本发明与新型α-氯代碳酸酯、其制备方法以及在保护氨基酸胺基方面的应用有关。碳酸酯是极为有用的化合物，它们被用于很多领域之中，例如用作溶剂、增塑剂、润滑剂、酯基转移剂（Transcsterification agents）或者生产肽的中间产物。 在使用氨基酸的合成操作之中，必须对这些氨基酸的胺基给予暂时保护。保护这种胺基所经常采用的方法，是使胺基转化为氨基甲酸酯，以此来防止连接时发生外消旋现象;而且这种氨基甲酸酯又容易用酸解、氢解或者其它任何已知的方法使之分解得到所要的产物（E·斯柯茹得和K·鲁伯克，《肽》，第一卷，39页，学术出版社，纽约和伦敦，1965年）（E·Schroeder and K·Lubke，“The Peptides”，Vol·1，Page 39，Academic Press，New York and London，1965）。
为此目的最常用的基团有：
-苄氧基碳酸盐（Z），
-特丁氧基碳酰（BOC），
-芴基甲氧基碳酰（FMOC），
-三氯代乙氧基碳酰（TROC），
-乙烯氧基碳酰（VOC）。
其中以特丁氧基碳酰（BOC）最为适用。
这些保护性基团通常是用相应的氯甲酸酯与胺基发生作用引入的。
但是并不是所有的氯甲酸酯都能使用。其中有一些不够稳定，要不然就是难于操作的。例如，氯甲酸-对甲氧基苯甲酯、氯甲酸-氧杂茂-[2]-甲酯或者氯甲酸-特丁酯就是这种情况。其中地氯甲酸特丁酯，即使是原位合成的都不能得到令人满意的结果，这是由于在过量光气存在下生成尿素树脂造成的。
提议采用例如下列的其它氨基甲酸酯化剂（Carbamation agents）：
-各种保护性基团的叠氮化合物，它们需要分为几步合成，并且很难掌握。这些物质能以爆炸速度分解，例如特丁氧基碳酰的叠氮化物。
-特丁氧基、对甲氧基苄基或者氧杂茂-[2]-甲基羰基等的氟化物，但是这些氟化物难以制取，因为它们需要使用市场上购不到的原料物质，例如Cl-CO-F或者Br-CO-F，使用这些物质必须小心。
-一些试验是使用很特殊的碳酸酯完成的，例如保护基与对-硝基苯基的混合碳酸酯，这种混合碳酸酯并不能与所有的氨基酸反应，而且生成某种醇或酚，这种醇与酚常常难以除去而且该反应是可逆的。
-保护性基团的重碳酸酯。它们的合成既难、成本又高。此外，还损失掉保护性支持体（A Protecting rest）。
-肟、羟基琥珀酰亚胺、烯醇或对称二甲基嘧啶基的碳酸酯类，它们也难于制备，而且需要使用价格昂贵的原料。
按照本发明，这种新型α-氯代碳酸酯的通式为：
其中X是氟、氯或者溴原子，R1是与不同的基团，它表示：
-某种被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、伯、仲、叔脂肪族或芳代脂肪族的基团或脂环族基团。
在优选条件下，X是氯原子，R1是饱和或者不饱和的、被取代或者未被取代的C1-C20脂肪族基团或者C7-C20芳代脂肪族基团。R上的取代基可以有很大变化，例如R1上的取代基可以是囟原子、含硅的基团、含氮、氧或者硫原子的杂环基团或者非杂环基团。
R1最好是由通常以氨基甲酸酯形式用于保护氨基酸胺基的基团之中选择出来的，例如特丁基、对-硝基苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基乙基等。
按照本发明，这种新型α-氯代碳酸酯是由分子式为ROH的羟基化合物与结构式为：
的α-氯代氯甲酸酯反应的方法制备的，其中X和R1的含义与前述的相同，此反应是在某种溶剂介质中有氢氯酸清除剂存在的条件下于-20-+50℃温度下进行的，所说的酸清除剂是在两个反应物加入之后加入的。
