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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410073875.4 (22)申请日 2014.02.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103860476 A (43)申请公布日 2014.06.18 (73)专利权人 广州新济药业科技有限公司 地址 510620 广东省广州市天河区华强路3 号富力盈力大厦南塔512室 (72)发明人 吴传斌 章正赞 李峰 张观雄 李革 钟硕宇 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 万志香 曾凤云 (51)Int.Cl. A6。
2、1K 9/14(2006.01) A61K 31/047(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A23L 33/10(2016.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 27/12(2006.01) (56)对比文件 CN 102038644 A,2011.05.04,说明书第 0009-0012,0034段、 实施例4. CN 101507704 A,2009.08.19,实施例5. 审查员 韩松 (54)发明名称 叶黄素水溶性粉末及其制。
3、备方法 (57)摘要 本发明公开了一种叶黄素水溶性粉末及其 制备方法， 所述方法包括以下步骤： 将叶黄素、 水 溶性载体、 表面活性剂和附加剂按重量比为1:5- 20:1-5:0-3于20-60条件下溶解于有机溶剂 中； 完全溶解后进行喷雾干燥去除有机溶剂， 即 可。 本发明经发明人的大量的实验和研究， 得出 采用喷雾干燥法制备叶黄素水溶性粉末的最佳 工艺参数， 并确定了制备该水溶性粉末的最佳原 料及其配比， 该方法简单易操作， 经济实用， 适合 大规模的生产。 所制得的叶黄素水溶性粉末水溶 性高， 稳定性强， 颜色均匀持久， 流动性佳， 在水 中的溶解度达95%以上， 可广泛应用于食品、 药。
4、品 等领域， 这大大扩大了叶黄素的应用范围。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 103860476 B 2017.06.23 CN 103860476 B 1.一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将叶黄素、 水溶性载体、 表面活性剂和附加剂按重量比为1:5-20:1-5:0-3混合， 得 混合物， 并于20-60条件下溶解于有机溶剂中； 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 二氯甲烷或 乙酸乙酯中的至少一种； 所述叶黄素和有机溶剂的重量比为1： 20-50； 所述附加剂为抗氧化 剂； (2)待步骤(1)所述混合物完全溶解后进行喷雾干燥， 即可； 所述喷雾干燥。
5、的关键技术 参数为： 出风温度为35-50； 所述喷雾干燥的技术参数还包括： 进风流量40-60m3/h， 喷雾 压力为1.5-3.0bar， 进液泵速1.0-3.0r/s； 步骤(1)所述水溶性载体为聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮或纤维素类及其衍生物中的至 少一种， 表面活性剂为聚山梨酯、 失水山梨醇脂肪酸酯、 泊洛沙姆或十聚甘油硬脂酸酯中的 至少一种； 所述纤维素类及其衍生物为羟丙基甲基纤维素。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述有机溶剂为乙醇、 二氯甲 烷或乙酸乙酯中的至少两种， 所述叶黄素和有机溶剂的重量比为1： 20-30。 3.根据权利要求2所述的制备方法。
