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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510805727.1 (22)申请日 2015.11.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105233073 A (43)申请公布日 2016.01.13 (73)专利权人 山西省肿瘤研究所 地址 030013 山西省太原市职工新街3号 (72)发明人 杨喜花 任连生 张蘋 (74)专利代理机构 太原科卫专利事务所(普通 合伙) 14100 代理人 朱源 张宏 (51)Int.Cl. A61K 36/899(2006.01) A61K 9/08(2006。
2、.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 33/06(2006.01) (56)对比文件 CN 101879273 A,2010.11.10, CN 102935136 A,2013.02.20, CN 104398650 A,2015.03.11, 刘华钢等.复方银黄微型灌肠剂对发热大鼠 下丘脑中COX-1、 COX-2 mRNA表达的影响. 华西 药学杂志 .2007, (第1期),3. 王亚红等.刘铁军治疗 “发热” 经验. 辽宁中 医杂志 .2010,第37卷(第3期),2. 审查员 陈闵辉 (54)发明名称 用于降温的中药灌肠剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及。
3、一种用于降温的中药清热灌肠 剂， 由以下质量比的原料制成， 黄连5-10份、 黄芩 5-10份、 黄柏5-10份、 麦冬5-10份、 竹叶5-10份、 紫花地丁5-10份、 金银花5-10份、 生石膏10-20 份、 柴胡10-20份。 采用蒸馏提取法先将柴胡中易 于挥发的主要有效成分提取出来， 然后再按照传 统中药煎煮法对柴胡进行二次提取， 充分利用了 该药的全部有效部位。 该制剂具有效果显著， 安 全性好， 对动物损伤小的特点。 可采用直肠给药 的方式， 使药物有效成分能直接经肠壁吸收入 血， 具有起效快， 对动物刺激性小， 操作简单等优 点。 权利要求书1页 说明书6页 CN 10523。
4、3073 B 2018.10.16 CN 105233073 B 1.一种用于降温的中药清热灌肠剂， 其特征在于： 由以下重量份的原料制成， 黄连5-10 份、 黄芩5-10份、 黄柏5-10份、 麦冬5-10份、 竹叶5-10份、 紫花地丁5-10份、 金银花5-10份、 生 石膏10-20份、 柴胡10-20份。 2.制备如权利要求1所述的用于降温的中药清热灌肠剂的方法， 其特征在于： 包括步 骤： （1） 先用水蒸馏提取柴胡， 收集柴胡蒸馏液和柴胡残渣； （2） 然后将柴胡残渣与黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏合并， 用水煮沸提取， 收集提取液； （3）。
5、 最后将提取液与柴胡蒸馏液合并。 3.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于： 步骤 （1） 中， 柴胡加水浸泡， 每克柴胡加水 6-8ml， 然后置于蒸馏收集装置中加热蒸馏， 以ml/g计算， 收集柴胡蒸馏液的体积相当于黄 连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花、 生石膏、 柴胡总质量的100%。 4.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于： 步骤 （2） 中， 先在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹 叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加水浸泡， 每克以上原料加水5-10ml， 浸泡后， 加入柴胡残 渣， 加热煮沸提取， 以ml/g计算， 收集提取液的体积相当于黄连、 黄芩。
6、、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫 花地丁、 金银花、 生石膏、 柴胡总质量的100%。 5.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于： 加水浸泡2小时。 6.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于： 步骤 （2） 加水浸泡2小时。 7.根据权利要求6所述的方法， 其特征在于： 加热煮沸提取2次， 每次120分钟。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105233073 B 2 用于降温的中药灌肠剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于中兽医药领域， 具体是一种可治疗动物发热的中药灌肠剂。 背景技术 0002 发热是多种疾病在机体的共同反映， 但发热过度时则会对机体造成脱水、 酸碱平 衡。
