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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610002251.2 (22)申请日 2016.01.06 A61K 9/50(2006.01) A61K 31/381(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人 北京修正创新药物研究院有限公司 地址 102209 北京市昌平区北七家镇宏福创 业园 23 号 3 号楼 (72)发明人 刘海波 苏宇 魏墨玺 (54) 发明名称 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制 剂， 由载药丸芯、 隔离衣层、 肠溶衣层和可有可无 的修饰层组成， 当处方中肠溶材料采用。
2、较为常用 的甲基丙烯酸共聚物时， 通过向隔离层中加入山 梨醇， 达到活性成分体外溶出曲线与阳性对照药 欣百达一致的目的。本发明的产品采用具有药用 注册批号的药用丙烯酸树脂作为肠溶材料， 容易 购得。 采取常规的制备方法工艺简单、 适合工业化 生产， 为抑郁症患者提供了价格合理、 疗效可靠的 药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 附图3页 CN 105534949 A 2016.05.04 CN 105534949 A 1.一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 由载药丸芯、 隔离衣层、 肠溶衣层和可有可无的修 饰层组成。
3、， 其特征在于： 所述的载药丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的盐酸度洛西汀及药学上可接受的 辅料组成； 所述的隔离衣层包裹在载药丸芯外， 由山梨醇及药学上可接受的辅料组成， 或山梨醇 和其它糖醇(甘露醇、 木糖醇、 麦芽糖醇)中的一种或几种组合物及药学上可接受的辅料组 成； 所述的肠溶衣层包裹在隔离衣层外， 由药用丙烯酸树脂及药学上可接受的辅料组成。 所述的可有可无的修饰层在肠溶衣层外， 由药学上可接受的辅料组成。 2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述的载药丸芯的 盐酸度洛西汀原料粒度分布D90小于200微米， 更优先地小于40微米， 进一步优选小于25微 米。
4、， 最优选小于15微米。 3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述的载药丸芯的 空白丸芯为糖丸、 淀粉丸、 乳糖丸、 乳糖/淀粉丸、 蔗糖/淀粉丸、 二氧化硅丸、 微晶纤维素丸。 4.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述的载药丸芯的 药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种， 优选羟 丙基甲基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种。 5.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述由山梨醇及药 学上可接受的辅料组成。 6.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于。
5、， 山梨醇和其其它糖 醇甘露醇、 木糖醇、 麦芽糖醇中的一种或几种组合物及药学上可接受的辅料组成， 最优选山 梨醇及药学上可接受的辅料组成。 7.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述述空白丸芯的 直径为0.151.18mm， 进一步优选0.30.8mm， 所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸的直径为0.5 1.5mm。 8.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述载药丸芯中的 药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种。 9.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述隔离衣层中的 药学上可接受的。
6、辅料包括水溶性凝胶材料和抗粘剂， 其中水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基 纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、 羟丙基纤维素中的一种或几种， 抗粘剂选自滑石、 微粉硅胶中 的一种或两种。 10.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 其特征在于， 所述肠溶衣层中 药用丙烯酸树脂选自下列品种的一种或几种组合物， 具体品种是： 甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙 烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(121)共聚物(尤特奇E 100， 甲基丙烯酸氨烷基酯 共聚物E型)； 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(11)共聚物(甲基丙烯酸共聚物C型， 甲基丙烯酸- 丙烯酸乙酯共聚物水分散体)； 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸 甲酯(11)共聚物。