下列反应将会发生：
溶剂介质是由一种或者几种对试剂显示惰性的溶剂组成的。优先选用的溶剂有氯代烷烃（例如二氯甲烷或者二氯乙烷）、环醚或无环醚、酮类（例如丙酮或者2-丁酮）、晴类、酯类或者脂肪烃或者芳香烃等。
酸清除剂通常是有机碱或者无机碱。优选的酸清除剂是吡啶或者三乙胺。
碱是在两个反应物加入之后添加的，最好采用逐渐加入碱的方法。
温度优先选用-5-+5℃之间。当反应完全之后，可以把该混合物温度提高到与环境温度相同，并且保持几分钟至几小时。
α-氯代氯甲酸酯本身可以采用氯代氯甲酸酯氯化的方法、或者最好采用欧洲专利申请No40153中描述的使相应醛的光气化的方法制备。
起始化合物和碱通常是按化学计算量加入的。可以采用过量的醇。所得到的碳酸酯容易用通常的方法分离出来。
本发明的碳酸酯迄今为止从未在文献中记载过。在这种碳酸酯结构中，有基团存在，这使得这种碳酸酯很新颖，并且赋予它在合成中作为中间化合物的极其有用的、十分特殊的性质。
本发明尤其与这种新型α-氯代碳酸酯的应用有关。
在本申请中曾经介绍过的α-氯代碳酸酯用于保护氨基酸的胺基。
更精确地说，这种碳酸酯在溶剂介质中存在有氢氯酸清除剂的条件下，在-5℃-100℃之间与氨基羧酸和（或）亚氨基羧酸反应。这种氨基酸和亚氨基酸，在其氨基或者结构式为
（其中R3和R4有一个是或者二者都是氨基酸的普通基团）的亚氨基上至少含有一个氢原子。此反应可以表示为：
这个反应是令人吃惊的，因为通常可以予计到的反应是消去HCl并且氨基支持体不连接到与氯相连的碳原子上：
例如，当某种α-氯代化合物与某种酸反应时就是这种情况：
（ASTRA-法国专利No2201870）
但是与此情况相反，该新型α-氯代化合物分裂，支持体本身连接到该氨基酸的氮原子上，同时生成醛CX3CHO。
作为起始的氨基酸或者亚氨基羧酸，可以采用在氨基或者亚氨基上含有一个氢原子的天然品或者合成品、旋光性或者非旋光性化合物或者外消旋化合物。
R3或者R4可以含有被保护的功能团或未被保护的功能团，例如氨基、亚氨基、巯基、羟基或者羧基。R4通常是氢原子，R3是被取代或者未被取代的、饱和或者不饱和的C1-C20的脂肪族基团，或者是被取代或者未被取代的、饱和或者不饱和的C1-C20的芳代脂肪族基团。
由R3、R4和氮原子所形成的杂环，可以是四元至六元环，这种杂环可以有饱和或者不饱和的、被取代或者未被取代的，与其它环（例如芳环）稠和或者非稠和等结构。
酸可以其衍生物的形式使用，例如它的酯或者酰胺。
本发明通常适用于α型氨基酸，但是β、γ或者δ型氨基酸也可以使用。
羧基也可以由磺酸基或者膦酸基所取代。
可以举出的氨基酸实例有：L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬氨酸、甘氨酸乙酯、苯基甘氨酸、L-丙氨酸。
最好采用这样一些α-氯代碳酸酯，其中X是氯原子、最经常采用的R′基是一种为使胺基酰化的保护性基团，例如1、2、2、2-四乙基-2′，2′，2′，-三氯乙基碳酸酯、1，2，2，2-四氯乙基-9-芴基甲基碳酸酯、1，2，2，2-四氯乙基-对硝基苄基碳酸酯或者1，2，2，2-四氯乙基-2-三甲基乙基碳酸酯。对于未受保护的羟基氨基酸来说，例如L-丝氨酸或者L-酪氨酸，这些碳酸酯是极为有用的。其中，1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸酯是最有意义的。
