要求书2页 说明书7页 CN 104116647 B 2017.07.07 CN 104116647 B 1.一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其特征在于， 包括以下重量百分比含量的 组分： 其中， 上述所有组分的重量百分比含量之和为100， 所述的维生素E为生育酚， 所述的维生素C、 丁内酯、 乙氧基二乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的重量比为1:0.6:1.6: 1.6， 所述的维生素E、 PEG-40氢化蓖麻油、 聚乙二醇-8的重量比为1:2.5:2.5。 2.根据权利要1所述的一种高含量维生素CE稳定体。
5、系复合制剂， 其特征在于， 所述的维 生素C和维生素E的重量比为10:1。 3.根据权利要1所述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其特征在于， 所述的维 生素C的重量百分比含量10.0， 所述的维生素E的重量百分比含量1.0。 4.一种如权利要求1所述的高含量维生素CE稳定体系复合制剂的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： (1)按照以下组分及重量百分比含量准备原料： 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104116647 B 2 其中， 上述所有组分的重量百分比含量之和为100； (2)预先在不锈钢容器中将维生素E和PEG-40氢化蓖麻油混合均匀， 制得维生素E混合 液备。
6、用； (3)向配置锅中投入丁内酯、 乙氧基二乙二醇和N-甲基吡咯烷酮后进行搅拌， 搅拌速度 为50转/分钟， 再加入维生素C， 投入完全后， 搅拌30-50分钟至体系为澄清液体， 制得维生素 C混合液； (4)再向步骤(3)制得的维生素C混合液中投入甘油、 丁二醇、 丙二醇和聚乙二醇-8， 搅 拌20分钟至混合均匀； (5)将搅拌速度设为35转/分钟， 边搅拌边投入步骤(2)中制得的维生素E混合液， 搅拌 10分钟至体系为澄清液体即可出料， 出料过300目筛网。 5.如权利要求4所述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂的制备方法， 其特征在 于， 整个制备过程需要控制在无水和室温条件下进行。。
7、 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104116647 B 3 一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药、 化工、 个人护理品领域， 涉及一种高含量维生素CE稳定体系复合 制剂及其制备方法。 背景技术 0002 维生素C和维生素E是最广为人知的天然抗氧化剂， 它们一个水溶性， 一个油溶性， 它们广泛来源于水果、 蔬菜和肉类等食物。 自被发现起， 国内外无数的研究就证实其在医 学、 食品领域作为强效抗氧化剂外内用发挥重大作用外， 也可以作为强效抗氧化剂在功效 护肤品、 化妆品领域广泛使用。 但是其稳定性一直是国内外研究人员关注的焦点。 0003。
8、 众所周知， 维生素C很难保持稳定， 维生素C从化学性质上讲是一种单价亲水的羟 基化合物， 拥有多个单独共价键羟基官能团， 这一特性在很大程度上决定了它的功能和角 色， 例如在电离或各种氢键情况下。 它是一种非常优秀的抗氧化物和电子供体， 很容易将电 子奉献给空气中的氧(从而形成水)， 酸性条件稳定， 遇空气中氧、 热、 光、 碱性物质， 特别是 由氧化酶及痕量铜、 铁等金属离子存在时， 可促进其氧化破坏， 因此， 维生素C在水溶液体系 中极其不稳定。 0004 维生素E是一种有8种形式的脂溶性天然强效抗氧化剂， -生育酚是自然界中分布 最广泛含量最丰富活性最高的维生素E形式。 其对酸、 热都。
