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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510054756.9 (22)申请日 2015.02.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104666268 A (43)申请公布日 2015.06.03 (73)专利权人 山东省药学科学院 地址 250101 山东省济南市高新区新泺大 街989号 专利权人 山东福瑞达医药集团公司 (72)发明人 曹心珂 董爱梅 张菊红 汤璇 姜鹰雁 索栋 刘杰 张建强 (51)Int.Cl. A61K 9/22(2006.01) A61K 31/4439(2006.0。
2、1) A61P 1/04(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (56)对比文件 CN 103784414 A,2014.05.14, US 2005112193 A1,2005.05.26, 谢向阳， 等.琥珀酸美托洛尔缓释微丸型片 剂的制备与体外释放度考察. 解放军药学学 报 .2014,第30卷(第4期), 审查员 倪健 (54)发明名称 一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法 (57)摘要 本发明是一种埃索美拉唑镁包芯片及其制 备方法。 埃索美拉唑镁包芯片包括芯片和外周 层， 芯片含有埃索美拉唑镁肠溶微丸和医药领域 可接受的辅料载体， 外周层含有医药领域可接受 的辅料载。
3、体， 外周层将芯片紧固包裹。 本发明为 降低埃索美拉唑镁肠溶微丸压片过程中肠溶层 的破碎率提供了一种解决方案， 从而提高了药物 的释放量， 保证药物疗效。 本发明还可实现肠溶 包衣中较低的增塑剂用量用于肠溶微丸压片， 从 而降低了增塑剂用量过高带来的制备工艺难度， 避免了微丸包衣和存放过程中的粘连隐患。 权利要求书1页 说明书11页 CN 104666268 B 2018.10.02 CN 104666268 B 1.一种埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的包芯片包括芯片和外周层， 所述的芯 片含有埃索美拉唑镁肠溶微丸和医药领域可接受的辅料载体， 所述的外周层含有医药领域 可接受的辅料载体，。
4、 所述的外周层将芯片紧固包裹； 埃索美拉唑镁包芯片制备方法如下： (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备： 采用流化床底喷包衣机， 在惰性丸芯上依次包裹载 药层、 隔离层、 肠溶层制备埃索美拉唑镁肠溶微丸； (2)芯片的制备： 将埃索美拉唑镁肠溶微丸与辅料载体混合， 然后压制成片； 或者先将 辅料载体通过常规湿法制粒、 干法制粒的制剂手段制备成颗粒， 然后与埃索美拉唑镁肠溶 微丸混合， 再压制成片； 埃索美拉唑镁肠溶微丸和辅料载体的重量比例为1:11:5； 芯片的 硬度小于50牛顿； (3)包芯片的制备： 在包芯压片机中， 将辅料载体包住芯片压制成包芯片； 或者先将辅 料载体通过常规湿法制粒、 干法。
5、制粒的制剂手段制备成颗粒， 然后包住芯片压制成包芯片； 芯片和外周层的重量比例为1:0.51:5； 包芯片的硬度大于100牛顿； 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸为在惰性丸芯上包裹了载药层、 隔离层和肠溶层； 所述 的载药层含有埃索镁拉唑镁， 还包括聚维酮、 羟丙甲纤维素、 甲基纤维素中的一种或几种； 所述的隔离层含有羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 滑石 粉、 硬脂酸镁中的一种或几种； 所述的肠溶层含有肠溶丙烯酸树脂、 柠檬酸三乙酯、 滑石粉。 2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的肠溶丙烯酸树脂为 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。
6、。 3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的埃索美拉唑镁肠溶 微丸中柠檬酸三乙酯用量为肠溶丙烯酸树脂重量的1020。 4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的埃索美拉唑镁肠溶 微丸中柠檬酸三乙酯用量为肠溶丙烯酸树脂重量的1518。 5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的辅料载体包括填充 剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的一种或几种； 所述的填充剂包括淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 糊 精、 蔗糖、 甘露醇中的一种或几种； 所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤 维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮中的一种或几种； 。
