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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510997402.8 (22)申请日 2015.12.25 A61K 35/761(2015.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 31/395(2006.01) A61K 31/337(2006.01) (71)申请人 浙江省人民医院 地址 310014 浙江省杭州市上塘路 158 号 (72)发明人 王世兵 黄东胜 童向民 牟晓洲 (74)专利代理机构 北京三高永信知识产权代理 有限责任公司 11138 代理人 江崇玉 (。
2、54) 发明名称 SNS-032 在抑制胰腺癌细胞增殖中的用途 (57) 摘要 本发明属于生物制药领域， 具体涉及SNS-032 在抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。 具体而言， 本发 明涉及含有 SNS-032 与其他抗癌活性的组合对胰 腺癌或胰腺癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑 制作用， 进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的 增殖提供了新的组合物或药盒。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 105616448 A 2016.06.01 CN 105616448 A 1.SNS-032在制备用于在受试者中治疗。
3、胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物或 药盒中的用途， 其中所述药物组合物或药盒含有ZD55-TIS和SNS-032以及药学上可接受的 载体。 2.根据权利要求1所述的用途， 所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制 胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分。 3.根据权利要求2所述的用途， 其中所述的其他药物活性成分是吉西他滨、 普乐沙福或 紫杉醇。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法， 其中所述的药物组合物或药盒中的ZD55- TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。 5.SNS-032在制备用于在受试者中上调胰腺癌细胞中的剪。
4、切型caspase3、 caspase9和 PARP的表达水平的药物组合物或药盒中的用途， 其中所述药物组合物或药盒含有ZD55-TIS 和SNS-032。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中所述药物组合物或药盒还含有吉西他滨、 普乐沙福 或紫杉醇。 7.根据权利要求5或6所述的用途， 所述的药物组合物或药盒中的ZD55-TIS和SNS-032 分别在分开的容器中存放或者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。 8.SNS-032在制备用于在受试者中下调胰腺癌细胞中的抑凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP和Bcl- 2的蛋白表达水平的药物组合物或药盒中的用途， 其中所述药物组合物或药盒含。
5、有ZD55- TIS和SNS-032。 9.根据权利要求8所述的用途， 其中所述药物组合物或药盒还含有吉西他滨、 普乐沙福 或紫杉醇。 10.SNS-032在制备用于在受试者中上调胰腺癌细胞中的剪切型caspase3、 caspase9和 PARP的表达水平和下调胰腺癌细胞中的抑凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP和Bcl-2的蛋白表达水平的 药物组合物或药盒中的用途， 其中所述药物组合物或药盒含有ZD55-TIS和SNS-032， 任选 地， 所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性 成分。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105616448 A 2 S。
6、NS-032在抑制胰腺癌细胞增殖中的用途 技术领域 0001 本发明属于生物制药领域， 具体涉及SNS-032在抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。 背景技术 0002 胰腺癌是恶性程度很高的消化系统肿瘤， 近年来其发病率在我国呈现逐年升高的 趋势。 胰腺癌临床表现隐匿， 发展迅速， 具有高度侵袭性， 预后极差。 近几十年来， 国内外学 者利用不断提高的外科手术技能和现代医疗手段， 不断扩大手术切除范围和加大淋巴结清 除的彻底性， 以期达到根治的目的。 尽管胰腺癌的切除率有所提高， 但5年生存期仍低于 3， 主要原因是大多数胰腺癌难以早期发现， 确诊时多数已属中晚期， 失去了根治性手术 切除的最佳时机。