9、很稳定， 对碱不稳定， 若在铁盐、 铅盐或油脂酸败的条件下， 会加速其氧化而被破坏。 0005 维生素C由于其水溶性属性和水溶液体系下的不稳定性， 同样维生素E由于其油溶 性属性以及在油脂酸败情况下不稳定性， 从而限制了它们在化妆品领域发挥更大的抗氧化 剂作用。 0006 目前国内外很多研究都在关注如何保证维生素C或者维生素E的稳定性， 例如美国 专利US6645508B1中， 采用无水体系保证维生素C的稳定性， 这是一种单纯用无水溶剂保护 维生素不变色的方法； 例如中国专利CN101584647A中， 采用油包多元醇的乳化体系保护维 生素C的稳定性， 该发明方法依旧是采用无水体系保护维生素不。
10、变色， 而且需要将大量的维 生素C在高温90-100下溶解透明， 这些经过高温溶解的维生素C是否会发生分解或其他的 稳定性问题就值得怀疑。 而维生素E作为抗氧化剂在化妆品中的应用， 很多研究者将重点放 在开发和使用维生素E的稳定衍生物生育酚醋酸酯上， 但是生育酚醋酸酯需要在人体转化 酶的作用下转化为生育酚才能发挥其强大的抗氧化作用， 但是生育酚乙酸酯在外用制剂中 是否会像在体内那样在酶的作用下转化为生育酚发挥抗氧化作用就值得怀疑了。 0007 因此， 目前在化妆品领域依旧期待更加科学合理和稳定体系的维生素C和E复合外 用制剂产品， 既可以保证长期稳定性和协同增强抗氧化性， 又有着良好的护肤感觉。
11、， 让消费 者能够长期使用从而更好的保护皮肤以及有着科学、 简单、 高效率、 环保的可工业化生产的 环保工艺特性。 发明内容 说 明 书 1/7 页 4 CN 104116647 B 4 0008 本发明的目的， 就是为了解决上述问题而提供了一种高含量维生素CE稳定体系复 合制剂， 通过溶剂相同极性相容体系和增溶体系溶解高含量维生素C和E而获得的一种创新 的油水共存自稳定体系， 使得维生素C和E共存于一个体系， 还可以发挥相互保护稳定性的 作用。 0009 本发明的另一个目的还在于提供了一种上述高含量维生素CE稳定体系复合制剂 的制备方法。 0010 本发明的目的是这样实现的： 0011 本发。
12、明的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 包括以下重量百分比含量的组 分： 0012 0013 0014 其中， 上述所有组分的重量百分比含量之和为100。 0015 上述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其中， 所述的维生素E为生育酚。 0016 上述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其中， 所述的维生素C和维生素E 的重量比为10:1， 其中， 所述的维生素C的重量百分比含量优选10.0， 所述的维生素E的重 量百分比含量优选1.0。 0017 上述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其中， 所述的维生素C、 丁内酯、 乙 氧基二乙二醇和N-甲基吡咯烷酮的重量比为1。
13、:0.6:1.6:1.6。 0018 上述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂， 其中， 所述的维生素E、 PEG-40氢 化蓖麻油、 聚乙二醇-8的重量比为1:2.5:2.5。 0019 上述组分均为市售产品。 0020 本发明复合制剂通过溶剂相同极性相容体系和增溶体系溶解高含量维生素C和E 而获得的一种创新的油水共存自稳定体系， 具有外用制剂常规外观， 维生素C和E都是天然 的高效抗氧化剂， 且维生素C能有效保护维生素E的稳定性， 他们共存于一个体系， 还可以发 挥相互保护稳定性的作用； 其次本发明将高含量的维生素C溶解于溶剂N-甲基吡咯烷酮、 乙 氧基二乙二醇和多元醇复配体系中， 避免。