7、失调、 休克等问题， 严重时会危及生命。 现在医疗技术的发展对发热有多种有效的治疗手 段， 如采用抗菌治疗， 发汗降温， 冷敷降温等方法， 但这些方法在治疗动物发热时多有不便， 无论是灌胃给药或注射给药均需要一定的技术和必要的器械， 稍有操作不当就可能会造成 动物的损伤。 发明内容 0003 本发明要解决的一个技术问题是提供一种用于降温的中药清热灌肠剂， 该制剂具 有效果显著， 安全性好， 对动物损伤小的特点。 0004 为解决以上技术问题， 本发明采用的技术方案是： 0005 一种用于降温的中药清热灌肠剂， 由以下质量比的原料制成， 黄连5-10份、 黄芩5- 10份、 黄柏5-10份、 麦。
8、冬5-10份、 竹叶5-10份、 紫花地丁5-10份、 金银花5-10份、 生石膏10-20 份、 柴胡10-20份。 0006 本发明清热灌肠剂处方选用我国传统清热解毒、 滋阴生津、 蔬肝理气的中药组成， 方中黄连、 黄芩、 黄柏苦寒， 清热泻火， 为君药； 麦冬、 竹叶、 滋阴清热、 利水生津、 为臣药； 紫 花地丁、 金银花、 生石膏清热解毒， 抗菌消炎， 为佐药； 柴胡舒肝理气， 辛凉解表， 为使药。 诸 药相合， 共同产生清热泻火、 解毒生津、 消炎退热的功效， 疗效显著。 0007 本发明同时还提供上述用于降温的中药清热灌肠剂的制备方法， 包括步骤 0008 （1） 先用水蒸馏提取。
9、柴胡， 收集柴胡蒸馏液和柴胡残渣； 0009 （2） 然后将柴胡残渣与黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏合 并， 用水煮沸提取， 收集提取液； 0010 （3） 最后将提取液与柴胡蒸馏液合并。 0011 作为优选的技术方案， 步骤 （1） 中， 柴胡加水浸泡， 每克柴胡加水6-8ml， 然后置于 蒸馏收集装置中加热蒸馏， 收集柴胡蒸馏液的体积相当于原料总质量的100%。 进一步优选 的方案是柴胡浸泡2小时。 0012 作为优选的技术方案， 步骤 （2） 中， 先在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金 银花和生石膏中加水浸泡， 每克以上原料加水5。
10、-10ml， 浸泡后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提 取， 收集提取液的体积相当于原料总质量的100%。 0013 进一步优选的方案是， 黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏加 水后浸泡2小时； 加热煮沸提取2次， 每次120分钟。 0014 药剂在制备工艺研究中充分考虑到各种药材有效部位的提取， 采用蒸馏提取法先 将柴胡中易于挥发的主要有效成分提取出来， 然后再按照传统中药煎煮法对柴胡进行二次 说 明 书 1/6 页 3 CN 105233073 B 3 提取， 充分利用了该药的全部有效部位。 其余中药经过煮沸提取， 使药材中的各种水溶性成 分得以充分提出， 符合。
11、传统中药的提出方法。 经过滤除杂， 浓缩后密封灭菌， 可有效减小药 物有效成分的损失， 保证了药物治疗效果。 0015 本发明清热灌肠剂采用直肠给药的方式， 使药物有效成分能直接经肠壁吸收入 血， 具有起效快， 对动物刺激性小， 操作简单等优点。 同时给药还有利于肠内宿粪的排出， 能 减少肠内毒素的吸收， 也有利于清热药效果的更好发挥， 适用于各种中、 小型动物的治疗。 具体实施方式 0016 实施例1 0017 黄连10g、 黄芩10g、 黄柏10g、 麦冬10g、 竹叶 10g、 紫花地丁 10g、 金银花 10g、 生石 膏 20g、 柴胡 20g。 0018 取柴胡置于蒸馏提取器内， 。
12、加去离子水120ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液110ml。 0019 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水450ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到110ml。 0020 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共220ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0021 实施例2 0022 黄连5g、 黄芩5g、 黄柏5g、 麦冬5g、 竹叶 5g、 紫花地丁 5g、 金银花 5g、 生石膏 10g、 柴胡 10g。 0023 取柴胡。
13、置于蒸馏提取器内， 加去离子水60ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液55ml。 0024 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水270ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到55ml。 0025 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共110ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0026 实施例3 0027 黄连10g、 黄芩10g、 黄柏10g、 麦冬10g、 竹叶 10g、 紫花地丁 10g、 金银花 10g、 生石 膏 20g、 柴。