7、(甲基丙烯酸共 聚物A型)； 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(12)共聚物(甲基丙烯酸共聚物B型)； 丙烯酸乙 酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(120.2)共聚物(季胺基甲基丙烯酸 酯共聚物A型)； 丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(120.1)共 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 105534949 A 2 聚物(季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型， 季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型)； 丙烯酸乙酯和甲 基丙烯酸甲酯(21)共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体)； 甲基丙烯酸、 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(111)共聚物。 权 利 要 求 书 。
8、2/2 页 3 CN 105534949 A 3 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂。 背景技术 0002 盐酸度洛西汀(Duloxetine Hydrochloride， API)是用来治疗抑郁症的一个有效 的5-羟色胺及去甲肾上腺素双重吸收抑制剂， 化学名称为： s-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧 基)-3-(2-噻吩基)-丙胺盐酸盐， 其结构式为： 0003 盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末或粉末， 微溶于水， 在酸性条件下不稳 定， 易于降解， 所以适宜制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。 000。
9、4 礼来公司专利US5508276公开了一种度洛西汀的肠溶微丸， 其中包括a)由度洛西 汀和可药用赋形剂组成的药芯； b)可有可无的隔离层； c)含有醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)和可药用的赋形剂的肠溶衣层； d)可有可无的修饰层。 优选在隔离层中加入糖， 可 以改善耐酸性， 还可以起到扩散屏障的作用， 以阻止溶于产物水份中的药芯或肠溶衣层组 分的迁移。 该专利选用HPMCAS作为肠溶材料， 在以悬浮液的形式实施时需要低温冷却至20 以下， 且收率较低。 专利中公开技术方案为用氨水对材料进行部分中和， 可促进HPMCAS溶 解， 但采用氨水中和的方式不便于工业化生产操作， 并会对环。
10、境造成一定污染。 0005 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司专利CN103505421 A公开了一种度洛西 汀的肠溶微丸， a)由度洛西汀和可药用赋形剂组成的药芯； b)可有可无的隔离层； c)含有甲 基丙烯酸共聚物作为肠溶材料。 在隔离层中加入糖醇制备微丸， 微丸制剂的体外溶出曲线 与阳性对照药(礼来公司的欣百达)一致， 达到良好的溶出效果。 隔离层中加入糖醇选自甘 露醇、 木糖醇、 麦芽糖醇的一种或几种， 其中优选甘露醇。 其权利要求中没有提及山梨醇。 并 且对原料药的粒径有没有做出具体要求。 其中专利实施例1为： 说 明 书 1/10 页 4 CN 105534949 A 4 00。
11、06 专利US5508276公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂存在生产成本高、 工艺不利于工业 生产等问题， HPMCAS不容易购得。 而专利CN103505421 A公开盐酸度洛西汀肠溶制剂工艺比 礼来公司的工艺相对简单， 更适合工业化生产。 肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物(商品名MAE- 30-DP)， 它是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(11)， 一种低粘度的乳白色的水分散体。 发明内容 0007 药用丙烯酸树脂作为肠溶材料存在许多优点， 商品化的有很多种类， 如果能够解 决药物溶出度问题， 将能够为患者提供价格低廉的药物， 所以本发明同样采用药用丙烯酸 树脂来研制盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂。 000。
12、9 本发明的发明人在研制过程中发现， 基于专利CN103505421 A隔离层中加入甘露 醇制备微丸， 达到良好的溶出效果。 隔离层采用山梨醇(甘露醇的同分异构体)， 处方中肠溶 材料为甲基丙烯酸共聚物时， 制备的微丸制剂的体外溶出曲线与阳性对照药(礼来公司的 欣百达)的相似。 并且在6月加速试验中， 通过比较有关物质的含量在加速6个月的变化情 况， 本发明的肠溶微丸稳定性优于专利CN103505421 A中实施例1的微丸制剂。 0010 因此， 本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂， 由载药丸芯、 隔离衣层、 肠 溶衣层和可有可无的修饰层组成。 0011 所述盐酸度洛西汀原料粒度分布D9。