14、了维生素C在水中电离、 与金属离子接触以及降低 了维生素C与氧气接触的机会， 极大的提高了高含量维生素C的稳定性， 又可以通过不同多 说 明 书 2/7 页 5 CN 104116647 B 5 元醇和N-甲基吡咯烷酮配比来改善透皮吸收效率和肤感； 进一步提高了高含量维生素C使 用肤感和吸收效率。 本发明科学地解决了维生素C、 E容易氧化、 变色等不稳定特性等问题， 同时解决了天然抗氧化剂维生素E容易氧化难应用于皮肤外用的难题。 尽管国内外专利都 提出了如何利用无水体系保护维生素C稳定性， 国内外也有很多专家学者在研究包裹方式 的维生素E稳定态或者维生素E衍生物， 但是不论是包裹方式的维生素E。
15、还是维生素E衍生 物， 都很难解决维生素E在皮肤外用时的透皮吸收的量和二次转化吸收和发挥功效等难题， 而且国内外都较少研究开发天然抗氧化剂维生素C和E协同抗氧化和协同稳定的复合制剂。 0021 本发明首先通过无水体系保护高含量维生素C和E， 再通过维生素C保护维生素E， 反过来维生素E又能对维生素C形成协调保护， 一方面极大保护了这两个天然抗氧化剂的稳 定性， 一方面无水体系的维生素CE皮肤外用制剂涂抹时会提高透皮吸收效率， 同时会形成 强大的协同抗氧化作用， 因此本发明中的高含量维生素CE稳定体系复合制剂极大地改进了 目前国内外对天然抗氧化剂维生素C和E的应用方式和抗氧化效果， 本发明的维生。
16、素CE复合 制剂可广泛应用于针对美白、 亮肤、 抗氧化、 减少细纹、 抗衰老等功效的医药、 医学护理品、 个人护理品等领域。 0022 本发明还提供了一种上述高含量维生素CE稳定体系复合制剂的制备方法， 包括以 下步骤： 0023 (1)按照以下组分及重量百分比含量准备原料： 0024 0025 其中， 上述所有组分的重量百分比含量之和为100； 0026 (2)预先在不锈钢容器中将维生素E和PEG-40氢化蓖麻油混合均匀， 制得到维生素 E混合液备用； 0027 (3)向配置锅中投入丁内酯、 乙氧基二乙二醇和N-甲基吡咯烷酮后进行搅拌， 搅拌 速度为50转/分钟， 再加入维生素C， 投入完全。
17、后， 搅拌30-50分钟至体系为澄清液体， 制得维 生素C混合液； 0028 (4)再向步骤(3)制得的维生素C混合液中投入甘油、 丁二醇、 丙二醇和聚乙二醇- 8， 搅拌20分钟至混合均匀； 0029 (5)将搅拌速度设为35转/分钟， 边搅拌边投入步骤(2)中制得的维生素E混合液， 说 明 书 3/7 页 6 CN 104116647 B 6 搅拌10分钟至体系为澄清液体即可出料， 出料过300目筛网。 0030 上述的一种高含量维生素CE稳定体系复合制剂的制备方法， 其中， 整个制备过程 需要控制在无水和室温条件下进行。 0031 本发明制备方法， 在步骤(3)工艺控制过程中， 随着体系。
18、维生素C含量的增加， 搅拌 时间需控制在30分钟至50分钟之间。 0032 本发明制备方法， 步骤(3)涉及到高含量维生素C在无水体系里的溶解， 众多周知， 维生素C是一种水溶性很好的物质， 但是在无水体系里， 它显示微溶甚至不溶， 有中国有专 利讲到通过高温长时间搅拌来溶解高含量维生素C， 众所周知， 高温存在破坏维生素C的稳 定性和含量的巨大风险。 0033 为了解决上述高含量维生素C在无水体系的溶解问题， 本发明通过配方创新和工 艺优化， 通过生产过程中对投料顺序和搅拌速度的科学控制， 让维生素完美地在无水体系 里实现相同极性相容的物理特性， 提高了产品的性能， 规避了维生素高温会分解和。