14、胡 20g。 0028 取柴胡置于蒸馏提取器内， 加去离子水160ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液110ml。 0029 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水630ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到110ml。 0030 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共220ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0031 实施例4 说 明 书 2/6 页 4 CN 105233073 B 4 0032 黄连6g、 黄芩8g、 黄柏7g、。
15、 麦冬9g、 竹叶 5g、 紫花地丁 8g、 金银花 6g、 生石膏 15g、 柴胡 16g。 0033 取柴胡置于蒸馏提取器内， 加去离子水112ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液80ml。 0034 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水512ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到80ml。 0035 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共160ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0036 实施例5 0037 黄连8g、 黄芩6。
16、g、 黄柏10g、 麦冬5g、 竹叶 8g、 紫花地丁 7g、 金银花 9g、 生石膏 12g、 柴胡 15g。 0038 取柴胡置于蒸馏提取器内， 加去离子水90ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液80ml。 0039 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水585ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到80ml。 0040 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共160ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0041 实施例6 0042 黄。
17、连5g、 黄芩10g、 黄柏8g、 麦冬7g、 竹叶 7g、 紫花地丁 6g、 金银花 7g、 生石膏 12g、 柴胡 18g。 0043 取柴胡置于蒸馏提取器内， 加去离子水144ml， 浸泡120分钟， 加热蒸馏提取后收集 柴胡蒸馏液80ml。 0044 在黄连、 黄芩、 黄柏、 麦冬、 竹叶、 紫花地丁、 金银花和生石膏中加去离子水620ml， 浸泡120分钟后， 加入柴胡残渣， 加热煮沸提取二次， 每次120分钟， 收集提取液， 纱布过滤， 滤液水浴浓缩到80ml。 0045 浓缩后的提取液与柴胡蒸馏液合并， 共160ml。 然后分装成小瓶， 密封， 高压灭菌， 备用。 0046 下面。
18、内容以实施例1得到的中药清热灌肠剂为例说明本发明的技术效果。 0047 1.实验材料 0048 实施例1制备得到的中药清热灌肠剂。 阿司匹林泡腾片， 批号： 1211048， 阿斯利康 制药有限公司生产， 使用时以注射用水配成适当浓度的溶液。 安琪高活性干酵母， 批号： 20120903， 安琪酵母股份有限公司生产。 大肠杆菌内毒素， 109k4076， sigma公司产品。 0049 检测仪器MC-246欧姆龙电子体温计， 欧姆龙工贸有限公司生产。 0050 2.实验动物 0051 SPF级SD大鼠80只， 雌雄各半， 重体180-200g， 北京维通利华实验动物技术有限公 司生产， 许可证。
19、号： SCXK （京） 2012-0001。 普通级日本大耳白家兔60只， 购自北京隆安实验动 物养殖中心， 许可证号： SCXK （京） 2009-0005。 动物使用许可证号： SYXK （晋） 2012-0001。 实验 说 明 书 3/6 页 5 CN 105233073 B 5 室温度211， 相对湿度40%-60%， 换气次数10-15次/h， 光照时间12h/12h明暗交替。 实 验期间各组动物自由采食饮水， 由同一实验人员管理动物。 0052 3.实验方法 0053 3.1给药剂量 0054 大鼠实验设定高、 中、 低三个剂量组， 给药量按生药含量计算分别为20g/kg、 10。