7、。 同时对化疗、 放疗等综合治疗的敏感性较差也是导致胰腺癌患者高死亡 率的重要因素。 因此， 发展新型安全有效的治疗方法以提高胰腺癌患者生存期具有非常重 要的意义。 0003 溶瘤腺病毒(Oncolytic Adenovirus)是近年来发展起来的一种肿瘤治疗新方法， 其优点在于能特异性识别肿瘤细胞， 而对正常组织细胞不会产生影响。 2005年,溶瘤腺病毒 H101在国内获得治疗头颈部肿瘤的上市批准,从而使中国成为世界上首个批准将溶瘤腺病 毒正式用于肿瘤临床治疗的国家。 然而,尽管在体外实验和动物实验中取得了令人振奋的 结果,在临床研究中,大多数溶瘤腺病毒的疗效却不理想。 原因是多方面的,包括。
8、肿瘤、 微环 境、 病毒和宿主免疫反应及其之间的交互作用。 因此， 设计安全有效的药物组合方案， 提高 溶瘤腺病毒抗胰腺癌的作用效应， 是当前亟待解决的问题。 0004 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase， CDK)是参与细胞周期调控 和基因转录的关键分子之一。 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 包括CDK2、 CDK4、 CDK6、 CDK7和CDK9等一系列重要的细胞周期调控蛋白， 该酶通过与细胞周期蛋白相结合产生活 性， 促进细胞周期中G1期到S期和G2期到M期的转变， 是细胞周期启动、 形成和结束的主导力 量。 由于CDK在调控恶性肿瘤细胞的增殖。
9、与凋亡中起关键性作用， 理论上来讲， 对其进行抑 制可导致肺瘤细胞的增殖受到抑制， 进而诱导细胞调亡。 与正常细胞不一样， 肺瘤细胞中常 有活性异常， 因此可以作为恶性肿瘤治疗的新点。 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调控细 胞周期和基因转录中起重要作用,胰腺癌常有CDK活性异常增高,因此CDK抑制剂可能在治 疗胰腺癌中发挥重要作用。 SNS-032是一种新型选择性CDK2抑制剂， 可抑制调控RNA转录的 CDK2， 同时抑制CDK7和CDK9的活性。 已有研究表明SNS-032对多种恶性肿瘤有显著抗肿瘤作 用。 发明内容 0005 为了更好的治愈胰腺癌， 提高患者的预后或者生活质量， 本发。
10、明的发明人经过大 量、 坚持不懈的筛选， 发现SNS-032与其他活性成分的组合对胰腺癌或胰腺癌细胞的增殖具 有协同的治疗或者抑制作用， 进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的增殖提供了新的疗法 或手段。 说 明 书 1/6 页 3 CN 105616448 A 3 0006 本发明采用SNS-032和ZD55-TIS联合抑制胰腺癌细胞增殖作用影响进行体外实 验， 结果显示在(116)MOI ZD55-TIS： (580)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内， 两者联 合应用具有协同抑制骨髓瘤细胞增殖的作用， 随着作用浓度的增高， 协同抑制胰腺癌细胞 增殖的作用逐渐增强。 0007 本发明对。
11、ZD55-TIS和SNS-032联合应用药物组合抑制胰腺癌增殖进行相关作用机 理研究， 结果显示该组合药物能显著抑制胰腺癌细胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP和Bcl- 2的表达水平， 上调线粒体凋亡通路标记蛋白剪切型Caspase 9(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白 水解酶9)、 Caspase 3(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9)和PARP的表达水平。 因此， ZD55- TIS和SNS-032组合物能有效诱导胰腺癌线粒体凋亡发生， 在制备抑制胰腺癌增殖药物中具 有广阔的应用开发前途。 0008 本发明所述的ZD55-TIS(Wang SB,Tan Y,Lei W,Wang YG,Zh。
12、ou XM,Jia XY,Liu XY,Qian WB.Complete eradication of xenograft hepatoma by oncolytic adenovirus ZD55harboring TRAIL-IETD-Smac gene with broad antitumor effect.Hum Gene Ther.2012； 23(9):992-1002.)为同时携带抗癌基因TRAIL和Smac的复制型溶瘤腺病毒， 具 有肿瘤复制特异性， 并对正常细胞无毒性。 ZD55-TIS和SNS-032结构式或基因组结构见图5。 0009 本发明首先提供了SNS-032在制备。
13、用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞 增殖的药物组合物或药盒中的用途， 其中所述药物组合物或药盒含有ZD55-TIS和SNS-032， 任选地， 所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物 活性成分， 例如吉西他滨、 普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。 任选地， 所述的药物组合物或药 盒中的ZD55-TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器 中存放。 0010 本发明还提供了SNS-032在制备用于在受试者中上调胰腺癌细胞中的剪切型 caspase3、 caspase9和PARP的表达水平的药物组合物或药盒中。