19、变色的 风险， 同时降低了生产耗能。 0034 本发明在提高产品稳定性的同时， 降低了生产耗能， 减少了对环境的污染， 同时本 发明制备方法是一种创新节能环保工艺， 具有良好的经济效益和社会效益。 具体实施方式 0035 下面将结合实施例， 对本发明作进一步说明。 0036 实施例1 0037 本实施例高含量维生素CE复配稳定体系复合制剂的制备方法， 包括以下步骤： 0038 A.预先在不锈钢容器中将0.1kg维生素E和0.25kgPEG-40氢化蓖麻油混合均匀， 制 得维生素E混合液备用； 0039 B.向配置锅中投入0.6kg丁内酯、 1.6kg乙氧基二乙二醇和1.60kg N-甲基吡咯烷。
20、 酮， 打开搅拌， 设置速度50转/分钟， 再慢慢加入1.0kg维生素C， 投入完全后， 搅拌30分钟至 体系为澄清液体， 得到维生素C混合液； 0040 C.再向步骤B制得的维生素C混合液中投入1.0kg甘油、 2.6kg丁二醇、 1.0kg丙二醇 和0.25kg聚乙二醇-8， 搅拌20分钟至混合均匀； 0041 D.将搅拌速度设置为35转/分钟， 再边搅拌边慢慢投入步骤A制得的维 0042 上述组分中， 维生素C选用国药集团,产品编号： 10004016； 维生素E选用DSM公司, 商品名为： dl- -Tocopherol的生育酚； 丁内酯选用国药试剂， 产品编号： TB076701； 。
21、乙氧基 二乙二醇选用法国嘉法狮,商品名TRANSCUTOL CG； 丁二醇选用美国OXEA,商品名： 1,3-丁二 醇； PEG-40氢化蓖麻油选用BASF公司,商品名： Gelfest CO40； 丙二醇选用韩国SKC公司,商 品名： PG-USP(Propylene Glycol USP)； 聚乙二醇-8选用科宁化工,商品名： PEG400； 甘油选 用科宁化工 ,商品名： Glycerine99 .5； N-甲基吡咯烷酮选用国药集团 ,产品编号： 30121590。 0043 实施例2 0044 本实施例的制备方法， 包括以下步骤： 0045 A.预先在不锈钢容器中将称量好的0.12kg。
22、维生素E和0.3kgPEG-40氢化蓖麻油混 合均匀， 制得维生素E混合液备用； 说 明 书 4/7 页 7 CN 104116647 B 7 0046 B.向配置锅中投入称量好的0.72kg丁内酯、 1.92kg乙氧基二乙二醇和1.92kgN-甲 基吡咯烷酮， 打开搅拌， 设置速度50转/分钟， 再慢慢加入称量好的1.2kg维生素C， 投入完全 后， 搅拌40分钟至体系为澄清液体， 得到维生素C混合液； 0047 C.再向步骤B制得的维生素C混合液中投入0.8kg甘油、 1.92kg丁二醇、 0.8kg丙二 醇和0.3kg聚乙二醇-8， 搅拌20分钟至混合均匀； 0048 D.将搅拌速度设置。
23、为35转/分钟， 再边搅拌边慢慢投入步骤A制得的维生素E混合 液， 搅拌10分钟至体系为澄清液体即可出料， 出料过300目筛网。 0049 实施例3 0050 本实施例的制备方法， 包括以下步骤： 0051 A.预先在不锈钢容器中将称量好的0.15kg维生素E和0.375kgPEG-40氢化蓖麻油 混合均匀， 制得维生素E混合液备用； 0052 B.向配置锅中投入称量好的0.9kg丁内酯、 2.4kg乙氧基二乙二醇和2.4kgN-甲基 吡咯烷酮， 打开搅拌， 设置速度50转/分钟， 再慢慢加入称量好的1.5kg维生素C， 投入完全 后， 搅拌50分钟至体系为澄清液体， 得到维生素C混合液； 0。
24、053 C.再向步骤B制得的维生素C混合液中投入0.6kg甘油、 0.7kg二醇、 0.6kg丙二醇和 0.375kg聚乙二醇-8， 搅拌20分钟至混合均匀； 0054 D.将搅拌速度设置为35转/分钟， 再边搅拌边慢慢投入步骤A制得的维生素E混合 液， 搅拌10分钟至体系为澄清液体即可出料， 出料过300目筛网。 0055 实施例4 0056 采用和实施例1相同的配方， 只是将1.0kg甘油用相同重量的水代替， 制备方法也 和实施例1相同。 0057 实施例5 0058 采用传统维生素E单独使用的复合制剂， 其制备方法包含以下步骤： 0059 A.预先在不锈钢容器中将称量好的0.1kg维生素。
