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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610006554.1 (22)申请日 2016.01.06 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路 1 号 (72)发明人 张贵民 吕永超 赵震震 (54) 发明名称 一种盐酸表柔比星注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明本发明属于医药技术领域， 具体涉及 一种盐酸表柔比星及其制备方法。
2、， 采用 15- 羟基 硬脂酸聚乙二醇酯的加入大幅度地提高了盐酸表 柔比星注射液在高温下的稳定性， 最终实现了盐 酸表柔比星注射液的终端 121热压蒸汽灭菌， 保证了产品使用的安全性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 CN 105560174 A 2016.05.11 CN 105560174 A 1.一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 主要由盐酸表柔比星、 等渗调节剂、 抗氧剂， 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、 pH调节剂和注射用水组成。 2.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述的等渗。
3、调节剂为氯 化钠。 3.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述的抗氧剂为亚硫酸 氢钠或维生素C中的至少一种。 4.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述盐酸表柔比星与抗 氧剂的重量比为1:0.751.25。 5.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述盐酸表柔比星与抗 氧剂的重量比为为1:1。 6.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述盐酸表柔比星与 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:1520。 7.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述盐酸表柔比星与 15-羟基硬脂酸聚。
4、乙二醇酯的重量比为1:17.117.9。 8.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述的pH调节剂选为柠 檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。 9.如权利要求1所述的一种盐酸表柔比星注射液， 其特征在于， 所述pH范围为3.5 4.5。 10.如权利要求1-9任一权利要求所述的一种盐酸表柔比星注射液的制备工艺， 其特征 在于， 包括以下步骤： 向稀配罐中加入盐酸表柔比星、 抗氧剂和适量的注射用水， 搅拌至澄 明液体， 用pH缓冲溶液调节溶液pH至3.54.5， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯， 搅拌混合 均匀， 加入等渗调节剂， 搅拌均匀， 定容； 灌封， 121热压蒸汽灭菌15。
5、-20min， 即得成品。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105560174 A 2 一种盐酸表柔比星注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种盐酸表柔比星及其制备方法。 背景技术 0002 盐酸表柔比星注射液适用于治疗白血病、 恶性淋巴癌、 多发性骨髓癌、 乳腺癌、 肺 癌、 软组织肉瘤、 胃癌、 结肠癌、 卵巢癌等； 表柔比星是阿霉素的同分异构体， 作用机制是直 接嵌入DNA碱基对之间， 干扰转录过程， 阻止mRNA的形成， 从而抑制DNA和RNA的合成。 此外， 盐酸表柔比星对拓朴异构酶也有抑制作用， 为一细胞周期非特异性药物， 对多种移植。
6、性 肿瘤均有效。 与阿霉素相比， 疗效相等或略高， 但对心脏的毒性较小。 0003 国内外上市的盐酸表柔比星均为注射剂， 有冻干粉针(规格为10mg、 20mg、 50mg)和 注射液(规格为5ml:10mg、 25ml:50mg、 100ml:200mg)。 中国专利申请CN201410449713A提供 一种方法改善了盐酸表柔比星注射液的可见异物， 该专利中使用的辅料有乙醇和甘油。 乙 醇是中枢神经系统的抑制剂， 摄入少量到中等量的乙醇能够导致醉酒症状， 包括： 肌肉不协 调， 视力损害， 吐字不清等， 甘油的不良反应主要来源其脱水性， 大剂量甘油非肠道给药， 可 能导致溶血、 血尿和肾损。
7、伤。 0004 另一方面， 对于注射剂开发中无菌保障一般选用115高压饱和水蒸气加热 30min， 121高压饱和水蒸气加热(121热压蒸汽灭菌)15min。 无菌保障的选取原则首选 为终端灭菌， 终端灭菌能够最大限度的保证注射液的无菌保障水平。 灭菌制剂指采用某一 物理、 化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂， 本灭菌制剂采 用湿热灭菌法中的热压灭菌： 121高压饱和水蒸气加热15min。 而目前公开的盐酸表柔比 星注射液专利还未能实现终端灭菌， 因其在此高温下有一定的降解。 发明内容 0005 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的临界胶束浓度(CMC)仅为0.03， 具有极强。
8、的增溶能 力.通常情况下， 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在制剂领域是作为药物增溶剂使用。 发明人在 试验中意外地发现， 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的加入能够大幅度地提高盐酸表柔比星注 射液在高温下的稳定性， 通过进一步的处方优化最终实现了盐酸表柔比星注射液的终端灭 菌， 即121热压蒸汽灭菌15min)。 0006 本发明提供一种盐酸表柔比星注射液： 主要由盐酸表柔比星、 等渗调节剂、 抗氧 剂， 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、 pH调节剂和注射用水组成。 0007 所述的等渗调节剂优选为氯化钠； 所述的抗氧剂优选为亚硫酸氢钠或维生素C中 的至少一种； 0008 所述盐酸表柔比星与抗氧剂的重量比为。
9、1:0.751.25， 优选为1:1； 0009 所述盐酸表柔比星与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:1520， 优选为1: 17.117.9； 0010 所述的pH调节剂选为柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液， 所述pH范围为3.54.5， 说 明 书 1/6 页 3 CN 105560174 A 3 优选为4.0。 0011 本发明的又一目的是提供上述盐酸表柔比星注射液的制备工艺， 主要包括以下步 骤： 0012 向稀配罐中盐酸表柔比星、 抗氧剂和适量的注射用水， 搅拌至澄明液体， 用pH缓冲 溶液调节溶液pH至3.54.5， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯， 搅拌混合均匀， 加入等渗调 。
10、节剂， 搅拌均匀， 定容； 灌封， 121热压蒸汽灭菌15-20min， 即得成品。 其中， 所述的适量的 注射用水是本领域技术人员惯用的手段， 即加入总水量的80-99溶解， 最后用剩余注射用 水定容至总量。 最终溶液的总量是固定的， 注射用水的量随即固定。 溶液的总量可随主药的 规格而定， 常用的为2mg/mL， 4mg/mL。 0013 本发明所述的上述目的具有以下优点： 0014 1.盐酸表柔比星注射液的终端灭菌最大限度地提供了产品的无菌保障水平， 保证 了患者使用产品的安全性。 0015 2.使用了15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯后的盐酸表柔比星注射液， 产品经过高温灭 菌后， 仍能保持较。