酸清除剂的存在对于清除反应期间生成的盐酸来说是不可缺少的。可以使用有机碱或者无机碱作为酸清除剂。
优先选用的碱是氢氧化钠或者氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾、重碳酸钠或者重碳酸钾、氧化镁（以上物质通常使用水溶液）或者叔胺，例如吡啶或者三乙胺。
一般情况下要加入过量的碱性物质，相对于欲加以保护的每当量胺基，最好加入1.1～3倍量的碱性物质。
使用标准装置有助于保持PH值在反应过程中恒定不变。
所使用的溶剂介质可以由一种或者几种对试剂显示惰性的溶剂组成。优先选用的有机溶剂是从氯化烷烃溶剂（例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷）、环醚（例如四氢呋喃、二氧杂环己烷）或者无环醚、丙酮、吡啶、乙腈、二甲替甲酰胺、醇类（例如乙醇或者叔丁醇）之中选择出来的。水可以单独作为溶剂使用，也可以与上述的溶剂混合后使用。二噁烷与水的1∶1混合物尤其适用。
反应温度取决于溶剂的本质、起始化合物的反应活性以及其它条件。优先选用的温度范围是0～30℃。
最经常采用的反应压力为大气压。反应时间是可变的，一般情况下反应时间为0.5-36小时，通常为2-6小时之间。
可以按照化学计算量加入起始反应化合物，最好使其中一个反应物过量。
试剂加入顺序并不是本发明的本质特征，一般情况下先加入氨基酸，然后才加入α-氯代碳酸酯。
被保护的氨基酸能够简便地加以复原。如果需要的话，还可以使之转化为铵盐（例如二环己基铵盐），以结晶形状析出。
按照本发明，只要使用本发明的简单方法和可以买到的原料就能制备出本发明的新型α-氯代碳酸酯，各种氨基酸的胺基都可以藉助于全部已知的保护基团使之以氨基甲酸酯的形式得到保护。然而，迄今为止要达到这一点是不可能的或者说是很难的。该反应产率很高，反应条件温和并且不会产生外消旋作用。
采用从这种方式得到保护的氨基酸，可以象在常规的肽合成工作中那样与羧基进行所希望的任何偶连操作（参见：例如依·格罗斯和詹·门毫菲尔·爱德，“肽：分析-合成-生物学”，学术出版社，纽约和伦敦，第三卷，1980年）（E·Gross and J·Meinhofer Ed·“ThePeptides：Analysis-Synthesis-Biology”，Academic Press，New York and London，Vol·3，1980）。
这些氨基酸的衍生物在生物在食品和药品制备中作为中间产物使用得最多，作为实例可以引证ASPARTAM的合成（参见“四面体”，第39卷，24期，4121-4126页，1983年，毕·依德等人）（“Tetrahedron”，Vol·39，No24，PP·4121TO4126，1983，B·YDEet al）。
通过下列实施例说明本发明。
实例1
1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸酯的合成
将9.9克（0.04摩尔）1，2，2，2-四氯乙基氯甲酸酯一次加入特丁醇（3克，0.04摩尔）的二氯甲烷（50毫升）溶液中。冷却至0℃之后，逐渐加入3.2克（0.04摩尔）吡啶，室温下，将此溶液搅拌4小时。然后加入20毫升已冷却的水，分离出有机相并且用20毫升冷水洗涤，接着用硫酸镁干燥，使溶剂蒸发。制得了11.3克白色固体（产率达99%）。用石油醚再结晶一次（产率：87%，溶点70℃），得9.9克纯的碳酸酯。沸点：96℃/866帕斯卡（6.5毫米汞柱）;IR：Vco＝1770厘米-1;NMR H（CDCl3，TMS）：1.5（S，CH3），6.7（S，CH）。
