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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310142809.3 (22)申请日 2013.04.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103357012 A (43)申请公布日 2013.10.23 (73)专利权人 张弛 地址 250000 山东省济南市槐荫区经五纬 七路324号 (72)发明人 张弛 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/575(2006.01) A61K。
2、 47/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 韩松 (54)发明名称 紫杉烷类自乳化或自微乳化药物传递系统 及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及紫杉烷类自乳化或自微乳化药 物传递系统及其制备方法， 尤其是紫杉醇的自乳 化和自微乳化药物传递系统及其制备方法。 权利要求书2页 说明书7页 附图2页 CN 103357012 B 2017.05.24 CN 103357012 B 1.一种紫杉烷类自乳化药物传递系统， 包含有效量的一种紫杉烷类化合物、 萜类溶剂、 表面活性剂、 助表面活性剂、 p-糖蛋白抑制剂和抗氧化剂， 在体外37的水中温和搅拌下自 乳化的平均粒。
3、径为50nm， 其中的紫杉烷类化合物选自紫杉醇， 其中所述的萜类溶剂选自角鲨烯， 其中所述的表面活性剂选自HLB10的具有亲水特性的两亲表面活性剂： 聚氧乙烯- 40-氢化蓖麻油， 其中所述的助表面活性剂选自PEG400， 其中所述的p-糖蛋白抑制剂选自 -谷甾醇、 -谷甾醇、 豆甾醇， 其中所述抗氧化剂选自： 地奥思明或 -生育酚； 其中紫杉醇类药物的有效给药剂量为20mg/m2至200mg/m2； p-糖蛋白抑制剂的有效给药 剂量为2mg/m2至20mg/m2； 两者的给药剂量之比为1： 1至10： 1； 其中所述紫杉烷类化合物、 萜 类溶剂、 表面活性剂、 助表面活性剂、 p-糖蛋白抑制。
4、剂和抗氧化剂的用量为： 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 103357012 B 2 2.根据权利要求1所述的自乳化药物传递系统， 还包含防腐剂。 3.一种药用软胶囊或硬胶囊， 其中含有根据权利要求1或2的自乳化药物传递系统。 4.根据权利要求3的药用软胶囊或硬胶囊， 所述药用软胶囊或硬胶囊包以肠溶衣或其 它药剂包衣材料。 5.制备根据权利要求1或2的自乳化药物传递系统的方法， 所述方法包括以下步骤： (1)称取处方量的紫杉烷类化合物、 萜类溶剂， 在一定温度下将其充分溶解， 然后， (2)加入处方量的其余组分， 在一定温度下搅拌使其成为均一、 透明的溶液。 6.权利要求5的方法， 其。
5、中所述温度为25， 所述方法还包括： 将所述均一、 透明的溶液进一步灌封于软胶囊或可充液硬胶囊。 7.权利要求6的方法， 其中所述方法还包括： 将软胶囊或可充液硬胶囊包以肠溶衣或其它药剂包衣材料。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 103357012 B 3 紫杉烷类自乳化或自微乳化药物传递系统及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及紫杉烷类自乳化或自微乳化药物传递系统及其制备方法， 尤其是紫杉 醇的自乳化和自微乳化药物传递系统及其制备方法。 背景技术 0002 紫杉醇(paclitaxel， 1992年上市)是当今临床化疗广谱抗肿瘤药物， 可广泛的应 用于肺鳞癌、 肺腺癌、 乳腺。
