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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810630534.0 (22)申请日 2018.06.19 (71)申请人 吉林百年汉克制药有限公司 地址 138000 吉林省松原市经济技术开发 区松原大路255号 (72)发明人 费青 张丹 张恒 张戈 (74)专利代理机构 北京华识知识产权代理有限 公司 11530 代理人 王宇 (51)Int.Cl. A61K 31/522(2006.01) A61K 31/4152(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 29/00(2006.01) 。
2、A61P 25/00(2006.01) A61P 19/00(2006.01) (54)发明名称 一种消痛宁注射液药物组合物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明具体公开了一种消痛宁注射液药物 组合物及其制备方法和应用。 消痛宁注射液原料 包括： 安替比林、 枸橼酸、 咖啡因(无水)、 苯甲醇、 EDTA-2Na和活性炭； 消痛宁注射液制备步骤如 下： (1)将按处方称量相关原辅料， (2)进行配液- 浓配， 先往浓配罐加入注射用水， 再按次序加入 各种原辅料并搅拌溶解， 再往里加入活性炭， 并 吸附15min； (3)用钛滤器对药液进行循环除碳； (4)进行配液-稀配， 往过滤合格的药液。
3、中补加注 射用水至配置量， 并调节药液PH值至合适范围； (5)将检测合格的药液进行开机灌装； (6)将灌封 后的半成品进行灭菌。 本发明的制备方法制得的 消痛宁注射液具有药效好、 副作用少和稳定性好 等优点。 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 CN 108635356 A 2018.10.12 CN 108635356 A 1.一种消痛宁注射液药物组合物， 其特征在于， 包括135g安替比林、 1.5g枸橼酸、 13.5g 无水咖啡因、 1.5g苯甲醇、 0.015gEDTA-2Na和0.3g活性炭， 注射用水加至1000ml制备而成的 注射液产品。 2.根据权利要求1所述的消痛宁注射液。
4、药物组合物， 其特征在于， 所述的消痛宁注射液 的规格为2ml， 包装规格为2ml10支/盒400盒/箱。 3.一种权利要求1所述的消痛宁注射液药物组合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： S1.按处方准备和称量各种原辅料； S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的2545的注射用水， 再按顺序加入 各种原辅料并搅拌410min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附13 20min； S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； S4.过滤38min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤 器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀。
5、配罐循环搅拌310min； S5.检测药液的pH值， 并往里药液中加入pH调节液将其pH值调节至35， 随后再将药液 搅拌循环310min； S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装装量 为2.002.20ml， 灌装速度300450支/分； S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 4.根据权利要求3所述的消痛宁注射液制备方法， 其特征在于， 包含以下步骤： S1.按处方准备和称量各种原辅料； S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的2840的注射用水， 再按顺序加入 各种原辅料并搅拌47min至其充分溶解， 再往里加入处方。
6、量的活性炭， 并搅拌吸附13 18min； S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； S4.过滤47min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤 器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌47min； S5.检测药液的pH值， 并往里药液中加入pH调节液将其pH值调节至3.24.8， 随后再将 药液搅拌循环48min； S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装装量 为2.002.20ml， 灌装速度300450支/分； S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 5.根据权利要求。