6、， 其特征在于， 步骤(1)所述有机溶剂为重量比为1: 4-4:1的乙醇-乙酸乙酯混合液或重量比为1:4-4:1的二氯甲烷-乙醇混合液。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述水溶性载体中聚乙二醇为 PEG1500、 PEG2000、 PEG3000、 PEG4000或PEG6000中的至少一种， 聚乙烯吡咯烷酮为PVP C15、 PVP C30、 PVPK25、 PVP K30、 PVP K29/32或PVPK90中的至少一种。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述水溶性载体为PEG2000、 PVPK30或 羟丙基甲基纤维素。 6.根据权利要求1所述的制备。
7、方法， 其特征在于， 所述表面活性剂中聚山梨酯为吐温20 85中的至少一种， 失水山梨醇脂肪酸酯为司盘20-80中的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊洛 沙姆124388中的至少一种。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述表面活性剂中聚山梨酯为吐温 60-80中的至少一种， 失水山梨醇脂肪酸酯为司盘70-80中的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊 洛沙姆338。 8.一种如权利要求1-7任一项所述方法制得的叶黄素水溶性粉末。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103860476 B 2 叶黄素水溶性粉末及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药科技领域， 特别是涉及一种叶黄。
8、素水溶性粉末及其制备方法。 背景技术 0002 叶黄素(Lutein)， 又名 “植物黄体素” （结构式参见式 ） ， 是一种广泛存在于蔬菜、 花卉、 水果与某些藻类生物中的天然色素， 早在1995年， 美国FDA即已批准作为食品补充剂 用于食品饮料。 叶黄素具有良好的预防人体衰老、 老年性黄斑区病变、 白内障等功效， 因此 在美国市场上十分畅销。 在国际市场上， 1克叶黄素的价格与1克黄金相当， 所以人们把它称 为 “植物黄金” 。 0003 0004 作为类胡萝 卜素的叶黄素， 是优异的天然抗氧化剂和无毒害的天然黄色素， 不仅具 有极强的着色力， 还能强化添加食品的营养价值， 特别是叶黄素。
9、和玉米黄质是唯一存在于 人眼中的两类胡萝 卜素， 它的存在水平与人眼健康水平息息相关。 营养学家建议每日服用 6mg叶黄素即可满足日常需要。 在国外， 人们普遍将其用于人造黄油、 奶酪、 果汁、 饮料等诸 多食品中， 且作为膳食补充剂正风靡美国市场。 将一定量的叶黄素添加到食品和饮料中， 不 仅预防肌肉退化症效果良好， 而且可以预防和治疗老年性眼球视网膜黄斑退化引起的视力 下降与失明， 还可以预防细胞衰老和机体衰老， 提高免疫系统功能， 防止因肌体衰老而引发 的心血管硬化、 冠心病和肿瘤等疾病。 叶黄素具有极优的抗氧化性， 能够很好地保护皮肤免 受阳光灼伤， 通常加在营养补充剂或添加到各类护肤。
10、品中， 减少人体受来自于电脑屏幕、 电 视屏幕的辐射和超量紫外线照射的损害， 具有明显的防辐射， 保护滋润皮肤和抗衰老作用。 0005 但是叶黄素不溶于水， 在油中也是微溶的， 另外叶黄素本身又极易氧化， 所以叶黄 素晶体的生物利用率很低， 这些特性决定了叶黄素晶体的应用受到很大的限制； 另外， 现有 技术中所制得的叶黄素水溶性粉末存在水溶性较低， 稳定性差， 制备方法复杂， 繁琐的缺 陷。 发明内容 0006 基于此， 本发明的目的在于提供一种水溶性好且性质稳定的叶黄素水溶性粉末及 其制备方法。 0007 解决上述技术问题的具体技术方案如下： 0008 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括。
11、以下步骤： 0009 (1)将叶黄素、 水溶性载体、 表面活性剂和附加剂按重量比为1:5-20:1-5:0-3混 合， 得混合物， 并于20-60条件下溶解于有机溶剂中； 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 二氯 甲烷、 丙酮或乙酸乙酯中的至少一种； 所述叶黄素和有机溶剂的重量比为1： 20-50； 所述附 说 明 书 1/6 页 3 CN 103860476 B 3 加剂为抗氧化剂； 0010 (2)待步骤(1)所述混合物完全溶解后进行喷雾干燥去除有机溶剂， 所述喷雾干燥 的关键技术参数为： 出风温度为30-60； 所述喷雾干燥的技术参数还包括： 进风流量40- 60m3/h， 喷雾压力为1.5-。
