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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680071964.2 (22)申请日 2016.11.25 (30)优先权数据 102015000081410 2015.12.09 IT (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.06.06 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2016/078913 2016.11.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/097612 EN 2017.06.15 (71)申请人 阿尔特刚股份有限公司 地址 瑞士卢加诺 (72)发明人 S卡鲁齐 M马基利 M。
2、波及亚 T福萨蒂 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 张建 黄革生 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61K 31/197(2006.01) (54)发明名称 具有不依赖于pH释放的软胶囊 (57)摘要 公开了软胶囊， 其包含明胶壳、 增塑剂、 水和 任选的钙盐和含有分散或溶解的药物的填充剂， 其包含具有胶凝力的明胶、 水解明胶、 甘油、 水、 果胶和吉兰糖胶。 本发明的制剂能够逐步释放活 性组分， 与pH无关。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 108366971 A 2018.08.03 CN 108366971 A 1.。
3、软胶囊， 其包含明胶壳、 增塑剂、 水和任选的钙盐和包含分散的或溶解的药物的填充 剂， 该填充剂包含具有胶凝力的明胶、 水解明胶、 甘油、 水、 果胶和吉兰糖胶。 2.根据权利要求1的胶囊， 其中所述活性组分可以通过乙醇或其它亲水性或亲脂性溶 剂分散或溶解和/或用环糊精包合。 3.根据权利要求1或2的胶囊， 其中所述壳包含氯化钙。 4.根据权利要求1-3的一项或多项的胶囊， 其中亲水性填充剂中的明胶具有60-150的 Bloom值。 5.根据权利要求1-4的一项或多项的胶囊， 其中所述活性组分选自非类固醇抗炎药、 甲 状腺激素类、 他汀类药物、 支气管扩张药、 抗组胺药、 类固醇及其衍生物、 。
4、麻醉镇痛药、 抗菌 药/抗病毒药、 维生素、 各种类型的油、 糖胺聚糖类、 抗真菌剂、 质子泵抑制剂、 生育激素、 皮 质类固醇、 勃起功能障碍药物和抗凝血药。 6.根据权利要求1-5的一项或多项的胶囊， 其中所述壳包含20-45的具有110-300的 Bloom值的明胶、 15-30的增塑剂、 30-40的水和任选的钙盐， 所述百分比基于总壳重。 7.根据权利要求6的胶囊， 其中所述钙盐为氯化钙。 8.根据权利要求7的胶囊， 其中氯化钙以占总壳重0.5-5的重量百分比存在。 9.根据权利要求1-8的一项或多项的胶囊， 其中所述增塑剂选自甘油、 山梨醇、 山梨醇/ 脱水山梨糖醇混合物、 1， 。
5、2-丙二醇、 聚乙二醇200-600及其混合物。 10.根据权利要求9的胶囊， 其中所述增塑剂为无水甘油。 11.根据权利要求1-10的一项或多项的胶囊， 其中所述填充剂包含具有60-150的Bloom 值的百分比为1-5的明胶、 10-30的水解明胶、 10-30的85甘油、 1-5的果胶、 至多 5的吉兰糖胶和20-60的水， 所述百分比以基于总填充剂重量的重量计。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108366971 A 2 具有不依赖于pH释放的软胶囊 0001 本发明涉及用于软胶囊的新制剂， 该软胶囊允许以不依赖于pH的方式调节难溶性 和水溶性活性组分或其复合物的释放， 所述。
6、复合物被设计为增加难溶或不溶于水的活性组 分的溶解度。 0002 本领域的状态 0003 由软胶囊组成的药物形式用于非结晶、 难溶于水的活性组分的施用(主要是口 服)。 例如， 在市场上存在软胶囊形式的孕酮和维生素复合物。 0004 软胶囊由包含增塑的包封填充材料的明胶的壳组成， 其通常由液体或半液体亲脂 性活性组分、 亲脂性活性组分溶液或糊状物组成， 所具有的特征使得所述壳不溶。 0005 从EP1315479中已知， 在具有胶凝力的明胶壳中包含果胶、 吉兰糖胶和氯化钙的硬 胶囊在酸性pH下(例如pH 1.2)无法释放活性组分， 而在接近中性的pH值(例如pH 6.8)下， 它们在几分钟内释。
