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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810764995.7 (22)申请日 2018.07.12 (71)申请人 南方医科大学南方医院 地址 510515 广东省广州市白云区广州大 道北1838号 (72)发明人 廖禹林 宾建平 林海若 王前程 王月刚 (74)专利代理机构 广州三环专利商标代理有限 公司 44202 代理人 刘宇峰 (51)Int.Cl. A61K 31/4439(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (54)发明名称 质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰 的药物的用途 (。
2、57)摘要 本发明属于生化药物领域， 涉及质子泵抑制 剂兰索拉唑(Lansoprazole， 简称LPZ)的新用途， 具体涉及LPZ用于制备治疗心衰的药物的用途， 尤其是涉及LPZ用于制备抑制心脏重构、 延缓心 衰进展的药物的用途。 本发明对于心力衰竭疾病 的治疗具有积极的应用价值和临床意义。 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 CN 108703969 A 2018.10.26 CN 108703969 A 1.质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途。 2.质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备抑制心脏重构、 延缓心衰进展的药物的用途。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 10870。
3、3969 A 2 质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途 技术领域 0001 本发明属于生化药物领域， 涉及质子泵抑制剂兰索拉唑(Lansoprazole， 简称LPZ) 的新用途， 具体涉及LPZ用于制备治疗心衰的药物的用途， 尤其是涉及LPZ用于制备抑制心 脏重构、 延缓心衰进展的药物的用途。 背景技术 0002 质子泵抑制剂(PPIs)是目前抑制胃酸最有效的药物。 临床中除了用于对于胃食管 反流疾病、 消化性溃疡、 上消化道出血、 Barrett食管等消化道疾病外， PPIs常与抗血小板药 联合使用， 以预防经皮冠状动脉介入治疗患者的胃出血。 Ghebremariam等研究发现。
4、PPIs具 有除抑制胃酸分泌功能外的多种生物学效应， 比如抗炎、 抗氧化应激等。 炎症和氧化应激在 心脏重构中起了重要作用， 最终导致心力衰竭。 如何有效的抑制心脏重构是治疗心衰的重 要手段。 目前对心肌肥厚的干预主要以药物为主， 如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、 血管 紧张素受体阻滞剂(ARBs)、 受体阻滞剂等。 以上药物能在一定程度上抑制心脏重构， 但疗 效有限。 因此,探索新的药物或治疗手段来防止心脏重构有重要意义。 0003 研究发现在心脏中已经发现胃型H+/K+-ATP酶的表达， 并且已有报道证明PPIs能 够降低离体的人和兔的心肌的收缩性。 也有文献报道PPIs能够下调促炎症。
5、细胞因子， 改善 内皮功能障碍， 舒张血管并降低血压。 同时临床研究表明PPIs的使用与心力衰竭改善呈正 相关。 以上证据提示PPIs可能对心脏重构有影响。 经文献检索， 目前无关于PPIs抑制心脏重 构从而延缓心衰进展的研究报道。 发明内容 0004 本发明的目的是提供质子泵抑制剂兰索拉唑(Lansoprazole， 简称LPZ)的新用途。 0005 本发明提供了质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备治疗心衰的药物的用途。 0006 进一步， 本发明提供了质子泵抑制剂兰索拉唑用于制备抑制心脏重构、 延缓心衰 进展的药物的用途。 0007 LPZ除用作于制酸制剂外， 也可用于制备抑制心脏重构延缓心衰进展。