7、3所述的消痛宁注射液药物组合物的液制备方法， 其特征在于， (1)从S2工序开始到S5工序完成， 时间不得超过12小时； (2)S6工序应在10小时之内完成； (3)S7工序时间不得超过3小时。 6.根据权利要求3所述的消痛宁注射液药物组合物的制备方法， 其特征在于， 所述的原 辅料溶解的添加顺序为先加EDTA-2Na和咖啡因进行溶解， 待其溶解后再加安替比林、 枸橼 酸、 苯甲醇进行溶解。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108635356 A 2 7.根据权利要求3所述的消痛宁注射液药物组合物的制备方法， 其特征在于， 所述的药 液灌装质量的要求为无色的澄明液体； 所述药液无肉眼。
8、可见异物； 所述药液的中间体含量 为安替比林为标示量的95.0105.0； 无水咖啡因为标示量的90110.0。 8.权利要求1所述的消痛宁注射液药物组合物在制备祛风除湿、 活血通络和消肿止痛 药物中的应用。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108635356 A 3 一种消痛宁注射液药物组合物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种消痛宁注射液药物组合物及其制备方法 和应用。 背景技术 0002 近年来， 由于环境空气污染的日益严重、 社会竞争的加剧和人们的生活压力不断 增大使到人们的身心长期处于紧绷状态， 严重影响了人们的身体健康， 并且， 。
9、现在大部分年 轻人由于长期缺乏锻炼导致身体素质下降， 身体抵抗力逐渐减弱； 越来越多人的身体出现 亚健康问题， 越来越多人的身体出现颈肩腰腿疼、 胃肠道疾病、 气血瘀滞等各种问题； 而且， 由于现在食品和化妆品中添加剂的违法添加和滥用、 重金属含量和农残超标的情况依然相 当严重， 这些都对人们的身体健康有严重的损害， 也使到各种疾病的发病率大大增加， 并有 年轻化的趋势。 0003 随着老龄化社会的到来， 老年人人口数量也逐年增多， 老年人由于长期工作的原 因， 身体各个关节都存在不同劳损， 容易出现各种关节不适症状以及疼痛； 同时， 老年人的 身体随着年龄增大， 各项生理机能有开始出现退化，。
10、 容易出现气血不足， 身体容易受寒， 并 容易出现气血瘀滞以及各种关节不适等症状； 其中风湿性关节炎和类风湿性更是困扰中老 年的一个重大难题， 风湿性和类风湿性关节炎引起的关节肿胀和疼痛以及具有高致残率给 老年人的生活造成了巨大的痛苦， 大大降低了老年人的晚年生活质量， 给老年人及其家庭 和社会都造成了沉重的负担。 0004 现在对于风寒痹症引起的气血瘀滞、 肌肉酸痛、 关节肿胀、 疼痛等症状的治疗， 很 多人都选择中医进行治疗， 因为中医疗法具有不需内服药物和副作用少等优点， 现在中医 临床上的治疗主要外敷中药和中医理疗为主进行治疗。 但是， 目前中医疗法都存在一些限 制； 对于大部分难治的。
11、疼痛症状， 中医疗法效果有限， 并且止疼时间较短等不足， 并且中医 治疗需要有医生辅助才能完成， 对于急性发作的疼痛的不适症状， 难以及时止疼施治； 因 此， 临床上急需研究更为有效的治疗方法和手段。 发明内容 0005 针对传统的中医治疗上述相关症状， 还存在一些局限， 对一些难治的痛症的疗效 效果还不尽理想的问题， 本发明目的在于提供一种消痛宁注射液药物组合物及其制备方法 和应用。 0006 为了实现上述目标， 本发明通过以下技术方案予以实现： 0007 一种消痛宁注射液药物组合物， 所述的消痛宁注射液包括135g安替比林、 1.5g枸 橼酸、 13.5g咖啡因(无水)、 1.5g苯甲醇、。
12、 0.015gEDTA-2Na和0.3g活性炭， 注射用水加至 1000ml制备而成的注射液产品。 0008 优选地， 所述的消痛宁注射液的规格为2ml， 包装规格为2ml10支/盒400盒/ 箱。 说 明 书 1/7 页 4 CN 108635356 A 4 0009 优选地， 所述的消痛宁注射液制备方法， 包含以下步骤： 0010 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0011 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的2545的注射用水， 再按顺序 加入各种原辅料并搅拌410min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附 1320min； 0012 S3.用钛滤器对药液进行循。
13、环过滤、 除碳； 0013 S4.过滤38min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌310min； 0014 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至35， 随后再将 药液搅拌循环310min； 0015 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.002.20ml， 灌装速度300450支/分； 0016 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 0017 更优选地， 所述的消痛宁注射液制备方法， 。