13、0小于200微米， 更优先地， 小于40微米， 进一步 优选小于25微米， 最优选小于15微米。 0012 所述的载药丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的盐酸度洛西汀及药学上可接 受的辅料组成。 其中所述的空白丸芯为糖丸、 淀粉丸、 乳糖丸、 乳糖/淀粉丸、 蔗糖/淀粉丸、 二氧化硅丸、 微晶纤维素丸； 所述的药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 聚 乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种， 优选羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一 种或两种。 0013 所述的隔离衣层包裹在载药丸芯外， 起到防止药物与含有酸性基团的肠溶衣层接 触的作用， 保证药物的稳定性。 所述的隔离衣层。
14、组合方式有2种： 隔离衣层组合方式1)： 山梨 醇及药学上可接受的辅料组成； 隔离衣层组合方式2)： 山梨醇和其它糖醇(甘露醇、 木糖醇、 说 明 书 2/10 页 5 CN 105534949 A 5 麦芽糖醇)中的一种或几种组合物及及药学上可接受的辅料组成。 隔离衣层组合方式最优 选山梨醇及药学上可接受的辅料组成。 所述的山梨醇能够促进盐酸度洛西汀的释放。 所述 的药学上可接受的辅料包括水溶性凝胶材料和抗粘剂， 其中水溶性凝胶材料选自羟丙基甲 基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、 羟丙基纤维素(HPC)中的一种或几种， 优选羟丙基甲基纤维 素， 抗粘剂选自滑石(Talc)、 微粉硅胶中的一种或两。
15、种， 优选滑石。 0014 所述的肠溶衣层包裹在隔离衣层外， 由药用丙烯酸树脂及药学上可接受的辅料组 成， 起到防止药物在胃中释放而导致药物被胃酸破坏的作用。 肠溶层的厚度主要影响药物 的抗酸性能以及溶出速度。 药用丙烯酸树脂选自下列品种的一种或几种组合物， 具体品种 是： 甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(121)共聚物(尤特奇E 100， 甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型)； 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(11)共聚物(甲基丙烯酸 共聚物C型， 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体)； 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1 1)共聚物(甲基丙烯酸共聚物A型)； 甲基丙烯酸和甲基丙烯。
16、酸甲酯(12)共聚物(甲基丙烯 酸共聚物B型)； 丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(120.2)共 聚物(季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型)； 丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三 甲胺基乙酯(120.1)共聚物(季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型， 季胺基甲基丙烯酸酯共聚 物B型)； 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(21)共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 水分散体)； 甲基丙烯酸、 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(111)共聚物。 进一步优选甲基丙 烯酸和丙烯酸乙酯(11)共聚物(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体)， 商品名： 尤特 奇L 30D-55； MAE 。
17、30DP。 最优选尤特奇L 30D-55。 所述的药学上可接受的辅料包括增塑剂和 抗粘剂， 其中增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度， 并增加其韧性， 选自柠檬酸 三乙酯(TEC)、 柠檬酸三丁酯、 甘油三乙酸酯、 乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种， 优选柠檬 酸三乙酯(TEC)， 所述的抗粘剂选自滑石(Talc)、 微粉硅胶、 单硬脂酸甘油酯中的一种或几 种， 优选滑石(Talc)。 0015 本文中， 除非另有说明， 所有百分比、 比率、 比例等都是以重量单位来计。 0016 所述空白丸芯的直径为0.151.18mm， 进一步优选0.30.8mm， 所述的盐酸度洛 西汀肠溶微丸的直径为。