25、E和0.25kgPEG-40氢化蓖麻油混 合均匀备用， 制得维生素E混合液备用； 0060 B.在配置锅中依次投入0.6kg丁内酯、 1.6kg乙氧基二乙二醇和1.68kgN-甲基吡咯 烷酮、 1.6kg甘油、 0.7kg丁二醇、 0.6kg丙二醇和0.375kg聚乙二醇-8， 搅拌20分钟至混合均 匀； 0061 C.将搅拌速度设置为35转/分钟， 再边搅拌边慢慢投入步骤A制得的维生素E混合 液， 搅拌10分钟至体系为澄清液体即可出料， 出料过300目筛网。 0062 实施例6 0063 采用和实施例1相同的配方和工艺， 其中用甘油代替等量的维生素E， 其他配方和 制备方法与实施例1保持相同。
26、即可。 0064 对实施例1、 实施例2、 实施例3、 实施例4、 实施例5、 实施例6制备的复合制剂进行了 稳定性考察实验， 结果如下： 说 明 书 5/7 页 8 CN 104116647 B 8 0065 0066 0067 从稳定方面看出， 实施例1采用的配方和制备方法， 相比较实施例4和实施例5的配 方和制备方法， 显示出更加优秀的稳定性能。 其中实施例4中， 有水存在的情况下， 稳定性在 室温、 高温和光照情况下出现严重的颜色变黄加深等问题。 实施例5中， 只存在单方维生素E 的配方体系里， 尽管工艺变化不大， 但是维生素E在高温和光照情况下稳定性出现较明显的 变色问题， 由此可见。
27、， 本发明的配方和制备方法制得的高含量维生素CE复合制剂稳定性得 到了较大程度的提升。 0068 将实施例1和实施例6作为对照， 分别用滴定的方法测定其配方产品在不同储藏条 件下维生素C含量以及变化情况。 针对本发明实施例中所制得10.00维生素C含量的复合 制剂， 其中实施例1中经测定含维生素C9.96wt， 在25室温条件下储藏3个月的产品经过 含量测定含有维生素C9.95wt， 可以判定维生素C无降解； 在高温40条件下储藏3个月的 产品经过含量测定含有维生素C9.80wt， 维生素C降解不到1.70wt， 在光照情况条件下 经过含量测定含有维生素C9.68wt， 维生素C降解不到2.8。
28、0wt， 产品外观保持稳定， 没有 明 0069 显颜色加深的现象发生； 其中在实施例6中， 不含维生素E复合制剂经测定含维生 C9.96wt， 0070 在25室温条件下储藏3个月的产品经过含量测定含有维生素C 9.94wt， 可以 判定维生素C无降解； 在高温40条件下储藏3个月的产品经过含量测定含有维生素 说 明 书 6/7 页 9 CN 104116647 B 9 C9.60wt， 维生素C降解达到3 .6wt， 在光照情况条件下经过含量测定含有维生素 C9.40wt， 维生素C降解达到5.6wt， 产品外观颜色稍微加深， 并没有明显颜色加深的现 象发生。 0071 以上稳定性考察结果。
29、和维生素C测试数据说明维生素C和E在实施例1这样的一个 配方中是非常稳定的， 且采用滴定法测量维生素C含量变化来评估稳定性， 最终通过以上稳 定性考察结果和维生素C测试数据就能说明本发明实施例1的稳定体系维生素CE复合制剂 可以在稳定性方面具有创新性发现和广泛的应用前景。 且经过大量的实验室稳定性考查和 安全性评价发现， 维生素C和E配比优选10:1， 维生素C在10.015.0且优选10.00时， 该 稳定体系复合制剂可以达到最优的抗氧化效果和自稳定效果， 同时产品安全性和产品效果 反应良好。 0072 以上实施例仅供说明本发明之用， 而非对本发明的限制， 有关技术领域的技术人 员， 在不脱离本发明的精神和范围的情况下， 还可以作出各种变换或变型， 因此所有等同的 技术方案也应该属于本发明的范畴， 应由各权利要求所限定。 说 明 书 7/7 页 10 CN 104116647 B 10 。