14、包含以下步骤： 0018 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0019 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的2840的注射用水， 再按顺序 加入各种原辅料并搅拌47min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附13 18min； 0020 S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； 0021 S4.过滤47min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌47min； 0022 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至3.24.8， 随后 再将药液搅拌循环48m。
15、in； 0023 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.002.20ml， 灌装速度300450支/分； 0024 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 0025 更优选地， 所述的消痛宁注射液制备方法， 包含以下步骤： 0026 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0027 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的2835的注射用水， 再按顺序 加入各种原辅料并搅拌46min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附13 17min； 0028 S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； 002。
16、9 S4.过滤46min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌46min； 0030 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至3.54.5， 随后 再将药液搅拌循环5min； 0031 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.052.15ml， 灌装速度300450支/分； 0032 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 说 明 书 2/7 页 5 CN 108635356 A 5 0033 优。
17、选地， 所述的消痛宁注射液制备方法： 0034 (1)从S2工序开始到S5工序完成， 时间不得超过12小时； 0035 (2)S6工序应在10小时之内完成； 0036 (3)S7工序时间不得超过3小时。 0037 优选地， 所述的原辅料溶解的添加顺序为先加EDTA-2Na和咖啡因进行溶解， 待其 溶解后再加安替比林、 枸橼酸、 苯甲醇进行溶解。 0038 优选地， 所述的药液灌装质量的要求为无色的澄明液体； 所述药液无肉眼可见异 物； 所述药液的中间体含量为安替比林为标示量的95.0105.0； 咖啡因(无水)为标示 量的90110.0。 0039 优选地， 所述的消痛宁在制备祛风除湿、 活血。
18、通络和消肿止痛药物中的应用。 0040 与现有技术相比， 本发明的有益效果： 0041 本发明的消痛宁注射液具有消肿止痛、 缓解情绪、 祛风除湿、 活血通络等作用， 它 具有见效快、 止疼时间长、 副作用少等优点， 适用于临床上相关症状的辅助治疗， 有利于降 低患者痛苦， 提高生活质量， 降低家庭以及社会负担等优点。 附图说明 0042 图1是本发明的工艺流程。 具体实施方式 0043 下面结合具体实施例对本发明作进一步地详细阐述， 所述实施例只用于解释本发 明， 并非用于限定本发明的范围。 下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明， 均为常规 方法； 所使用的材料、 试剂等， 如无特殊说明，。
19、 为可从商业途径得到的试剂和材料。 0044 实施例1 0045 一种消痛宁注射液以体积重量计， 1000ml的消痛宁注射液包含以下原料135g安替 比林、 1.5g枸橼酸、 13.5g咖啡因(无水)、 1.5g苯甲醇、 0.015gEDTA-2Na和0.3g活性炭和注射 用水。 0046 一种消痛宁注射液的制备方法， 包含以下步骤： 0047 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0048 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的25的注射用水， 再按顺序加入各 种原辅料并搅拌4min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附13min； 0049 S3.用钛滤器对药液进行循环过。