11、好的稳定性， 并对于注射液中容易出现白点的问题得到了很大程度的改 善。 具体实施方式 0016 实施例1 0017 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠3.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至3.5， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 60g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0018 实施例2 0019 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠5.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至3.。
12、5， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 60g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0020 实施例3 0021 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠3.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至3.5， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 70g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。。
13、 0022 实施例4 0023 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠3.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.5， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 80g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0024 实施例5 0025 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠5.0g， 用 说 明 书 2/6 页 4 CN 105560174 A 4 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.5， 搅拌混合至红色澄。
14、明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 80g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0026 实施例6 0027 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠5.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.5， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 70g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0028 实施例7 。
15、0029 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠4.0g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.0， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 70g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0030 对比实施例1 0031 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g、 氯化钠18.0g， 用0.1M 盐酸溶液调节pH至3.5， 定容至2000ml， 搅拌混合至红色澄明液体， 灌封， 检漏， 121热压蒸 汽灭菌15min。
16、， 灯检， 即得成品。 0032 对比实施例2 0033 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星10.0g， 搅拌溶解， 加入乙醇 60g， 用0.1M盐酸溶液调节pH至3.0， 定容至5000ml， 搅拌混合至红色澄明液体， 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0034 对比实施例3 0035 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星10.0g， 搅拌溶解， 加入甘油 40g， 用0.1M盐酸溶液调节pH至3.6， 定容至5000ml， 搅拌混合至红色澄明液体， 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0036 对。
17、比实施例4 0037 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸钠3.5g， 用枸 橼酸钠缓冲液调节pH至4.0， 搅拌混合至红色澄明液体， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠 18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0038 对比实施例5 0039 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠3.5g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.0， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 90g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000。
18、ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0040 对比实施例6 0041 向稀配罐中加入适量的注射用水， 加入盐酸表柔比星4.0g和亚硫酸氢钠3.5g， 用 枸橼酸钠缓冲液调节pH至4.0， 搅拌混合至红色澄明液体， 加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 50g， 搅拌混合15分钟， 加入氯化钠18.0g， 定容至2000ml， 搅拌至红色澄明液体； 灌封， 检漏， 说 明 书 3/6 页 5 CN 105560174 A 5 121热压蒸汽灭菌15min， 灯检， 即得成品。 0042 验证实施例 0043 将实施例1-7和对比实施例1-6。
19、所制得的制剂分别在121热压蒸汽灭菌15min， 灭 菌前后进行测定， 并在2-8条件下进行0、 6、 12、 24个月外观性状、 可见异物， 有关物质， 含 量等项目的长期考察， 样品检测结果见表1： 0044 表1 实施例17和对比实施13例制剂检测结果 0045 说 明 书 4/6 页 6 CN 105560174 A 6 0046 0047 由实施例17和对比实施16例所制得制剂的长期考察可知： 对比实施例13中 的制剂无法实现终端灭菌， 对比实施例46中的制剂虽然符合要求， 但是长期试验考察可 说 明 书 5/6 页 7 CN 105560174 A 7 知， 其可见异物(白点)等指标发生改变； 而本发明所得制剂经过灭菌后各项指标均符合规 定， 长期实验数据显示制剂稳定性良好。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105560174 A 8 。