7、所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、 羟 丙甲纤维素、 甲基纤维素、 聚维酮、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 乙基纤维素中的一种或几种； 所述 的润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酰富马酸钠、 十二烷基硫酸钠中的一种或 几种。 6.根据权利要求1-5任一项所述的埃索美拉唑镁包芯片， 其特征在于所述的辅料载体 直接用于压制成片， 或通过制剂手段制成颗粒后用于压制成片。 7.根据权利要求1所述一种埃索美拉唑镁包芯片， 其用于制备埃索美拉唑镁肠溶片。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104666268 B 2 一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域。
8、， 涉及一种埃索美拉唑镁包芯片及其制备方法。 背景技术 0002 埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体， 是一种单一的光学异构体质子泵抑制剂， 用于治疗胃食管返流性疾病， 还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌， 愈合与 幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡， 防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。 其作用 机制类似于奥美拉唑， 能有效地抑制胃酸分泌。 埃索美拉唑的肝脏首过代谢更低， 其全身生 物利用度比奥美拉唑高， 对胃酸的抑制作用更持久、 有效。 由于埃索美拉唑在酸性条件下易 降解， 其用于口服要求药物在胃部受到保护继而在肠道内释放吸收从而发挥药效， 因此需 要将其制成肠溶制剂。 埃索美拉唑。
9、镁肠溶片是埃索美拉唑的镁盐口服肠溶制剂。 0003 国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片的商品名为 “耐信” ， 是一种微丸片， 即通过先制 备肠溶微丸再进行压片而得。 其中， 肠溶微丸的制备是通过流化床底喷技术， 在空白丸芯的 基础上分别包覆药物、 隔离包衣材料、 肠溶包衣材料； 压片工艺是将制得的肠溶微丸与直压 微晶纤维素等辅料混合后， 采用直接压片工艺进行压片。 微丸片的制备具有很大的技术难 度， 第一是保证微丸在每个片剂中的均匀分布， 第二是保证压片后微丸的包衣膜不被破坏。 0004 对于第一个难题， 近年， 辅料特性的改善以适应微丸压片的要求， 压片机精密性的 提高以增加填充均匀性， 使得微。
10、丸压片的均匀性有所提高。 0005 对于第二个难题， 一般会采用提高微丸包衣材料中的增塑剂用量或改变增塑剂种 类以提高包衣膜的延展性的方法。 专利CN1325300A公开了一种奥美拉唑肠溶微丸型片剂的 处方， 采用了肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55， 加入的增塑剂柠檬酸三乙酯用量高达聚 合物干重的30， 使制得的微丸适于压片。 专利CN 102335433 A公开了一种可用于肠溶微 丸压片的包衣膜处方， 在丙烯酸树脂包衣材料介入少量小分子增塑剂与大分子增塑剂协同 作用， 能显著改善包衣膜的韧性。 包衣膜延展性提高的同时， 也降低了其最低成膜温度和玻 璃化转变温度， 从而导致包衣难。
11、度增加。 Abbaspour等在布洛芬缓释微丸型片剂的研究中发 现， 不同用量柠檬酸三乙酯作为肠溶丙烯酸树脂Eudragit RS/RL(4 1)的增塑剂对衣膜的 机械性能有很大影响， 随着增塑剂用量的增加， 游离衣膜的延展系数增加而抗张强度降低， 衣膜的柔韧性显著改善； 但增塑剂用量高于聚合物干重20， 微丸包衣和存放过程中易相 互粘连Abbaspour MR， et al.Eur J Pharm Biopharm， 2008， 68(3)： 747-759。 0006 对于埃索美拉唑镁肠溶片， 采用微丸压片技术的制备过程中， 破碎的肠溶微丸会 破坏包衣膜的完整性， 使药物在胃酸中降解， 进。
12、而减少其在肠道中的释放量， 影响药物疗 效。 0007 通过耐酸力测定可知， 埃索美拉唑镁肠溶片市售产品 “耐信” 的平均微丸压片破碎 率为8.1。 中国药典2010年版规定， 肠溶制剂在酸中的释放量需小于10， 对于肠溶微丸 片意味着要求肠溶微丸压片破碎率小于10。 现有的技术手段虽然可以满足此要求， 但是 对于进一步提高微丸的保护性以达到更低压片破碎率则较难实现。 若能通过技术手段达到 说 明 书 1/11 页 3 CN 104666268 B 3 更低的压片破碎率， 则可提高对肠溶微丸的保护性， 增加药物在肠道中的释放量， 进而保证 药物疗效， 保障患者用药的有效性和安全性。 0008 。