实例2
a）特丁氧羰基-L-苯基丙氨酸的制备
在L-苯基丙氨酸（1.65克，10毫摩尔）的水-二噁烷（1∶1，30毫升）溶液中，加入4.2毫升（30毫摩尔）三乙胺，搅拌此混合物至全部溶解（约10分钟）。然后加入2.85克（10毫摩尔）特丁基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯，在20℃下将此混合物搅拌6小时。然后加入50毫升水，用2×2毫升乙酸乙酯萃取。用1N盐酸使水相酸化（PH2-3），然后用3×30毫升乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤此萃取物，用硫酸镁干燥蒸发。用乙酸乙酯和石油醚使得到的产品结晶。得到2.1克所需的氨基甲酸酯（产率79%）。熔点85-87℃，（文献值为86-88℃）。比旋光度[α]20D＝+28（浓度1.5，乙醇），
[α]20DLit＝+24.7（浓度1.5，乙醇）
b.N-特丁基羰基-L-丙氨酸的制备
所采用的操作步骤与实施例2a相同。用1.78克（20毫摩尔）丙氨酸制出了3.4克特丁氧羰基-L-丙氨酸（产率：90%）。
熔点：80-81℃，（文献值：83-84℃。）
比旋光度[α]20D＝-24.9（浓度2.1乙酸）
[α]20DLit＝-22.4（浓度2.1乙酸）。
例3
特丁氧羰基-L-脯氨酸的制备
所采用的操作步骤与例2相同。用1.15克（10毫摩尔）L-脯氨酸制出了1.95克所需的氨基甲酸酯（产率为91%）。
熔点：130-131℃，（文献值：132-133℃）。
比旋光度[α]20D＝-60（浓度2.0乙酸），
[α]20DLit＝-60.2（浓度2.0乙酸）。
例4
特丁氧羰基-甘氨酸（BOC-GLY）的制备
所采用的操作步骤与例2相同。用0.75克（10毫摩尔）甘氨酸制得了1.5克所需要的氨基甲酸酯（产率：86%）。
熔点：80-85℃，（文献值：86-88℃）。
例5
a.在PH值受控的条件下制备特丁氧基碳酰-甘氨酸
将5.6克（0.075摩尔）甘氨酸溶解于150毫升水-二噁烷（50%）之中，用4N氢氧化钠调节其PH值。将23.6克（0.083摩尔）1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸盐一次加入，并且加入4N氢氧化钠使其PH值保持恒定不变。反应终止后，加入大约200毫升水，然后用100毫升乙醚洗涤水相两次。接着用6N盐酸使水相酸化至PH＝3，并且用200毫升乙酸乙酯萃取三次。干燥并使溶剂蒸发除去之后，用乙酸乙酯-石油醚使此产物结晶（40-70℃）。制得了熔点为85-87℃的特丁氧羰基-甘氨酸。
PH 时间 氧化钠加入量 产率（分离后）
10 5小时 2当量 45%
9 20小时 2当量 71.4%
8 30小时 1当量 31%
b.在使用各种胺基酸的条件下采用与实施例5a相同的操作步骤
实验结果列于下表：
氨基酸 PH 产率（%） 熔点（℃） [α]20D浓度/溶剂
脯氨酸 8.6 80 135-136 -60 2/乙酸
酪氨酸 8.3 74 135-140 -21.2 1/乙酸
天冬氨酸 ＊ 42 98-100 -19 2/二甲替
OBZL 甲酰胺
组氨酸 10 50 154 25.4 1/甲醇
TOS
丙氨酸 10.1 70 84 -25.5 2/乙酸
缬氨酸 9.5 80 78 -6.0 1/乙酸
异亮氨酸 9.5 71 66 3.3 1/乙酸