12、3.0bar， 进液泵速1.0-3.0r/s。 上述整个制备过程在避光条件下进 行。 0011 在其中一些实施例中， 步骤(2)所述出风温度为35-50， 所述喷雾干燥的技术参 数还包括： 进风流量48-60m3/h， 喷雾压力为2.0-3.0bar， 进液泵速1.8-2.5r/s。 0012 在其中一些实施例中， 步骤(1)所述有机溶剂为乙醇、 二氯甲烷或乙酸乙酯中的至 少两种， 所述叶黄素和有机溶剂的重量比为1： 20-30。 0013 在其中一些实施例中， 步骤(1)所述有机溶剂为重量比为1:4-4:1的乙醇-乙酸乙 酯混合液或重量比为1:4-4:1的二氯甲烷-乙醇混合液。 0014 在。
13、其中一些实施例中， 所述叶黄素为纯度50%以上的叶黄素或其晶体； 0015 在其中一些实施例中， 步骤(1)所述水溶性载体为聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 糊 精类或纤维素类及其衍生物中的至少一种， 所述表面活性剂为聚山梨酯、 失水山梨醇脂肪 酸酯、 泊洛沙姆或十聚甘油硬脂酸酯中的至少一种。 0016 在其中一些实施例中， 所述抗氧化剂为 -生育酚、 抗坏血酸、 叔丁基羟基甲苯或叔 丁基羟基甲苯醚中的至少一种。 0017 在其中一些实施例中， 所述水溶性载体中聚乙二醇为PEG1500、 PEG2000、 PEG3000、 PEG4000或PEG6000中的至少一种， 聚乙烯吡咯烷酮为PVP C1。
14、5、 PVP C30、 PVP K25、 PVP K30、 PVP K29/32、 PVP K90或PVP K90D中的至少一种， 糊精类为糊精、 环糊精及其衍生物中的至 少一种， 纤维素类及其衍生物为甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素或羧甲基纤 维素中的至少一种。 0018 在其中一些实施例中， 所述水溶性载体为PEG2000、 PVP K30或羟丙基甲基纤维素。 0019 在其中一些实施例中， 所述表面活性剂中聚山梨酯为吐温20-85中的至少一种， 失 水山梨醇脂肪酸酯为司盘20-80中的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊洛沙姆124388中的至 少一种。 0020 在其中一些实施例。
15、中， 所述表面活性剂中聚山梨酯为吐温60-80中的至少一种， 失 水山梨醇脂肪酸酯为司盘70-80中的至少一种， 所述泊洛沙姆为泊洛沙姆338。 0021 根据上述方法即可制得的水溶性好且性质稳定的叶黄素水溶性粉末； 将其辅以药 学上或功能食品上可接受的辅料， 可制成片剂、 胶囊剂、 散剂、 膏剂或溶液剂等。 0022 本发明经发明人大量的研究发现， 选择适宜的有机溶剂使得叶黄素、 水溶性载体、 表面活性剂和附加剂完全溶解， 并控制喷雾干燥的出风温度， 可制得水溶性高， 稳定性强的 叶黄素水溶性粉末。 0023 本发明所述的一种叶黄素水溶性粉末及其制备方法具有以下优点和有益效果： 0024 （。
16、1） 本发明经发明人的大量的实验和研究， 得出制备叶黄素水溶性粉末的最佳工 艺参数， 并确定了制备该水溶性粉末的最佳原料及其配比， 该方法简单易操作， 经济实用， 适合大规模的生产。 0025 （2） 本发明所制得的叶黄素水溶性粉末水溶性其水溶性高， 稳定性强， 颜色均匀持 久， 流动性好， 其在水中的溶解度达95%以上， 可广泛应用于食品、 药品等领域， 这大大扩大 说 明 书 2/6 页 4 CN 103860476 B 4 了叶黄素的应用范围。 附图说明 0026 图1为溶出度实验中实验组-实施例4和对照组所制得的叶黄素水溶性粉末溶出曲 线图。 具体实施方式 0027 本发明中所述聚乙二。
17、醇简称PEG， 聚乙烯吡咯烷酮简称PVP， 聚山梨酯又称吐温， 失 水山梨醇脂肪酸酯又称司盘。 0028 以下将结合具体实施例对本发明做进一步说明。 0029 实施例1 0030 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0031 (1)取5g叶黄素、 35g聚乙烯吡咯烷酮K30、 10g吐温-80和1g -生育酚混合， 并于50 水浴溶解于100g乙酸乙酯： 无水乙醇(w/w)=1:1的混合溶剂中； 0032 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 48m3/h、 喷雾压力2.5bar、 进液泵速2.0r/s， 控制出风温度为40左右。 0033。