7、放胶囊的全部内容物。 EP1315479由此描述了胃保护性胶囊， 但未教导具 有胶凝力的明胶、 果胶、 吉兰糖胶和氯化钙的组合能够导致不依赖于pH的可调节的缓释。 0006 发明描述 0007 目前令人惊奇地发现， 与来源于现有技术中的教导相反， 根据本发明的第一个方 面， 可以得到新的软胶囊， 其允许通过将药物的溶液或混悬液分散于亲水性填充剂中调节 和延长活性组分的释放， 所述亲水性填充剂由具有凝胶力的明胶、 水解明胶、 甘油、 水、 果胶 和吉兰糖胶组成。 将由此配制的填充剂包封在由明胶、 无水甘油、 水和任选的氯化钙制成的 壳中。 0008 因此， 本发明的目的在于软胶囊形式的药物制剂，。
8、 其包含明胶壳、 增塑剂例如无水 甘油或其它多元醇、 水和任选的钙盐， 所述壳包含分散于或溶于亲水性填充剂的药物， 所述 亲水性填充剂包含具有胶凝力的明胶、 水解明胶、 甘油、 水、 果胶和吉兰糖胶。 0009 本发明的制剂有利地适合于难溶性活性组分和水溶性活性组分， 并且还适合于难 溶或不溶、 复合以增加其溶解度的活性组分。 例如， 所述药物可以为用环糊精包合的形式。 0010 本发明可用的活性组分的实例包括非类固醇抗炎药、 甲状腺激素类(左甲状腺素、 三碘甲状腺氨酸)、 他汀类药物、 支气管扩张药、 抗组胺药、 类固醇及其衍生物、 麻醉镇痛药、 抗菌药/抗病毒药、 维生素、 各种类型的油(。
9、鱼油、 甲壳类动物油、 植物油和精油)、 糖胺聚糖 类、 抗真菌剂、 质子泵抑制剂、 生育激素(FSH、 HCG、 HMG、 LH)、 皮质类固醇、 勃起功能障碍药物 和抗凝血药。 0011 本发明可用的可溶性药物的实例包括盐酸二甲双胍、 盐酸普萘洛尔、 盐酸雷尼替 丁和盐酸地尔硫而本发明可用的一般水溶性的药物(1-100mg/ml)的非限制性实例包括 对乙酰氨基酚、 帕罗西汀、 度洛西汀、 坦索罗辛、 阿托西汀、 氟西汀及其盐。 0012 本发明的制剂中任何情况下都适合于为口服施用设计的任意化合物。 0013 可以将所述药物导入填充剂 “照此” ， 为溶液或乙醇混悬液的形式。 0014 本文。
10、的 “具有胶凝力的明胶” 是指具有Bloom值为60-360、 优选60-120的明胶。 0015 本文的 “水解明胶” 是指已经进行酶消化的明胶。 水解明胶可以从商品市场的不同 来源得到， 并且富含甘氨酸、 脯氨酸、 羟脯氨酸、 赖氨酸和羟赖氨酸。 说 明 书 1/3 页 3 CN 108366971 A 3 0016 吉兰糖胶是细菌来源的由重复四糖单元葡萄糖-鼠李糖-葡萄糖-葡糖醛酸形成的 无支链聚合物。 其用作食品添加剂、 化妆品添加剂和药物添加剂， 作为乳化剂、 增稠剂和稳 定剂， 并且可以得自不同商品来源。 0017 果胶是包含通过 (1-4)键连接的半乳糖醛酸单元的杂多糖， 其羧基。
11、部分地为甲酯 的形式。 将果胶的酯化度定义为酯化基团与总羧基基团之比。 0018 胶囊的壳优选包含20-45的具有110-300的Bloom值的明胶、 15-30的增塑剂、 30-40的水和任选0.5-5、 优选1-2的钙盐， 优选氯化钙。 0019 所述增塑剂可以优选自多羟基醇， 优选自甘油、 山梨醇、 山梨醇/脱水山梨糖醇混 合物、 1， 2-丙二醇、 聚乙二醇200-600及其混合物。 0020 百分比以占总壳重的重量表示。 0021 胶囊填充剂优选包含具有60-150的Bloom值的1-5的明胶、 10-30的水解明胶、 10-30的85甘油、 1-5的果胶、 至多5的吉兰糖胶、 20。
12、-60的水和0.1-10的醇。 所述百分比以基于总壳重的重量计。 活性组分百分比显然取决于所选择的单位剂量。 0022 本发明允许活性组分以不依赖于pH的方式释放； 释放可以通过增加或减少果胶的 量及其酯化度并且在水解明胶存在下改变吉兰糖胶的量来调节。 释放可以通过向壳中加入 氯化钙而得到进一步延长。 正如从如下举出的实施例中显而易见的， 通过使用在百分比上 接近上述指定的区间的最高值的果胶和吉兰糖胶得到更为逐步的释放。 0023 下文的实施例更详细地示例本发明。 0024 实施例1： 壳中CaCl2的作用 0025 说 明 书 2/3 页 4 CN 108366971 A 4 0026 0027 图1比较了实施例1的制剂与专利EP1315479的实施例1。 0028 图2和3分别显示了在pH 6.8和1.2下在CaCl2存在或不存在下的释放特性。 0029 实施例2： 果胶和吉兰糖胶对释放的影响 0030 0031 释放特性比较显示， 具有最高果胶和吉兰糖胶含量的制剂导致较为缓慢的释放。 结果如图4中所示。 说 明 书 3/3 页 5 CN 108366971 A 5 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 6 CN 108366971 A 6 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 7 CN 108366971 A 7 。