亮氨酸 9.75 95 75 -27 1/乙酸
蛋氨酸 9.7 75 油状 - -
谷氨酸 9 42 132 13.6 1.1/甲醇
OBZL （DCHA盐）
组氨酸 ＊ 50 154 25.4 1/甲醇
TOS
酪氨酸 9.8 43 98-100 27.4 2/乙醇
BZL
丝氨酸 9.5 74 61 21 2/乙醇
BZL （80%）
苏氨酸 9.0 76 114 16.3 1/甲醇
BZL
精氨酸 9.5 25 100-114 -23.0 1.9/吡啶
NO2
半胱氨酸 9.5 46 - - -
Acm
赖氨酸 10.2 84 油状 -
Z
＊基本使用三乙胺
（Z：苯甲氧基碳酸盐
OBZL：苯甲氧基
BZL：苯甲基
-NO2：硝基
TOS：对甲苯磺酰）
例6
特丁氧羰基-L-酪氨酸的制备
在20毫升水-二噁烷混合溶剂（1∶1）之中加入1.4毫升（10毫摩尔）三乙胺和15毫摩尔氢氧化钠，使1.81克（10毫摩尔）酪氨酸在其中溶解。然后加入2.85克（10毫摩尔）特丁基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯，在20℃下将此混合物搅拌6小时。所采用的操作步骤与例2相同。使得到的产物以二环己基铵的形态结晶。制出了3.8克产品（产率：82%）。
熔点：206℃，（文献值：212℃）。
例7
特丁氧羰基-L-丝氨酸的制备
所用的操作步骤与例2相同，但是反应时间由6小时延长至24小时。由1.05克（10毫摩尔）L-丝氨酸制成了3.1克所要的氨基甲酸酯（以二环己基铵盐的形式）（产率：78%）。
熔点：139-140℃，（文献值：140-142℃）。
比旋光度[α]20D＝+8（浓度2.8甲醇），
[α]20DLit＝+13（浓度＝甲醇）
例8
特丁氧羰基-L-天冬氨酸的制备
所用的操作步骤与前述的例相同。由1.33克（10毫摩尔）L-天冬氨酸制得了1.4克所需的酸（产率为60%）。
熔点：116-118℃，（文献值：114-116℃）。
比旋光度[α]20D＝-5（C1.0甲醇），
[α]20DLit＝-6.2（C1.0，甲醇）。
例9
1，2，2，2-四氯乙基-9-基甲基碳酸酯的制备
将6.7克（0.027摩尔）1，2，2，2-四氯乙基氯代甲酸酯，一次加入9-基甲醇（4.9克，0.025摩尔）的50毫升二氯甲烷溶液之中。将此混合物冷却至0℃，并且逐滴加入2.2毫升吡啶。在0℃下将此混合物搅拌4小时。然后加入50毫升二氯甲烷，用50毫升冷水洗涤此有机相两次。用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。用环己烷使该残留物结晶，制成了9.3克所要的碳酸酯（产率：98%）。
熔点：98-100℃，
IRVco＝1750厘米-1
NMR H1（CDCl3，TMS）：4.5ppmCH2-O;
例10
9-基甲氧羰基-L-苯基丙氨酸的制备
将0.83克L-苯基丙氨酸（5毫摩尔）溶解在含有1.4毫升三乙胺（10毫摩尔）的水-二噁烷混合溶剂（1∶2，12毫升）之中。将此混合物冷却至0℃，并且将2.05克（5毫摩尔）上述的碳酸酯一次加入溶解在4毫升二噁烷之中。两小时之后于0℃下加入20毫升水，然后用20毫升乙醚萃取两次。接着用6N盐酸使水相酸化为PH＝2～3，再用50毫升乙酸乙酯萃取三次。然后用硫酸镁干燥，回收溶剂。用乙酸乙酯-石油醚结晶产物，制得1.44克所要的衍生物（产率为75%）。
熔点：178-179℃，（文献值：178-179℃）
（见：L·Lapasanfis等，Synthesis，1983，671）