6、癌、 睾丸胚胎癌、 卵巢癌、 恶性胸腺癌、 胆囊癌、 食道癌、 非小细胞 肺癌、 淋巴癌、 膀胧癌、 生殖细胞癌、 头颈癌的治疗， 特别是用于晚期转移性卵巢癌、 乳腺癌、 肺癌有十分显著的疗效， 被誉为晚期癌症的最后一道防线。 其作用机制是通过诱导与促进 微管蛋白聚合、 微管装配、 防止聚集， 从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和诱导细胞 凋亡， 进而有效阻止癌细胞的增殖， 起到抗癌作用。 尽管紫杉醇对敏感肿瘤具有良好的抗肿 瘤效果， 但由于紫杉醇口服生物利用度很低 （12)含量较高或同时使用助乳化剂时， 在轻微搅动下可制得更精细 的乳剂(粒径100nm)， 则被称为自微乳化药物传递系统(s。
7、elf-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)。 据文献报道， 在表面活性剂作用下， 自乳化形成的O/W型乳剂 克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍， 易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位， 有利于提高药物溶出度和渗透率， 药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位， 以保持在 血液中的药物浓度平衡， 可能降低药-时曲线的峰/谷比。 SEDDS可经淋巴管吸收， 这样既可 克服首过效应， 也可避免口服药 物后胃肠道内酶的水解， 有助于提高生物利用度。 目前研 制的SEDDS多将自乳化浓缩液灌封于软胶囊或可充液硬胶囊中， 剂量小而准确， 服用方便。
8、。 0004 自乳化或自微乳化药物传递系统由药物、 油相、 乳化剂和助乳化剂组成， 必要时还 有抗氧化剂和防腐剂等赋形剂。 本发明中的油相选用萜类溶剂， 其与紫杉烷类同属于萜类 化合物的特性， 根据化合物相似相溶的原理， 更有助于紫杉烷类在油相的溶解度， 从而提高 制剂的载药量。 通过中国专利及相关文献搜索表明现有技术中尚未发现选用萜类溶剂制备 紫杉烷自乳化及自微乳化制剂的相关报道。 说 明 书 1/7 页 4 CN 103357012 B 4 发明内容 0005 本发明的目的在于通过采用自乳化药物传递系统 （SEDDS） ， 使紫杉烷类药物形成 O/W型微乳， 解决其水溶性差的问题， 提高其。
9、生物利用度。 0006 本发明中所述的紫杉烷类化合物， 涵盖具有通式 （ ） 结构： 0007 0008 其中， 0009 R1是H、 酰基 （C2-C4） 、 烷基 （C1-C3） , 0010 R2是OH、 烷氧基， 或者R2与R3是亚甲基， 0011 R3是CH3， 或者R2与R3是亚甲基， 0012 R4是OCOCH3或OCOOCH3， 0013 R是苯基或烷氧基 （C3-C4） 或者链烯氧基 （C3-C4） ， 0014 R 是芳基， 且可被取代， 或者是烷基 （C2-C4） 或链烯基 （C2-C4） 。 0015 本发明所采用的紫杉烷类系如下结构： 0016 a： 紫杉醇 0017。
10、 0018 b： 多西紫杉醇 0019 0020 紫杉烷类自乳化或自微乳化配方由以下成分组成： 紫杉烷类， 表面活性剂， 助表面 活性剂， 萜类溶剂， 还可包含p-糖蛋白抑制剂， 抗氧化剂如 -生育酚及其衍生物、 抗坏血酸 及其衍生物、 黄酮类化合物、 苯丙素酚类化合物、 BHT(丁基羟甲苯)、 BHA （丁羟茴醚） 、 没食子 酸丙酯或 -羟基酸等， 防腐剂如乙醇、 丙二醇、 甘油、 苄醇、 羟苯甲酸酯类等； 配方溶液可进 说 明 书 2/7 页 5 CN 103357012 B 5 一步制成软胶囊和硬胶囊， 这些胶囊剂还可以包以肠溶衣等制剂包衣以满足临床用药需 求。 0021 本发明中所述。
11、的萜类溶剂， 系具有含异戊二烯结构的C10-C30的萜类化合物， 或单 一成分如角鲨烯、 柠檬烯、 桉油精等， 或多种成分的混合物如橙皮油、 橘皮油、 柠檬皮油、 松 节油、 桉叶油、 玫瑰花油等； 其中一种或一种以上混合物。 0022 本发明中所述的表面活性剂， 系具有亲水特性的两亲表面活性剂 （HLB10） 如聚 氧乙烯蓖麻油缩合物、 聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、 聚山梨醇酯、 卵磷脂、 泊洛沙姆等； 其中 一种或一种以上混合物。 0023 本发明中所述的助表面活性剂， 系与水混溶的有机溶剂， 如PEG200、 PEG300、 PEG400、 丙二醇， 丙三醇等； 其中一种或一种以上混合物。。