20、滤、 除碳； 0050 S4.过滤3min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m 滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌3min； 0051 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至3， 随后再将药 液搅拌循环3min； 0052 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.00ml， 灌装速度300支/分； 0053 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 0054 实施例2 说 明 书 3/7 页 6 CN 108635356 A 6。
21、 0055 一种消痛宁注射液以体积重量计， 1000ml的消痛宁注射液包含以下原料135g安替 比林、 1.5g枸橼酸、 13.5g咖啡因(无水)、 1.5g苯甲醇、 0.015gEDTA-2Na和0.3g活性炭和注射 用水。 0056 一种消痛宁注射液的制备方法， 包含以下步骤： 0057 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0058 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的45的注射用水， 再按顺序加入各 种原辅料并搅拌9min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附20min； 0059 S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； 0060 S4.过滤38min后， 取样。
22、检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀配罐循环搅拌310min； 0061 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至4.5， 随后再将 药液搅拌循环8min； 0062 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.15ml， 灌装速度400支/分； 0063 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 0064 实施例3 0065 一种消痛宁注射液以体积重量计， 1000ml的消痛宁注射液包含以下原料135g安替 比林、 1.。
23、5g枸橼酸、 13.5g咖啡因(无水)、 1.5g苯甲醇、 0.015gEDTA-2Na和0.3g活性炭和注射 用水。 0066 一种消痛宁注射液的制备方法， 包含以下步骤： 0067 S1.按处方准备和称量各种原辅料； 0068 S2.往浓配罐加入所需制备注射液体积用量的30的注射用水， 再按顺序加入各 种原辅料并搅拌6min至其充分溶解， 再往里加入处方量的活性炭， 并搅拌吸附15min； 0069 S3.用钛滤器对药液进行循环过滤、 除碳； 0070 S4.过滤4min后， 取样检查除碳效果， 再打开至稀配罐的送液阀， 药液通过0.45 m 滤器过滤至稀配罐， 补加注射用水至足量， 在稀。
24、配罐循环搅拌6min； 0071 S5.检测药液的PH值， 并往里药液中加入PH调节液将其PH值调节至3.5， 随后再将 药液搅拌循环5min； 0072 S6.将符合质量要求的药液用通过0.22 m除菌滤器过滤后， 用安瓿进行灌封， 灌装 装量为2.10ml， 灌装速度350支/分； 0073 S7.灭菌完成后， 再对半成品进行检漏、 灯检、 贴标和包装。 0074 1.耳壳消肿试验 0075 选取体型重量相仿的小白鼠40只， 将其随机进行分组5组， 分为阴性对照组、 阳性 对照组和试验组13组， 其中每组小白鼠8只。 在各组小白鼠的右耳壳上涂上0.1ml的致炎 药剂10min后， 在各组小。
25、白鼠注射药液。 试验组13分别注射实施例13的消痛宁注射液 0.035ml/kg； 阴性对照组注射生理盐水0.035ml/kg， 阳性对照组注射其它品牌的消肿药物 注射液0.035ml/kg。 2h后处死小白鼠， 用直径为10mm的打洞器打下相同部位的耳片， 称重； 以左右耳片重量之差作小白鼠耳朵的水肿程度。 取各给药组的平均数与对照组比较， 进行 统计学测验， 结果如表1所示。 说 明 书 4/7 页 7 CN 108635356 A 7 0076 表1耳壳消肿试验 0077 组别小白鼠(只)耳朵胀胀程度(mg) 阴性对照组820.1502.155 阳性对照组815.2651.255* 试验。