13、本发明旨在为降低埃索美拉唑镁肠溶微丸压片过程中肠溶层破碎率， 提供一种方 案， 从而解决肠溶微丸压片破碎率高的难题以及由此产生的影响药物疗效、 药品质量、 用药 有效性等一系列问题。 发明内容 0009 本发明人对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片的破碎问题进行了广泛而深入的研究， 积 累了大量而详实的实验数据， 考察影响肠溶微丸压片破碎的各种因素， 总结肠溶微丸压片 破碎的规律并探索其破碎机制， 从而寻找降低微丸破碎率的方法。 其中， 由两个方面的研究 结果得出的肠溶微丸压片破碎规律， 为创造性地完成本发明提供了理论依据和支持。 0010 第一个规律， 随着片面微丸分布数量的减少， 微丸压片破碎率变小。
14、。 如本发明试验 例1所示， 研究片面微丸的分布数量对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片破碎率的影响。 结果， 在 考察范围内， 片面微丸分布数量与微丸压片破碎率成正比， 说明表面的微丸受到辅料的保 护不充分， 压片时更易被破坏， 而分布在内部的微丸因受到辅料的充分保护则很少被压破。 同时从另一个角度也可以看出， 对于受压不破碎所需的包衣膜的柔韧性要求， 内部微丸要 低于表面微丸。 0011 第二个规律， 随着片剂硬度的降低， 微丸的破碎率变小。 如本发明试验例2所示， 研 究片剂硬度对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片破碎率的影响。 结果， 在考察范围内， 在高硬度情 况下， 微丸的破碎率较大； 随着片剂硬度的。
15、降低微丸的破碎率减小； 当片剂硬度小于50牛顿 时， 可使微丸的破碎率小于2。 0012 通过第一个规律可见， 若能找到一种减少片面微丸分布数量的技术手段， 则可以 实现很低的破碎率； 但是， 在压片过程中直接干预辅料的填充从而减少微丸在片面分布的 技术， 很难在工业上规模实现。 通过第二个规律可见， 降低微丸片的硬度也是减少微丸压片 破碎率的一种途径； 但是， 单纯地降低片剂硬度可导致片剂脆碎度增加， 如果脆碎度太高则 无法满足进一步包衣和包装的要求。 因此， 单独地分别通过两种规律得到的技术手段解决 微丸压片破碎率高的难题是无法实现的。 0013 本发明人创造性地发现， 将微丸片作为芯片压。
16、制包芯片， 可以同时实现上述两种 规律所期望的技术手段， 协同利用上述两种规律， 获得意想不到的较低微丸压片破碎率。 首 先， 压制低硬度的微丸片， 因为微丸片作为芯片压制包芯片所需的硬度要求较低， 故将微丸 片的硬度控制在较低的适宜范围， 可满足微丸片进一步转运填充用于压制包芯片的脆碎度 要求， 又可降低压片微丸破碎率。 然后， 将微丸片作为芯片压制高硬度包芯片， 使其脆碎度 满足进一步包衣、 包装的要求； 同此芯片表面分布的微丸受到保护， 亦可降低微丸的破碎 率。 综合两方面的优势， 通过上述技术手段可获得比市售产品更低的微丸压片破碎率， 从而 完成本发明。 0014 本发明人还意外发现，。
17、 采用上述包芯片方法制备埃索美拉唑镁肠溶片， 在一定程 度上降低肠溶包衣膜中增塑剂的用量， 亦可保证较低的微丸压片破碎率。 如前文所述， 对于 微丸压片技术， 一般会采用提高微丸包衣材料中的增塑剂用量以增加包衣膜的延展性， 对 于肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55， 其增塑剂柠檬酸三乙酯用量需占聚合物干重的20 说 明 书 2/11 页 4 CN 104666268 B 4 以上。 如专利CN1325300A公开的一种奥美拉唑肠溶微丸型片剂的处方， 柠檬酸三乙酯用量 高达聚合物干重的30。 然而增塑剂用量增加， 同时也增大包衣膜的黏性， 微丸包衣和存放 过程中易相互粘连， 提高了制。
18、备工艺的难度。 本发明采用包芯片方法制备埃索美拉唑镁肠 溶片， 肠溶微丸的制备中增塑剂柠檬酸三乙酯占肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55聚合物 干重的1020， 亦可保证较低的微丸压片破碎率， 并减少肠溶包衣膜中增塑剂的用量， 降低了制备工艺的难度， 避免了微丸包衣和存放过程中的粘连隐患。 0015 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片用于制备埃索美拉唑镁肠溶片。 0016 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片， 为降低埃索美拉唑镁肠溶微丸 压片过程中肠溶层的破碎提供一种解决方案。 0017 本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁包芯片的制备方法。 0018 本发明的埃索美。