18、 实施例2 0034 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0035 (1)取10g72%叶黄素、 100g聚乙二醇2000、 20g司盘-80和2g -生育酚混合， 并于40 水浴溶解于200g乙酸乙酯： 无水乙醇(w/w)=1:4的混合溶剂中； 0036 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 60m3/h、 喷雾压力2.0bar、 进液泵速1.8r/s， 控制出风温度为45左右。 0037 实施例3 0038 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0039 (1)取5g80%叶黄素、 75g聚乙烯吡咯烷酮K30、 20g司盘-。
19、80和2g抗坏血酸， 50水浴 溶解于150g乙酸乙酯： 无水乙醇(w/w)=4:1的混合溶剂中； 0040 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 52m3/h、 喷雾压力2.0bar、 进液泵速2.5r/s， 控制出风温度为38-40。 0041 实施例4 0042 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0043 (1)取15g72%叶黄素、 300g聚乙二醇2000和20g吐温-80， 60水浴溶解于450g二氯 甲烷： 无水乙醇(w/w)=1:1的混合溶剂中； 0044 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置。
20、为进风流量 50m3/h、 喷雾压力2.5bar、 进液泵速1.8r/s， 控制出风温度为45左右。 0045 实施例5 0046 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0047 (1)取20g72%叶黄素、 300gHPMC E5、 20g泊洛沙姆338和5g抗坏血酸， 55水浴溶解 于500g二氯甲烷： 无水乙醇(w/w)=4:1的混合溶剂中; 0048 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 说 明 书 3/6 页 5 CN 103860476 B 5 54m3/h、 喷雾压力3.0bar、 进液泵速2.0r/s， 控制出风温度为45左右。
21、。 0049 实施例6 0050 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0051 (1)取20g72%叶黄素、 100gHPMC E5、 20g泊洛沙姆338， 20水浴溶解于400g乙酸乙 酯:无水乙醇:二氯甲烷(w/w)=1:1:1的混合溶剂中; 0052 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 40m3/h、 喷雾压力1.5bar、 进液泵速1.0r/s， 控制出风温度为32左右。 0053 实施例7 0054 一种叶黄素水溶性粉末的制备方法， 包括以下步骤： 0055 (1)取20g72%叶黄素、 400gHPMC E5、 100g泊洛。
22、沙姆338， 60g叔丁基羟基甲苯， 60 水浴溶解于1000g乙醇： 二氯甲烷(w/w)=4:1的混合溶剂中; 0056 (2)喷雾干燥挥去溶剂， 即得叶黄素水溶性粉末。 喷雾干燥条件设置为进风流量 60m3/h、 喷雾压力3.0bar、 进液泵速3.0r/s， 控制出风温度为58左右。 0057 实施例8溶解度试验 0058 一、 实验目的 0059 通过对比分析研究本发明实施例1所制得的叶黄素水溶性粉末的水溶性。 0060 二、 实验方法 0061 设置对照组和实验组， 其中： 对照组中所述叶黄素水溶性粉末的制备方法， 具体如 下： 该对照组与实施例1所述方法基本相同， 区别在于： 喷雾。