26、组1810.2251.120* 试验组2810.0050.995* 试验组389.6851.355* 0078 与隐形和阳性对照组相比， *p小于0.05。 0079 由上述试验数据可以得知， 与阴性对照组和阳性对照组相比， 试验组13对于肿 胀的小白鼠的耳壳的肿胀质量减少更多， 其中试验组3的胀胀质量减少最多， 消肿效果最为 显著， 消肿效果最好。 0080 2.小白鼠前肢消肿试验 0081 选取体型重量相仿的小白鼠40只， 将其随机进行分组5组， 分为阴性对照组、 阳性 对照组和试验组13组， 其中每组小白鼠8只。 先用摄像仪放大倍数测量每只小白鼠左前肢 下0.5cm处直径， 作为正常值。。
27、 在各组小白鼠的左前足趾治踝关节涂上致炎药剂， 随后往各 组小白鼠体内注射药液。 试验组13分别注射实施例13的消痛宁注射液0.035ml/kg； 阴 性对照组注射生理盐水0.035ml/kg， 阳性对照组注射其它品牌的消肿药物注射液0.035ml/ kg。 分别在致炎的0.5h、 1h、 2h、 3h和4h后， 分别再去测量小白鼠的致炎踝关节下的直径， 将 致炎前后的差值作为小白鼠前肢肿胀的程度。 取各给药组的平均数与对照组比较， 进行统 计学测验， 结果如表2所示。 0082 表2小白鼠前肢消肿试验 0083 说 明 书 5/7 页 8 CN 108635356 A 8 0084 0085。
28、 与隐形和阳性对照组相比， *p小于0.05。 0086 由上述试验数据可以得知， 与阴性对照组和阳性对照组相比， 试验组13的小白 鼠前肢的肿胀程度最少， 其中试验组3的小白鼠的前肢的肿胀程度最少， 这表明消痛宁注射 液对于小白鼠的前肢肿胀起效快、 消肿时间久， 消炎效果最为显著。 0087 3.小白鼠刺激性疼痛止疼试验 0088 选取体型重量相仿的小白鼠40只， 将其随机进行分组5组， 分为阴性对照组、 阳性 对照组和试验组13组， 其中每组小白鼠8只。 试验组13分别注射实施例13的消痛宁注 射液0.035ml/kg； 阴性对照组注射生理盐水0.035ml/kg， 阳性对照组注射其它品牌。
29、的消肿 药物注射液0.035ml/kg。 分别在小白鼠前肢注射药液之前和注射药液的0.5h、 1h、 2h后， 分 别用药理生理多用仪测量疼痛阈值， 将电源开动到小白鼠发出第一声叫声之间的时间长度 作为相应的指标， 测量各组小白鼠的平均值。 将各组平均值与小白鼠给药前的疼痛阈值进 行比较， 进行统计学测验， 结果如表3所示。 0089 表3小白鼠刺激性疼痛止疼试验 0090 0091 与隐形和阳性对照组相比， *p小于0.05。 0092 由上述试验数据可以得知， 与阴性对照组和阳性对照组相比， 试验组13的小白 鼠受到刺激性疼痛后， 止疼的时间最长， 镇痛效果更好； 其中试验组3的小白鼠的止。
30、疼时间 最长， 镇痛效果最好； 上述试验结果表明消痛宁注射液对于小白鼠的刺激性疼痛与很好的 止疼效果， 镇痛作用最为明显。 0093 4.小白鼠佐剂关节炎试验 0094 选取40只小白鼠， 随机分为5组， 分别为阴性对照组、 阳性对照组和试验组13， 每 说 明 书 6/7 页 9 CN 108635356 A 9 组8只。 佐剂的配制是将预先灭活的卡介苗加入经过灭菌的不完全福氏佐剂中， 研磨制成浓 度为10mg/ml的佐剂。 模型的制备是在每只大鼠右后足垫部sc0.01ml佐剂， 诱导关节炎的发 生。 0095 先用投影仪(放大6倍)测量每只小白鼠右后肢踝关节下0.5cm处直径， 作正常值。。
31、 往小白鼠体内注射药液， 试验组13分别注射实验例13的消痛宁注射液， 给药剂量为 0.035ml/kg； 阴性对照组注射生理盐水， 给药剂量为0.035ml/kg； 阳性对照组注射市面上知 名品牌的止疼注射液,给药剂量为0.035ml/kg。 每天1次， 连续给药3d， 于第2次给药后30min 注射佐剂致炎， 在致炎后12h和1、 3、 5d再用投影仪测小白鼠致炎肢踝关节下的直径， 以致炎 前后的差值作小白鼠足肿的程度。 取各给药组的平均数与对照组相比， 进行统计学测试， 结 果见表4。 0096 表4小白鼠佐剂关节炎试验 0097 0098 与隐形和阳性对照组相比， *p小于0.05。 。
32、0099 由上述试验数据可以得知， 与阴性对照组和阳性对照组相比， 试验组13的小白 鼠的肿胀程度最少， 对于小白鼠佐剂性关节炎的抗炎效果更好； 其中试验组3的小白鼠的肿 胀最少， 对于小白鼠佐剂性关节炎的抗炎效果最好； 试验结果表明消痛宁注射液对于小白 鼠佐剂性关节炎的抗炎效果作用明显。 0100 最后应当说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案， 而非对本发明保 护范围的限制， 尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明， 本领域的普通技术人员应 当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实 质和范围。 说 明 书 7/7 页 10 CN 108635356 A 10 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 11 CN 108635356 A 11 。