19、拉唑镁包芯片包括芯片和外周层， 所述的芯片含有埃索美拉唑镁 肠溶微丸和医药领域可接受的辅料载体； 所述的外周层含有医药领域可接受的辅料载体； 外周层将芯片紧固包裹。 0019 所述的埃索美拉唑镁包芯片的硬度满足进一步包衣、 包装的要求， 且不低于100牛 顿。 0020 所述的芯片的硬度满足作为包芯片中芯片的要求， 且不高于50牛顿。 芯片和外周 层的重量比例为1:0.51:5， 优选为1:21:4。 0021 所述的芯片中埃索美拉唑镁肠溶微丸和辅料载体的重量比例为1:11:5， 优选为 1:21:4。 0022 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸为在惰性丸芯上包裹了载药层、 隔离层和肠溶层。 载药层。
20、含有埃索美拉唑镁， 还包括聚维酮、 羟丙甲纤维素、 甲基纤维素中的一种或几种。 隔 离层含有羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 滑石粉、 硬脂酸 镁中的一种或几种。 肠溶层含有肠溶材料、 增塑剂、 抗粘剂。 0023 所述的肠溶层中肠溶材料包括肠溶丙烯酸树脂、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 羟丙基 纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种。 0024 所述的肠溶层中肠溶丙烯酸树脂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物， 商品提 供Eudragit L30D-55， 为含肠溶丙烯酸树脂重量比例为30的水分散体。 0025 所述的肠溶层中增塑剂包括柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸二。
21、乙酯、 聚乙二醇6000中 的一种或几种， 优选为柠檬酸三乙酯。 0026 所述的肠溶层中抗粘剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 单硬脂酸甘油酯中的一种或几种， 优选为滑石粉。 0027 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸中柠檬酸三乙酯用量为肠溶丙烯酸树脂重量的 1020， 优选1518。 0028 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸中柠檬酸三乙酯用量为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯 (1:1)共聚物干重的1020， 优选1518。 0029 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 所述的辅料载体包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润 滑剂中的一种或几种； 所述的填充剂包括淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 糊精、 蔗糖、 甘露醇中的 一种或。
22、几种； 所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉 钠、 交联聚维酮的中一种或几种； 所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 甲基纤 说 明 书 3/11 页 5 CN 104666268 B 5 维素、 聚维酮、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 乙基纤维素中的一种或几种； 所述的润滑剂包括硬脂酸 镁、 滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酰富马酸钠、 十二烷基硫酸钠中的一种或几种。 所述的辅料载体 用量为医药领域的常规用量范围。 0030 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 所述的辅料载体可直接用于压片， 也可通过制剂 手段制成颗粒后用于压片。 0031 本发明的埃索美拉唑镁包芯。
23、片， 所述的用于芯片的辅料载体直接与埃索美拉唑镁 肠溶微丸混合压片， 也可通过制剂手段制成颗粒后用于与埃索美拉唑镁肠溶微丸混合压 片。 0032 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 所述的用于外周层的辅料载体直接包裹芯片压 片， 也可通过制剂手段制成颗粒后用于包裹芯片压片。 0033 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸的压片破碎率低于 2.0。 0034 本发明的埃索美拉唑镁包芯片制备方法如下： 0035 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备： 采用流化床底喷包衣机， 在惰性丸芯上依次包 裹载药层、 隔离层、 肠溶层制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。 0036 (2)芯片的制备： 将埃索美。