20、g/ kg、 5g/kg； 家兔实验设定高、 中、 低三个剂量组， 给药量按生药含量计算分别为10g/kg、 5g/ kg、 2.5g/kg。 0055 3.2 对酵母致大鼠发热的影响 0056 SD大鼠实验前多次测量基础体温， 使大鼠对体温测定操作习惯。 选取体温变化幅 度小的大鼠60只， 平均分为6组， 分别为对照组、 模型组、 阳性组 （阿斯匹林组） 、 清热灌肠剂 高剂量、 中剂量、 低剂量组。 以最后一次测量的基础体温的平均数为基础， 观察各组大鼠体 温的变化。 0057 各组大鼠试验第0h测量基础体温后， 除对照组外， 其余各组大鼠均皮下注射5%的 生理盐水酵母溶液1ml/100g。
21、体重造模。 造模后监测大鼠的体温变化。 造模后5h， 各剂量组大 鼠分别灌肠给予相应剂量的清热灌肠液， 阿斯匹林组灌胃给予125mg/kg阿斯匹林水溶液， 对照组、 模型组灌肠给予相同体积的生理盐水。 所有灌肠给予的药液均在给药前将药液预 热到38。 分别于给药后1、 2、 3、 4、 5h时测量动物的体温， 计算给药后各时间点各组大鼠体 温与基础体温的差值及各给药组大鼠的降温率： 降温率=模型组平均值-给药组平均值/模 型组平均值。 0058 3.3 对内毒素致家兔发热的影响 0059 40只家兔实验前多次测量基础体温， 使动物习惯肛温测量操作。 分组当天测定家 兔基础体温， 选择体温适中、。
22、 体温变化幅度小的36只家兔随机平均分为6组， 每组6只。 分别 为对照组、 模型组、 阳性组 （阿斯匹林组） 以及清热灌肠剂高剂量、 中剂量、 低剂量组。 各组动 物于实验当天测量基础体温后， 分别给予相应的药物。 实验高、 中、 低剂量组灌肠给予相应 剂量的清热灌肠液， 对照组和模型组灌肠给予等量生理盐水， 阿斯匹林组灌胃给予62.5mg/ kg药液。 除对照组外， 其余各组家兔同时耳缘静脉注射250ng/kg大肠杆菌内毒素。 测量造模 后1、 2、 3、 4、 5h时各组动物的体温， 计算给药后各时间点动物体温与基础体温的差值及各给 药组降温率。 0060 3.4 数据处理 0061 采。
23、用SPSS11.5软件， 单因素方差分析对数据进行处理， 组间t检验。 0062 4.结果 0063 4.1 对酵母致大鼠发热模型的影响 0064 给药高剂量组从1h开始一直持续到5h均产生明显的降温作用， 与模型组比较， 降 温作用显著； 中剂量组在4h、 5h时了产生了显著的降温作用。 低剂量组动物体温也表现出降 低的趋势， 但与模型组比较无显著性差异。 阿斯匹林组与模型组比较， 给药后1h即产生明显 的降温作用， 但从2h开始， 降温作用就出现逐渐减弱的趋势， 而清热灌肠剂高剂量组则从2h 开始到5h， 降温作用呈现出明显的增强趋势， 在5h时降温率达到58.5%， 表现出持续良好的 降。
24、温效果， 说明清热灌肠剂对酵母所致大鼠体温升高具有显著的抑制作用。 结果见表1、 表2 。 说 明 书 4/6 页 6 CN 105233073 B 6 0065 4.2对内毒素致家兔发热的影响 0066 与对照组比较， 模型组动物在给予内毒素后体温明显升高， 并在1h、 3h时出现峰 值， 较好地体现出该模型2个峰值的特点。 与模型组比较， 清热灌肠剂高剂量组给药后1h即 产生了显著的降温作用， 并在5h时达到最大降温效果， 显示出良好的抑制内毒素所致家兔 体温升高的作用； 中、 低剂量清热灌肠剂组也表现出一定的降温趋势， 但与模型组比较无显 著性差异， 仅中剂量组在5h时产生出显著性差异。。
25、 阿斯匹林组动物仅在给药后1h动物体温 的显著性降低， 从2h开始直到观察结束未见到显著的降温作用。 可见清热灌肠剂高剂量组 可显著抑制内毒素所致家兔体温升高， 并在5h时达到85.4%的降温率， 产生出良好的降温效 果。 结果见表3、 表4。 0067 实验用发热动物模型均为技术成熟的经典模型， 酵母菌所致发热是由于注射部位 菌体的炎症反应而引起的全身发热， 能较好地模拟病理状态下的发热症状。 模型动物所表 现出的症状与临床症状相似， 适合用来验证清热药的解热作用。 细菌内毒素作用于动物体 或人体， 可以诱导单核巨噬细胞释放内源性致热源TNF-a和IL-1等， TNF-a通过直接刺激下 丘脑。
26、体温调节中枢和巨噬细胞释放IL-1， IL-1再促进单核巨噬细胞释放PGE2， 从而刺激下 丘脑体温调节中枢引起发热。 实验过程中各模型均表现出特有的发热特征， 表明实验所使 用的动物发热模型达到了实验设计的要求。 0068 表1 清热灌肠剂对酵母致大鼠发热差值的影响 （Xs， n=10） 0069 0070 注： 与对照组比较， #P0.01; 与模型组比较， *P0.05, *P0.01。 0071 表2 清热灌肠剂对酵母致大鼠发热降温率的影响 （XS， n=10） 0072 0073 表3 清热灌肠剂对内毒素所致家兔发热差值的影响 （XS， n=6） 说 明 书 5/6 页 7 CN 105233073 B 7 0074 0075 注： 与对照组比较， #P0.05, #P0.01; 与模型组比较， *P0.05。 0076 表4 清热灌肠剂对内毒素致家兔发热降温率的影响 （XS, n=6） 0077 说 明 书 6/6 页 8 CN 105233073 B 8 。