14、的用途， 其中所述药物组合 物或药盒含有ZD55-TIS和SNS-032， 任选地， 所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌 或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分， 例如吉西他滨、 普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇 等。 任选地， 所述的药物组合物或药盒中的ZD55-TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或 者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。 0011 本发明还提供了SNS-032在制备用于在受试者中下调胰腺癌细胞中的抑凋亡蛋白 Mcl-1、 XIAP和Bcl-2的蛋白表达水平的药物组合物或药盒中的用途， 其中所述药物组合物 或药盒含有ZD55-TIS和SNS-0。
15、32， 任选地， 所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或 抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分， 例如吉西他滨、 普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇 等。 任选地， 所述的药物组合物或药盒中的ZD55-TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或 者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。 0012 本发明提供了在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的方法， 其包括向所 述受试者同时或依次施用SNS-032和ZD55-TIS。 任选地， 在本发明的方法中， 可以同时或者 依次施用其他的治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物活性成分， 例如吉西他滨、 普乐 沙福(AMD3100)。
16、或紫杉醇等。 0013 对于本发明所述的受试者， 其优选为哺乳动物， 更优选为人。 0014 对于本发明的SNS-032和ZD55-TIS， 本领域技术人员可以对其作出任何修饰， 前体 说 明 书 2/6 页 4 CN 105616448 A 4 是所述修饰不负面影响其活性。 例如， 可以对化合物进行修饰或装载在其他载体上， 以提高 其在体内的半衰期； 或者可以与已知的穿透肽连接， 以促进本发明化合物的透皮吸收或者 越过血脑屏障等。 总之， 本领域技术人员可对本发明的化合物进行各种修饰以提高递送效 率或用于其他目的并保持其活性。 对于病毒的修饰， 例如， 本领域技术人员可以进行基因修 饰， 以。
17、使其表达其他的抵抗癌症的活性成分。 这类修饰也是在本发明的范围之内的。 0015 本发明的作为活性成分的SNS-032和ZD55-TIS可以连同药学上可接受的载体一起 使用。 除活性成分外， 本发明的方法、 用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体， 包括促进活性成分加工成制剂(例如适于注射或输注的制剂)的赋形剂和助剂。 0016 适于注射或输注的制剂可包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混 悬剂， 所述无菌注射液可任选地包含抗氧化剂、 缓冲剂、 抑菌剂和能使制剂与目的接收者的 血液等压的溶质， 所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。 所述制剂可存在于单位剂量或 多剂量容器中， 例如。
18、密封的安瓿， 并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件， 在立即使用前仅 需要加入无菌液体载体， 例如注射用水。 0017 本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合， 且任选地磨碎所得到的混合 物， 并且需要时， 在加入合适的助剂后， 加工颗粒的混合物， 以获得所需剂型。 合适的赋形剂 特别是填充剂例如糖， 包括乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨糖醇； 纤维素或淀粉制剂、 明胶、 黄蓍 胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 需要时， 可以加入崩解剂， 例如交联聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。 0018 在本发明中施用SNS-032和Z。
19、D55-TIS的量可为能协同治疗受试者中胰腺癌或抑制 胰腺癌细胞增殖的任何量， 其可以是相当于约0.1-15mg SNS-032， 优选0.01-20mg SNS-032 和1-100MOIZD55-TIS的剂量。 更优选地， 剂量单位包括约1-4mg的SNS-032和5-80MOIZD55- TIS。 最优选地， 剂量单位包括约2-3mg的SNS-032和10-60MOIZD55-TIS。 有效量的测定在本 领域技术人员的能力内， 特别是根据本文提供的公开内容的启示下。 0019 根据本发明， 本发明的药学产品(药物、 药剂)或药物组合物可以以任意有效剂量 施用给药受试者。 优选地， 本发明。