18、0.51.5mm。 0017 所述的隔离衣层在载药丸芯的基础上增重1050。 0018 所述的肠溶衣层在隔离丸芯的基础上增重1540。 0019 所述的修饰层在隔离丸芯的基础上增重015。 0020 本发明的肠溶微丸制剂的制备方法包括如下步骤： (1)制备载药丸芯： 将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中， 包裹于空白丸芯 上， 制备成载药丸芯； (2)包隔离衣层： 将山梨醇及药学上可接受的辅料混匀， 包裹于步骤(1)制备的载药丸 芯上， 得到隔离载药小丸； (3)包肠溶衣层： 将甲基丙烯酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀， 包裹于步(2) 制备的隔离载药小丸上； (4)可有可无的修饰层：。
19、 (5)干燥。 0021 本发明提供的盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材 说 明 书 3/10 页 6 CN 105534949 A 6 料， 该材料容易购得， 成本较低， 隔离衣层使用山梨醇时， 其溶出速度和制剂稳定性能够达 到礼来公司上市的欣百达一致的效果。 溶出度高， 在降低成本的同时保证了疗效， 并且本发 明可以采取常规的制备方法， 工艺简单， 适合工业化生产， 能够为抑郁症患者提供价格合 理、 疗效可靠的药物。 在6月加速试验中， 通过比较有关物质的含量增加情况， 本发明的肠溶 微丸稳定性优于专利CN103505421 A中实施例1的微丸制剂。 与专利CN103。
20、505421 A相比， 本 发明的创造性主要制剂稳定性有显著提高。 0022 附图说明 图1为实施例1与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图2为实施例2与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图3为实施例3与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图4为对比例1与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图5为对比例2与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 具体实施方式 0023 下面的实施例给出了几种肠溶微丸制剂具体的处方和制备工艺， 但不应该作为对 本发明内容的限制。 0024 溶出行为比对中， 在此给出了2种对比例， 分别为隔离层不加山梨醇的对比例1， 隔 离层采用聚乙二醇替代糖。
21、醇的对比例2， 在测定实施例和对比例溶出曲线时， 采用已经上市 的欣百达(每粒胶囊含60mg度洛西汀)作为阳性对照药， 将溶出行为进行对比。 0025 稳定性比对中， 在此给出了1种对比例(对比例3)， 采用已经上市的欣百达(每粒胶 囊含60mg度洛西汀)作为阳性对照药进行稳定性比较， 对肠溶微丸的杂质含量进行比对。 0026 溶出度测定方法： 取本品， 照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第二法 方法2)， 采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)的装置， 先以0.1mol/L 盐酸溶液(8.51000)1000ml为溶出介质， 转速为每分钟100转， 依法操作。
22、， 经2小时后取样， 用0.45um微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液I； 随即以pH6.8缓冲溶液(取磷酸钠 Na3HPO4.12H2O， 19.01g和盐酸6.375ml， 加水至1000ml， 用5mol/L盐酸或5mol/L氢氧化钠调 pH为6.80.05)1000ml为溶出介质， 转速不变， 继续依法操作， 分别于15、 20、 30、 45、 60、 90min取样， 用0.45um微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品溶液II； 采用高效液相色谱法测 定供试溶液中度洛西汀的含量。 0027 有关物质研究， 精密量取系统使用液10ul， 用混合剂(磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢 铵216。
23、mg磷酸二氢钾4.5g， 加水1000ml使溶解， 既得。 pH值应为8.00.3)-甲醇(5050)稀 释成每1ml含N-琥珀酰度洛西汀约0.03ug的溶液作为定量溶液。 精密量取供试品溶液10ul 注入液相色谱仪。 记录色谱图至N-琥珀酰度洛西汀峰保留时间的2.5倍。 供试品如有杂质 峰。 按归一化法计算。 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3.4g与三乙胺15ml， 加 水1000ml使溶解， pH值应为5.50.2)-甲醇-四氢呋喃(58732390)为流动相， 检测波长 230nm， 柱温为45， 流动相每分钟1.5ml， 取盐酸度洛西汀对照品11mg、 -萘。
24、酚对照品5.0mg 说 明 书 4/10 页 7 CN 105534949 A 7 与N-琥珀酰度洛西对照品2.5mg， 至于同一100ml量瓶中， 加甲醇1ml使其溶解， 用混合溶剂 稀释至刻度， 摇匀， 作为系统适用溶液。 检测波长选择： 通过DAD图谱扫描， 我们确定了检测 波长为230nm。 0028 实施例1 表-1实施例1处方(1000粒) 0029 制备工艺 1、 载药丸芯的制备： 将盐酸度洛西汀混悬在5HPMC水溶液中， 通过向空白糖丸丸芯上 喷洒该混悬液的方式制备载药小丸。 设定底喷式流化床的进风温度40-45， 雾化压力1.0- 1.5bar， 风量40-50m3/h， 控。