12、 0024 本发明所述的 “p-糖蛋白抑制剂” 是指抑制在肠道中p-糖蛋白介导的主动转运系 统的活性的有机化合物， 该转运系统主动地将肠道腔中吸收并已进入肠道上皮的药物转运 回肠道腔体中。 对该p-糖蛋白介导的主动转运系统进行抑制可减少药物被转运回肠道腔体 中， 并由此增加药物在肠道上皮两侧的经转运， 增加药物最终在血液中的有效量。 0025 本发明出人意料地发现并通过实验的方式证实了甾醇作为 “p-糖蛋白抑制剂” 对 p-糖蛋白 的抑制作用， 该作用可作为增强紫杉烷类化合物药物生物利用度的有效方法。 0026 植物甾醇是具有甾体母核 （ ） 一类化合物， 这类化合物在C3位都有羟基， C17。
13、位侧 链是9-10个碳原子的脂肪烃， 分子中具有1-2个双键 0027 :甾体母核 0028 0029 a: -谷甾醇( -sitosterol) 0030 0031 b： -谷甾醇(-sitosterol) 0032 0033 c： 豆甾醇 （stigmasterol） 说 明 书 3/7 页 6 CN 103357012 B 6 0034 具体实施方式 0035 以下紫杉烷类自乳化或自微乳化药物传递系统制备实施例仅是说明性的， 而非对 本发明的限制。 0036 实验仪器： 高效液相色谱仪Agilent1100， 分析天平Mettler Toledo AL104， 纳米 粒径测定仪SHIMA。
14、DZU IG-1000。 0037 实验材料： 紫杉醇， 多西紫杉醇， -谷甾醇， -谷甾醇， 豆甾醇， 人乳腺癌细胞MCF- 7柠檬烯， 橙皮油， -生育酚， 地奥思明， 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油， PEG400。 0038 实验动物： NOD/SCID小鼠， 购自Charles River Laboratoires。 0039 实验方法： 取2108个/ml对数生长期的人乳腺癌细胞MCF-7， 在4与Matrigel基 质胶按1:1比例混合， 用1ml注射器缓慢注射至18-20g的NOD/SCID雌性小鼠右侧腋下皮下， 每只小鼠注射100 l， 观察瘤块生长， 直至瘤块体积长至约300m。
15、m3。 给予乳腺癌细胞株NOD/ SCID小鼠一定剂量的紫杉醇及其与甾醇的复方制剂， 每小时尾部取血， 用高效液相色谱测 定服药后小鼠血中紫杉醇含量的变化情况， 分析紫杉醇的血浆浓度， 以判断在有甾醇的共 同治疗和没有甾醇的共同治疗时紫杉醇的相对生物利用度。 0040 实验设计 0041 1、 设计方案 0042 实验为筛选紫杉醇与甾醇的最佳剂量比， 为两种不同的处理因素， 将两者分为三 个剂量组， 分别为3水平。 根据实验设计原则， 采用2因素3水平设计， 将设32=9个实验组。 0043 2、 剂量选择与分组 0044 以紫杉醇 （P） 和 -谷甾醇 （S） 为出发点， 确定紫杉烷类与甾醇。
16、类的不同剂量组合， 见表1： 0045 0046 实验结果表明所有剂量组相比于同剂量的紫杉醇都具有明显提高生物利用度的 作用， 比例范围从1： 1到100： 1的各剂量组的生物利用度都显著提高， 比例范围从1： 1到50： 1 的各剂量组提高幅度远超100%， 比例范围从1： 1到20： 1的各剂量组提高达约400%， 比例范围 从1： 1到10： 1的各剂量组提高达400%以上。 经过对两种紫杉醇及三种甾醇的进一步验证， 确 说 明 书 4/7 页 7 CN 103357012 B 7 认紫杉醇类与甾醇类的组合中紫杉醇类药物的有效给药剂量为约20mg/m2至约200mg/m2， 优 选为约2。