20、的药学产品(药物、 药剂或药盒)或药物组合物可以以多次 剂量给药， 例如从约2至约15次剂量， 更优选从约4-10次剂量， 最优选约6次剂量。 在特别优 选的实施方案， 在给药过程中， 以每三周给药约一次的频率将本发明的药学产品(药物、 药 剂)或药物组合物给药至受试者， 例如注射、 输注或口服。 在特别优选的实施方案， 给药为通 过静脉注射施用SNS-032， 通过腹腔注射ZD55-TIS。 0020 应当理解本发明的药学产品(药物、 药剂或药盒)或药物组合物可以按用于通过任 意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。 0021 本发明的药学产品(药物、 药剂)或药物组合物的剂量单位是基于常规进。
21、行给药受 试者。 例如， 剂量单位可以给药多于每日一次、 每周一次、 每月一次等。 剂量单位可以是以两 次/周为基础给药， 即每周两次， 例如每三天一次。 0022 如本文所使用的，“包含” 与 “包括” 、“含有” 或 “特征在于” 同义， 并且是包括在内的 或开放性的， 并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。 术语 “包含” 在本文中的任何表 述， 特别是在描述本发明的方法、 用途或产品时， 应理解为包括基本上由所述组分或元件或 步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、 方法和用途。 本文示例性描述的本 发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、 一种或多种限制的。
22、情况 说 明 书 3/6 页 5 CN 105616448 A 5 下进行实践。 0023 本发明的药学产品(例如药物组合物或药盒)中可包含涉及该药学产品的说明书， 且该说明书可以含有如下内容： 适应症(例如胰腺癌)、 施用剂量(例如上述所示例性说明 的)以及可能产生的副作用等等。 0024 本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语， 并且在此种术语和表述 的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物， 但应认识到各种修饰在请求 保护的本发明的范围内是可能的。 因此， 应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选 特征具体公开， 但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化。
23、， 并且此类修饰 和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。 0025 为更清楚地说明本发明， 现结合如下实施例进行详细说明， 但这些实施例仅仅是 对本发明的示例性描述， 并不能解释为对本申请的限制。 附图说明 0026 图1是ZD55-TIS和SNS-032单独应用或联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3的抑制率。 0027 图2是ZD55-TIS和SNS-032单独应用或联合应用对胰腺癌细胞PANC-1的抑制率。 0028 图3是ZD55-TIS和SNS-032体外联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3凋亡标记蛋白的影 响。 0029 图4是ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细。
24、胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP 和Bcl-2表达水平的影响。 0030 图5是ZD55-TIS和SNS-032结构式或基因组结构。 具体实施方式 0031 本发明结合附图和实施例作进一步的说明。 0032 实施例1： ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3增殖活性的影响。 0033 胰腺癌细胞BxPC-3(购自中国科学院细胞库)在含10胎牛血清(FBS)的DMEM(购 自Gibco)中培养(37、 5CO2、 饱和湿度)， 取第四代细胞按1104的浓度接种100ul于96 孔培养板。 设定对照组、 ZD55-TIS组、 SNS-032组、 二者合用组及。
25、溶剂二甲基亚砜(DMSO)空白 对照组， 每组均做3复孔。 待细胞生长密度达60-70， 分别加入ZD55-TIS(1、 2、 4、 8或16MOI， 根据Wang SB等人构建)、 SNS-032(5、 10、 20、 40或80ng/ml， 购自SELLECK公司)以及ZD55-TIS 和SNS-032的联合应用组， 继续培养48小时后， 加入5mg/ml的四甲基偶氮唑盐(MTT)20 l溶 液， 继续培养4小时后， 终止培养， 去除培养液， 每孔加入150ul DMSO， 振荡l0min后， 在 Thermo Varioskan Flash全自动酶标仪上选择波长490nm测定各孔吸光值(。
26、A值)， 上述实验 重复3次。 其中ZD55-TIS的构建过程如下： 0034 利用融合PCR方法分别将TRAIL基因、 IETD连接子、 Smac基因的序列插入复制型 溶瘤腺病毒Ad-EASY系统穿梭质粒pZD55-CMV中， 得到pZD55-TRAIL-IETD-Smac； 0035 将pZD55-TRAIL-IETD-Smac和重组骨架质粒pAdEasy在BJ5183细菌中重组获得 pAdEasy-TRAIL-IETD-Smac质粒； 和 0036 Pac I线性化pAdEasy-TRAIL-IETD-Smac后在HEK293细胞中包装生产表达 TRAIL-IETD-Smac的具有可遗传。