例11
9-基甲氧羰基-L-脯氨酸的制备
所用的操作步骤与例10相同。用0.58克（5毫摩尔）L-脯氨酸制成了1.4克9-芴基甲氧羰基-L-脯氨酸（产率：83%）。
熔点：112-113℃，（文献值：116-117℃）。
例12
9-芴基甲氧基-左旋-丝氨酸的制备
所用的操作步骤与例10相同，但是反应时间改成在20℃下反应24小时。用0.53克（5毫摩尔）L-丝氨酸制成了1.32克9-芴基甲氧羰基-L-丝氨酸（产率：81%）。
熔点：73-75℃。
重结晶之后熔点：83-81℃，（文献值：86-88℃）
例13
2，2，2-三氯乙基-1′，2′，2′，2′-四氯乙基碳酸酯的制备所用的操作步骤与例1相同。用14.9克三氯乙醇（0.1摩尔）制得了24.1克所需的碳酸酯（产率：67%）。
沸点：108℃/6.6帕斯卡，熔点：36℃。
IRVco＝1770厘米-1。
NMR H（CDCl3，TMS）：4.85（S，CH2）
6.7（S，CH）
三氯代乙氧羰基-L-苯基丙氨酸的制备
所用的操作步骤与例10相同。用0.83克（5.5毫摩尔）L-苯基丙氨酸和1.98克（5.5毫摩尔）2，2，2-三氯代乙基-1′，2′，2′，2′-四氯乙基碳酸酯，制出了1.43克三氯乙氧羰基-L-苯基丙氨酸（产率：84%）。
熔点：128-129℃，（文献值：129-130℃）。
例15
三氯代氧羰基-L-丝氨酸的制备
所采用的操作步骤与例12相同。用0.53克（5毫摩尔）L-丝氨酸和1.98克（5.5毫摩尔）例13中使用的碳酸酯，制得1.15三氯乙氧羰基-L-丝氨酸（产率：82%）
熔点：111-113℃（文献值：114-115℃）
例16
1，2，2，2-四氯乙基-2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯的制备
所用的操作步骤与例1相同。用5.91克三甲基硅烷基乙醇和12.35克四氯乙基氯代甲酸酯，制成了13.6克所要的产物（产率：83%）。
沸点：92-94℃/6.6帕斯卡。
IRVco＝1750厘米-1。
NMR H1（CDCl3，TMS外参照）
0.1（S，CH3-Si），1.1（t，CH2-Si），
4.35（t，CH2-O），6.7（S，CH-Cl）。
例17
三甲基硅烷基乙氧羰基-L-苯基丙氨酸的制备
所用的操作步骤与例12相同。用0.83克（5毫摩尔）苯基丙氨酸和1.8克（5.5毫摩尔）前述的碳酸酯制成了1.4克油状的三甲基硅烷基乙氧羰基-苯基丙氨酸（产率：100%）。
NMR H1（CDCl3，TMS），O（S，CH3-Si），
0.9（t，CH2-Si），3.0（CH2Ph），
将此油状物溶解于5毫升乙醚之中，加入2毫升二环己胺，重结晶之后制得了1.93克二环己基铵盐（产率：78%）。
熔点：111-112℃。
例18
对硝基苯甲基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯的合成
在50毫升二氯甲烷中溶解3.83克（25毫摩尔）对硝基苯甲醇和6.17克（25毫摩尔）1，2，2，2-四氯乙基氯代甲酸酯。冷却至0℃，逐滴加入2.02毫升吡啶。在10℃下搅拌此混合物4小时，然后加入50毫升冷水。将有机相分出，再用50毫升水洗涤2次。用硫酸镁干燥此有机相，蒸发除去溶剂。制出了8.7克所需要的产物（产率：96%）。
沸点：190-195℃/0.05毫米汞柱。
熔点：53-55℃（结晶用溶剂为乙醇水溶液;结晶产率为54%）。