24、拉唑镁肠溶微丸与辅料载体混合， 然后压制成片； 或者 先将辅料载体通过常规湿法制粒、 干法制粒的制剂手段制备成颗粒， 然后与埃索美拉唑镁 肠溶微丸混合， 再压制成片； 芯片的硬度小于50牛顿。 0037 (3)包芯片的制备： 在包芯压片机中， 将辅料载体包住芯片压制成包芯片； 或者先 将辅料载体通过常规湿法制粒、 干法制粒的制剂手段制备成颗粒， 然后包住芯片压制成包 芯片； 包芯片的硬度大于100牛顿。 0038 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0039 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 通过压制含有埃索美拉唑镁肠溶微丸的低硬度芯 片， 并且利用再次高硬度压片时外周层形成对芯片表面肠溶。
25、微丸的保护， 达到更低的微丸 破碎率。 采用本发明制备的埃索美拉唑镁包芯片， 可使微丸破碎率小于2.0， 显著降低破 碎率， 提高对肠溶微丸的保护， 增加了药物在肠道中的释放量， 从而保证药物疗效， 提高药 品的内在质量， 保障患者用药的有效性和安全性。 通过本发明制备的埃索美拉唑镁肠溶片， 微丸压片破碎率小于2， 释放度大于97； 同法测定的同类市售产品 “耐信” 的微丸压片破 碎率为8.1， 释放度为90.9。 通过数据对比可见， 本发明提供的技术方案对于降低微丸 压片破碎率、 提高药物释放度效果显著。 0040 另外， 本发明的埃索美拉唑镁包芯片， 在一定程度上降低了肠溶包衣膜中增塑剂 。
26、的用量， 亦可保证较低的微丸压片破碎率， 从而降低了制备工艺的难度， 避免了微丸包衣和 存放过程中的粘连隐患。 具体实施方式 0041 本发明用下述实施例和试验例进一步说明， 但这些实施例和试验例的目的仅是阐 述本发明、 为本发明的技术效果提供佐证， 并不限制本发明。 0042 实施例1 0043 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备 说 明 书 4/11 页 6 CN 104666268 B 6 0044 处方(制成332g肠溶微丸)： 0045 0046 0047 备注： 处方中的水分在制备过程中干燥去除。 0048 制备： 采用流化床底喷包衣机， 将埃索美拉唑镁、 羟丙甲纤维素配制成包衣混悬。
27、 液， 包裹到蔗糖丸芯上， 然后按照处方配制隔离层包衣液和肠溶层包衣液， 依次包裹隔离层 和肠溶层， 制得埃索美拉唑镁肠溶微丸。 0049 (2)芯片的制备 0050 处方(制成4000片)： 0051 0052 制备： 按照上述处方称取埃索美拉唑镁肠溶微丸与辅料， 混合均匀， 采用压片机压 制成片， 片重约0.263g， 圆形片， 片剂直径8mm， 片剂硬度控制在3050牛顿。 0053 (3)包芯片的制备 0054 处方(制成4000片)： 说 明 书 5/11 页 7 CN 104666268 B 7 0055 0056 制备： 按照上述处方称取辅料并混合均匀， 采用包芯压片机， 将辅料。
28、载体包住芯片 压制成包芯片， 片重约0.788g， 圆形片， 片剂直径14mm， 片剂硬度控制在100120牛顿。 0057 实施例2 0058 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备 0059 处方(制成331g肠溶微丸)： 0060 0061 备注： 处方中的水分在制备过程中干燥去除。 0062 制备： 采用流化床底喷包衣机， 将原料药、 聚维酮配置成包衣混悬液， 包裹到蔗糖 丸芯上， 然后按照处方配制隔离层包衣液和肠溶层包衣液， 依次包裹隔离层和肠溶层， 制得 埃索美拉唑镁肠溶微丸。 0063 (2)芯片的制备 0064 处方(制成4000片)： 说 明 书 6/11 页 8 CN 10466。
29、6268 B 8 0065 0066 制备： 按照上述处方称取埃索美拉唑镁肠溶微丸与辅料， 混合均匀， 采用压片机压 制成片， 片重约0.165g， 圆形片， 片剂直径7mm， 片剂硬度控制在3050牛顿。 0067 (3)包芯片的制备 0068 处方(制成4000片)： 0069 0070 制备： 按照处方称取乳糖和淀粉并混合均匀， 配制羟丙甲纤维素水溶液作为粘合 剂加入上述辅料中制备软材， 制粒并干燥， 备用。 采用包芯压片机， 将所制得辅料颗粒及处 方中其他辅料混合， 并包住芯片压制成包芯片， 片重约0.825g， 圆形片， 片剂直径14mm， 片剂 硬度控制在100120牛顿。 007。