27、自矿化能力的溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL-IETD-Smac(简称 说 明 书 4/6 页 6 CN 105616448 A 6 ZD55-TIS)。 0037 根据A值计算细胞抑制率， 计算公式为： 细胞抑制率()(阴性对照组A值-加药 组A值)/阴性对照组A值100。 结果如图1所示， (116)MOI ZD55-TIS： (580)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内， 两者联合应用具有协同抑制胰腺癌细胞BxPC-3增殖的作用， 且 随着浓度的增高， 协同抑制胰腺癌细胞增殖的作用逐渐增强。 0038 实施例2： ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞PANC-1增殖。
28、活性的影响。 0039 胰腺癌细胞PANC-1(购自中国科学院细胞库)在含10胎牛血清(FBS)的DMEM(购 自Gibco)中培养(37、 5CO2、 饱和湿度)， 取第四代细胞按1104的浓度接种100ul于96 孔培养板。 设定对照组、 ZD55-TIS组、 SNS-032组、 二者合用组及溶剂二甲基亚砜(DMSO)空白 对照组， 每组均做3复孔。 待细胞生长密度达60-70， 分别加入ZD55-TIS(1、 2、 4、 8或 16MOI)、 SNS-032(5、 10、 20、 40或80ng/ml)以及ZD55-TIS和SNS-032的联合应用组， 继续培养 48小时后， 加入5mg。
29、/ml的四甲基偶氮唑盐(MTT)20 l溶液， 继续培养4小时后， 终止培养， 去 除培养液， 每孔加入150ul DMSO， 振荡l0min后， 在Thermo Varioskan Flash全自动酶标仪 上选择波长490nm测定各孔吸光值(A值)， 上述实验重复3次。 根据A值计算细胞抑制率， 计算 公式为： 细胞抑制率()(阴性对照组A值-加药组A值)/阴性对照组A值100。 结果如 图2所示， (116)MOI ZD55-TIS： (580)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内， 两者联合应用 具有协同抑制胰腺癌细胞PANC-1增殖的作用， 且随着浓度的增高， 协同抑制胰腺癌细胞。
30、增 殖的作用逐渐增强。 0040 实施例3： ZD55-TIS和SNS-032体外联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3凋亡标记蛋白的 影响 0041 取对数生长期细胞， 配制成单细胞悬液， 计数1105/瓶加入5mL培养瓶中， 待生长 至对数生长期后加入ZD55-TIS(8MOI)、 SNS-032(40ng/ml)或两者的联合应用， 48h后收集细 胞样本， 按照标准Western Blot操作方法用蛋白裂解液预处理细胞并收集细胞及其上清于 1.5ml离心管中。 -20保存或定量后直接使用。 将蛋白样品用BCA蛋白定量试剂盒定量后， 每孔加入10 g总蛋白进行SDS-PAGE电泳， 电泳结束后按。
31、半干法将电泳产物转印到NC膜上。 5BSA室温封闭3h， 加一抗(1比1000稀释)， 室温孵育2h， TBST洗膜10min3次后， 加荧光二 抗(1比15000稀释)， 室温孵育1h， TBST洗膜10min3次后， 红外扫描仪(Odessay Infrared Imaging Syetem)扫描目的蛋白的表达。 结果见图3， ZD55-TIS和SNS-032联合应用 caspase3、 caspase9和PARP的酶原蛋白表达水平降低， 而剪切型caspase3、 caspase9和PARP 的表达水平明显上调， 该结果表明ZD55-TIS和SNS-032联合应用可显著协同诱导胰腺癌细 。
32、胞BxPC-3凋亡的发生。 0042 实施例5： ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP和Bcl-2表达水平的影响 0043 取对数生长期细胞， 配制成单细胞悬液， 计数1105/瓶加入5mL培养瓶中， 待生长 至对数生长期后加入ZD55-TIS(8MOI)、 SNS-032(40ng/ml)或两者的联合应用， 48h后收集细 胞样本， 按照标准Western Blot操作方法用蛋白裂解液预处理细胞并收集细胞及其上清于 1.5ml离心管中。 -20保存或定量后直接使用。 将蛋白样品用BCA蛋白定量试剂盒定量后， 每孔加入10 g总蛋白进。
33、行SDS-PAGE电泳， 电泳结束后按半干法将电泳产物转印到NC膜上。 5BSA室温封闭3h， 加一抗(1比1000稀释)， 室温孵育2h， TBST洗膜10min3次后， 加荧光二 说 明 书 5/6 页 7 CN 105616448 A 7 抗(1比15000稀释)， 室温孵育1h， TBST洗膜10min3次后， 红外扫描仪(Odessay Infrared Imaging Syetem)扫描目的蛋白的表达。 ZD55-TIS和SNS-032联合应用后胰腺癌细胞BxPC-3 抑凋亡蛋白Mcl-1、 XIAP和Bcl-2的蛋白表达水平明显下降。 0044 虽然用上述实施方式描述了本发明， 应当理解的是， 在不背离本发明的精神的前 提下， 本发明可进行进一步的修饰和变动， 且这些修饰和变动均属于本发明的保护范围之 内。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105616448 A 8 图1 图2 说 明 书 附 图 1/4 页 9 CN 105616448 A 9 图3 说 明 书 附 图 2/4 页 10 CN 105616448 A 10 图4 说 明 书 附 图 3/4 页 11 CN 105616448 A 11 图5 说 明 书 附 图 4/4 页 12 CN 105616448 A 12 。