25、制物料温度37-40。 0030 2、 隔离衣层的制备： 将山梨醇、 HPMC溶解后， 加入Talc充分分散至均匀。 将该混悬 液通过底喷式流化床喷洒至步骤1制备得到的载药丸芯上， 得到隔离载药小丸。 设定底喷式 流化床的进风温度40-45， 雾化压力1.0-1.5bar， 风量40-50m3/h， 控制物料温度37-40。 0031 3、 肠溶衣层的制备： 将增塑剂TEC溶解于适量水中， 加入Talc， 分散均匀， 然后加入 L30D-55搅拌增塑30min以上， 备用。 以底喷式流化床对包完隔离衣层的小丸进行肠溶包衣， 设定参数为： 进风温度31-35， 雾化压力1.0-1.5bar， 风。
26、量40-50m3/h， 控制物料温度28-32 。 0032 4、 肠溶包衣结束后， 小丸置于40的烘箱中， 静置干燥2h。 0033 5、 测定含量， 计算装量， 装胶囊(按每粒胶囊含度洛西汀60mg计)。 0034 溶出曲线见图1， 由图1和可以看出， 实施例1的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对 照药(欣百达)相似， 能够实现较好的溶出。 0035 实施例2 表-2实施例2处方(1000粒) 说 明 书 5/10 页 8 CN 105534949 A 8 0036 制备工艺： 同实施例1。 0037 溶出曲线见图2， 可以看出， 实施例2的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药(欣 百达)相似，。
27、 能够实现较好的溶出。 0038 实施例3 表-3实施例3处方(1000粒) 说 明 书 6/10 页 9 CN 105534949 A 9 0039 制备工艺： 同实施例1。 0040 溶出曲线见图3， 由图3可以看出， 实施例3的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照 药(欣百达)相似， 能够实现较好的溶出。 0041 对比例1 表-4对比例1处方(1000粒) 0042 制备工艺： 1、 载药丸芯的制备方法同实施例1。 0043 2、 隔离衣层： HPMC溶解后， 加入Talc充分分散至均匀。 其余操作步骤及参数同实施 例1。 0044 3、 肠溶衣层制备方法同实施例1。 0045 4、 肠溶。
28、包衣结束后， 小丸置于40的烘箱中， 静置干燥2h。 0046 5、 测定含量， 计算装量， 装胶囊(按每粒胶囊含度洛西汀60mg计)。 0047 溶出曲线见图4， 由图4可以看出， 对比例1的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照 药(欣百达)相比， 溶出度偏低。 0048 对比例2 表-5对比例2处方(1000粒) 说 明 书 7/10 页 10 CN 105534949 A 10 0049 制备工艺： 1、 载药丸芯的制备方法同实施例1。 0050 2、 隔离衣层： 于PEG4000溶液中加入Talc充分散后加入HPMC溶液， 充分分散至均 匀。 其余操作步骤及参数同实施例1。 0051 3、。
29、 肠溶衣层制备方法同实施例1。 0052 4、 肠溶包衣结束后， 小丸置于40的烘箱中， 静置干燥2h。 0053 5、 测定含量， 计算装量， 装胶囊(按每粒胶囊含度洛西汀60mg计)。 0054 溶出曲线见图5， 由图5可以看出， 对比例2的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照 药(欣百达)相比， 溶出度偏低。 0055 综上， 由图1-3和表-6溶出曲线评价可以看出， 本发明的盐酸度洛西汀肠溶微丸制 剂的溶出行为与阳性对照药(欣百达)相似， 溶出度高， 溶出速度快， 能够达到很好的溶出效 果； 而图4-5和表-6溶出曲线评价可以看出， 在隔离层中不使用山梨醇或者山梨醇组合物、 而使用聚乙二醇。
30、代替糖醇的对比例， 均不能达到如阳性对照药(欣百达)的溶出效果。 表-6溶出曲线评价 说 明 书 8/10 页 11 CN 105534949 A 11 0056 对比例3 表-7对比例3处方(1000粒) 0057 制备工艺： 1、 载药丸芯的制备方法同实施例1。 0058 2、 隔离衣层： 于PEG4000溶液中加入Talc充分散后加入HPMC溶液， 充分分散至均 匀。 其余操作步骤及参数同实施例1。 0059 3、 肠溶衣层制备方法同实施例1。 0060 4、 肠溶包衣结束后， 小丸置于40的烘箱中， 静置干燥2h。 0061 5、 测定含量， 计算装量， 装胶囊(按每粒胶囊含度洛西汀6。
31、0mg计)。 0062 6个月加速试验数据： 具体操作为： 将盐酸度洛西汀肠溶小丸填充胶囊， 铝塑包装， 说 明 书 9/10 页 12 CN 105534949 A 12 将包装好的铝塑板， 置于40/75RH的稳定实验项中， 考察产品稳定性， 结果见下表。 表-8 6个月加速实验有关物质数据汇总 0063 由上表可知， CN103505421 A实施例， 即本发明的对比例3， 在6月加速试验结束时， 总杂质含量接近限度标准(0.4)， 而本发明的实施例1基本和市售制剂相似。 可以认为本 发明制剂处方工艺在体外溶出和稳定性放置中和市售制剂(欣百达)具有一致性。 说 明 书 10/10 页 13 CN 105534949 A 13 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 14 CN 105534949 A 14 图3 图4 说 明 书 附 图 2/3 页 15 CN 105534949 A 15 图5 说 明 书 附 图 3/3 页 16 CN 105534949 A 16 。