17、0mg/m2至约100mg/m2， 更优选为约100mg/m2； 紫杉醇类药物的有效给药剂量为约 2mg/m2至约20mg/m2， 优选为约2mg/m2至约10mg/m2， 更优选为约10mg/m2； 两者的有效比例约 1： 1至约100： 1， 优选为约1： 1至约50： 1， 更优选为约1： 1至约20： 1， 甚至更优选为约1： 1至约 10： 1， 甚至还更优选为约2： 1至约10： 1， 甚至还更优选为约2： 1至约10： 1， 甚至还进一步更优 选为约5： 1至约10： 1。 0047 综合考虑制剂经济性、 有效性、 及耐受性等因素， 确定以下制备实施例， 根据以下 制备实施例称取。
18、处方量的紫杉醇及角鲨烯， 在25 C温度下通过超声将其充分溶解， 然后加 入处方量的其余成分， 在25 C温度下搅拌使其成为均一、 透明的溶液， 本发明所形成的均 一、 透明溶液可直接直接应用， 也可进一步灌封于软胶囊或可充液硬胶囊。 经检测， 紫杉烷 药物自乳化液在体外37 C的水中温和搅拌下自乳化的平均粒径约为50nm。 0048 制剂实施例1 0049 0050 制剂实施例2 0051 0052 制剂实施例3 0053 0054 制剂实施例4 说 明 书 5/7 页 8 CN 103357012 B 8 0055 0056 0057 制剂实施例5 0058 0059 制剂实施例6 006。
19、0 0061 给药及血药浓度检测： 0062 给予每剂量组5只乳腺癌细胞株NOD/SCID小鼠90mg/m2的紫杉醇及其与各甾醇的 复方， 每半小时尾部取血， 用高效液相色谱测定服用不同量紫杉醇后， 小鼠血中紫杉醇含量 的变化情况， 分析紫杉醇的血浆浓度， 以测定在有甾醇的共同治疗和没有甾醇的共同治疗 时紫杉醇的相对生物利用度。 0063 实验结果： 0064 1.给予5只乳腺癌细胞株NOD/SCID小鼠90mg/m2的紫杉醇及其与 -谷甾醇的复方 （制备实施例1） ， 每小时尾部取血， 用高效液相色谱测定服用不同紫杉醇制剂后， 小鼠血中 紫杉醇含量的变化情况， 分析紫杉醇的血浆浓度 （图1）。
20、 ， 判断在有 -谷甾醇的共同治疗比没 有 -谷甾醇的共同治疗时紫杉醇的相对生物利用度可提高400%以上。 0065 2.给予5只乳腺癌细胞株NOD/SCID小鼠90mg/m2的紫杉醇及其与-谷甾醇的复方 （制备实施例3） ， 每小时尾部取血， 用高效液相色谱测定服用不同紫杉醇制剂后， 小鼠血中 紫杉 醇含量的变化情况， 分析紫杉醇的血浆浓度 （图2） ， 判断在有-谷甾醇的共同治疗比 说 明 书 6/7 页 9 CN 103357012 B 9 没有-谷甾醇的共同治疗时紫杉醇的相对生物利用度可提高400%以上。 0066 3.给予5只乳腺癌细胞株NOD/SCID小鼠90mg/m2的紫杉醇及其。
21、与豆甾醇的复方(制 备实施例5） ， 每小时尾部取血， 用高效液相色谱测定服用不同紫杉醇制剂后， 小鼠血中紫杉 醇含量的变化情况， 分析紫杉醇的血浆浓度 （图3） ， 判断在有豆甾醇的共同治疗比没有豆甾 醇的共同治疗时紫杉醇的相对生物利用度可提高400%以上。 0067 本发明的有益效果： 通过测定小鼠血中紫杉醇浓度与未添加p-糖蛋白抑制剂的紫 杉醇比较， 其生物利用度提高400%以上， 本发明选用萜类溶剂作为自乳化或自微乳化的油 相， 可避免选用传统的脂肪酸甘油三酯时， 由于肠道脂肪酶的水解而破坏自乳化和自微乳 化剂的情况， 从而使所形成的自乳化或自微乳化剂在肠道内更稳定而易于药物的吸收。 0068 附图说明： 0069 图1是紫杉醇及其复方制剂 （实施例1） 在小鼠中的血药浓度； 0070 图2是紫杉醇及其复方制剂 （实施例3） 在小鼠中的血药浓度； 0071 图3是紫杉醇及其复方制剂 （实施例5） 在小鼠中的血药浓度。 说 明 书 7/7 页 10 CN 103357012 B 10 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 11 CN 103357012 B 11 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 12 CN 103357012 B 12 。