23、干燥条件设置为进风流量35m3/ h、 喷雾压力1bar、 进液泵速4r/s， 控制出风温度为25左右。 0062 取叶黄素原料药、 实验组即实施例1和上述对照组所制得的叶黄素水溶性粉末各 25g， 分别加入100g水中， 20水浴搅拌下不断溶解， 直至多余粉末较长时间 （5min） 内不再 溶解， 即得叶黄素原料药的饱和溶液。 0.45 m滤膜过滤除去多余的未溶解粉末， 并蒸发掉溶 剂， 称得溶质质量。 0063 S （溶解度） =溶质质量(g) 溶剂质量(g)100g 0064 三、 实验结果 0065 经测定， 叶黄素原料药饱和溶液中溶质质量为0 .0341g， 计算得其溶解度为 0.0。
24、341g； 实施例1饱和溶液中溶质质量为24g， 计算得其溶解度为24g， 其中含叶黄素2.35g； 对照组饱和溶液中溶质质量为15g， 计算得其溶解度为15g， 其中含叶黄素1.37g； 由此可得， 实施例1所制得的叶黄素水溶性粉末更易溶于水。 0066 实施例9溶出度试验 0067 一、 实验目的 0068 分析实施例4制得的叶黄素水溶性粉末的溶出度。 0069 二、 实验方法 0070 设置对照组和实验组， 其中： 对照组中所述叶黄素水溶性粉末的制备方法， 具体如 下： 该对照组与实施例4所述方法基本相同， 区别在于： 喷雾干燥条件设置为进风流量35m3/ h、 喷雾压力1bar、 进液。
25、泵速3r/s， 控制出风温度为27左右。 0071 取实验组即实施例4及上述对照组所制得的叶黄素水溶性粉末各100g， 分别分成 均等的两份。 一份W1用1000mL人工胃液完全溶解， 置于370.5水浴中30min， 取样， 过滤， 说 明 书 4/6 页 6 CN 103860476 B 6 HPLC法测定叶黄素峰面积A。 另一份W2用1000mL370.5的人工胃液加搅拌桨溶解， 每隔 5min取一次样， 测定其峰面积Ai， 计算其百分溶出量。 0072 百分溶出量=W1Ai W2A 0073 三、 实验结果 0074 结果参见表1及图1。 从表1和图1可知： 实施例4所得叶黄素可溶性粉。
26、末溶出度更 高。 0075 表1 叶黄素水溶性粉末的溶出度测定数据及计算结果 0076 (A=1248.6， A对照=899.3) 0077 0078 实施例10稳定性实验 0079 一、 实验目的 0080 通过考察光照影响因素和高温影响因素， 分析实施例5制得的叶黄素水溶性粉末 的稳定性。 0081 二、 实验方法 0082 设置对照组和实验组， 其中： 对照组中所述叶黄素水溶性粉末的制备方法， 具体如 下： 该对照组与实施例5所述方法基本相同， 区别在于： 喷雾干燥条件设置为进风流量80m3/ h、 喷雾压力3.5bar、 进液泵速2r/s， 控制出风温度为65左右。 0083 取实验组。
27、即实施例5及上述对照组制得的叶黄素水溶性粉末各100g， 及同批次的 叶黄素晶体原料药100g， 按照光照影响因素和高温影响因素试验做稳定性考察。 0084 （1） 光照影响因素试验 0085 取上述样品各10g， 分成若干份， 置于4500LX灯箱中， 以叶黄素原料药为对照， 分别 于1天、 2天、 4天时取样测定叶黄素的吸光度值， 计算保存率。 0086 保存率= （测定吸光度/初始吸光度） 100% 0087 （2） 高温影响因素试验 说 明 书 5/6 页 7 CN 103860476 B 7 0088 取上述样品各10g， 分成若干份， 置于60恒温箱中， 以叶黄素原料药为对照， 分。
28、别 于1天、 2天、 4天时取样测定叶黄素的吸光度值， 计算保存率。 0089 三、 实验结果 0090 （1） 光照影响因素试验结果参见表2： 从表2可知： 实施例5所得叶黄素可溶性粉末 在光照影响下更稳定； 0091 （2） 高温影响因素试验结果参见表3： 从表3可知： 实施例5所得叶黄素可溶性粉末 在高温影响下更稳定。 0092 表2 光照(4500LX)下叶黄素的保存率 0093 0094 0095 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。 应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保 护范围。 因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说 明 书 6/6 页 8 CN 103860476 B 8 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 9 CN 103860476 B 9 。