30、1 实施例3 0072 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备 0073 处方(制成307.2g肠溶微丸)： 说 明 书 7/11 页 9 CN 104666268 B 9 0074 0075 备注： 处方中的水分在制备过程中干燥去除。 0076 制备： 采用流化床底喷包衣机， 将原料药、 甲基纤维素配置成包衣混悬液， 包裹到 蔗糖丸芯上， 然后按照处方配制隔离层包衣液和肠溶层包衣液， 依次包裹隔离层和肠溶层， 制得埃索美拉唑镁肠溶微丸。 0077 (2)芯片的制备 0078 处方(制成4300片)： 0079 0080 制备： 按照处方称取微晶纤维素和蔗糖并混合均匀， 配制淀粉浆作为粘合剂加入 上。
31、述辅料中制备软材， 制粒并干燥， 备用。 按照处方称取埃索美拉唑镁肠溶微丸与所制得的 辅料颗粒以及处方中其他辅料混合均匀， 采用压片机压制成片， 片重约0.363g， 圆形片， 片 剂直径9mm， 片剂硬度控制在30-50牛顿。 0081 (3)包芯片的制备 0082 处方(制成4300片)： 说 明 书 8/11 页 10 CN 104666268 B 10 0083 0084 制备： 按照上述处方称取辅料并混合均匀， 采用包芯压片机， 将辅料载体包住芯片 压制成包芯片， 片重约0.593g， 圆形片， 片剂直径13mm， 片剂硬度控制在100120牛顿。 0085 微丸压片破碎率测定试验 。
32、0086 取实施例13的包芯片样品及市售药品 “耐信” ， 照溶出度测定法(中国药典2010 年版二部附录C第一法)， 以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g， 加盐酸3.5ml， 加水至500ml) 500ml为溶出介质， 转速为100r/min， 依法操作， 经2h， 取下转篮， 用水洗转篮内颗粒至洗液 呈中性， 用少量磷酸盐缓冲液(pH 11.0)将颗粒分别移至量瓶中， 照埃索美拉唑镁肠溶片规 定的含量测定项下的方法测定， 按外标法以峰面积计算经耐酸后样品的含药量为A1， 另测 定样品的含药量为A0， 则样品的肠溶微丸压片破碎率按下式计算： 0087 破碎率(A0A1)/A0100 0088 。
33、结果见表1。 0089 肠溶片释放度测定试验 0090 取实施例13的包芯片样品及市售药品 “耐信” ， 照释放度测定法(中国药典2010 年版二部附录D第二法)， 以0.1mol/L盐酸溶液300ml， 转速为100r/min， 依法操作， 经2h， 然后加入0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700ml， 于30min取样10ml溶液， 精密量取续滤液5ml， 照埃索美拉唑镁肠溶片规定的含量测定项下的方法测定， 按外标法以峰面积计算样品的释 放度。 0091 结果见表1。 0092 表1微丸压片破碎率和肠溶片释放度结果 0093 0094 片剂硬度试验 0095 采用片剂硬度测定仪， 将样片。
34、置于规定位置， 测定其硬度， 连续测定6次， 取平均值 即得。 0096 试验例1片面微丸分布数量对埃索美拉唑镁肠溶微丸压片破碎率的影响研究实验 0097 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备 0098 处方及制备方法见实施例1。 说 明 书 9/11 页 11 CN 104666268 B 11 0099 (2)不同片面分布微丸数量的微丸片的制备 0100 处方(每片用量)： 0101 0102 制备： 按照上述每片处方称取埃索美拉唑镁肠溶微丸与辅料， 混合均匀， 采用压片 机压制成片， 片重约0.263g， 圆形片， 片剂直径8mm， 片剂硬度控制在100120牛顿。 在填充 物料过程中， 调。
35、整底层和顶层的微丸数量， 制得不同片面分布微丸数量的微丸片。 0103 (3)微丸压片破碎率测定 0104 选取不同片面分布微丸数量的微丸片进行分组， 按照前文所述方法测定微丸压片 破碎率， 结果见表2。 0105 表2不同片面微丸分布数量的微丸压片破碎率测定 0106 0107 由表2可见， 随着表面微丸数量的减少， 微丸压片破碎率变小。 说明表面的微丸受 到辅料的保护不充分， 压片时更易受到破坏， 而分布在内部的微丸因受到辅料的充分保护 则很少被压破。 同时从另一个角度也可见， 对于受压不破碎所需要的包衣膜的柔韧性要求， 内部微丸要低于表面微丸。 0108 试验例2片剂硬度对埃索美拉唑镁肠。
36、溶微丸压片破碎率的影响研究实验 0109 (1)埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备 0110 处方及制备方法见实施例1。 0111 (2)不同硬度的微丸片的制备 0112 处方(制成4000片)： 0113 0114 制备： 按照上述处方称取埃索美拉唑镁肠溶微丸与辅料， 混合均匀， 采用压片机压 说 明 书 10/11 页 12 CN 104666268 B 12 制不同硬度的片剂， 片重约0.263g， 圆形片， 片剂直径8mm。 0115 (3)微丸压片破碎率测定 0116 取不同硬度的微丸片， 按照前文所述方法测定微丸压片破碎率， 结果见表3。 0117 表3不同硬度的微丸片的微丸压片破碎率测定结果 0118 0119 由表3可见， 随着片剂硬度的降低， 微丸压片破碎率变小。 说 明 书 11/11 页 13 CN 104666268 B 13 。