6、的药物的用 途， 可作为抑制心脏重构进而延缓心衰进展的重要方法， 提供治疗抑制心脏重构延缓心衰 进展的新途径。 0008 采用经主动脉弓缩窄(TAC)诱导心脏压力容量超负荷建立病理性心肌肥厚小鼠模 型。 让小鼠经TAC术后12h分别给与兰索拉唑(LPZ)或者生理盐水腹腔注射， 每天一次， 观察5 周， 比较治疗组(LPZ)与对照组(生理盐水)的心功能、 血流动力学及心脏重构指标， 确认LPZ 具有抑制心脏重构延缓心衰进展的制药疗效。 0009 目前， 心力衰竭是世界范围内死亡率的日益增加的主要原因之一。 心力衰竭是一 种以心功能不足为特征的复杂临床综合征。 除了心脏本身异常外， 其他器官的功能。
7、障碍和 全身性因素的失调都极大地影响心力衰竭的发展和后果。 心脏重构是心力衰竭发生发展的 重要病理生理基础， 如何有效的抑制心脏重构是治疗心衰的重要手段。 因此， 本发明所述的 说 明 书 1/3 页 3 CN 108703969 A 3 兰索拉唑(LPZ)作为抑制心脏重构进而延缓心衰药物的用途， 具有积极的应用价值和临床 意义。 附图说明 0010 图1是超声心动检测结果图， 显示LPZ对TAC引起的心功能损害的影响。 0011 图2是左室血流动力学评估结果图， 显示LPZ治疗可改善TAC引起的心功能损害。 0012 图3是组织学检查结果图， 显示LPZ治疗可减轻TAC导致的病理性心肌肥厚。。
8、 0013 图4a和图4b是组织学检查结果图， 分别显示LPZ减轻TAC诱导的心脏重构。 具体实施方式 0014 以下将通过具体实验并结合附图对本发明的内容进行详细描述。 0015 一、 实验目的 0016 观察PPIs抑制心脏重构从而延缓心衰进展的治疗作用。 0017 二、 实验试剂 0018 兰索拉唑(LPZ)， 购自美国Sigma-Aldrich公司。 0019 0.9生理盐水,购自中国辰欣药业股份有限公司。 0020 氢氧化钠， 购自中国广东光华科技股份有限公司。 0021 三、 实验动物 0022 C57BL/6雄性小鼠(11-12周龄)， 体重约22-25g， 共80只， 由南方医。
9、科大学实验动物 中心提供。 0023 四、 实验方法 0024 1.左室压力容量超负荷(TAC)模型的建立及实验分组 0025 分别对C57小鼠行TAC术(60只)或假手术(Sham 20只)， 术后12h将TAC组和Sham组 小鼠各随机为两组。 即80只小鼠分为以下4组： Sham组(10只)、 TAC组(30只)、 Sham+LPZ组(10 只)和TAC+LPZ组(30只)。 0026 治疗方法： 4组小鼠分别接受LPZ(10mg/kg， 溶解于0.1n的氢氧化钠生理盐水中)或 0.1n的氢氧化钠生理盐水腹腔注射， 连续注射35天， 每天一次。 0027 80只小鼠分为以下4个处理组： 。
10、Sham组(10只， 腹腔注射0.1n的氢氧化钠生理盐水 溶液)、 TAC组(30只， 腹腔注射0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)、 Sham+LPZ组(10只， 腹腔注射 含有LPZ的0.1n的氢氧化钠生理盐水溶液)和TAC+LPZ组(30只， 腹腔注射含有LPZ的0.1n的 氢氧化钠生理盐水溶液)。 观察5周， 依次行超声心动图、 左室导管血流动力学、 组织学及分 子生物学检查。 0028 2.观察指标 0029 (1)超声心动图及左室血流动力学检测各组小鼠的心功能； 0030 (2)组织学检测病理性肥厚程度(心重体重比)； 0031 (3)qPCR检测病理性肥厚指标(ANP、 -MHC)；。
11、 和 0032 (4)心脏纤维化指标(Procollagen I、 Procollagen III)。 0033 五、 实验结果 0034 1.各组小鼠左心室短轴缩短率(FS)的比较。 说 明 书 2/3 页 4 CN 108703969 A 4 0035 各组小鼠左心室短轴缩短率(FS)的比较结果如图1所示。 TAC术后5周， TAC组和TAC +LPZ组小鼠的FS较Sham组的FS明显下降， 提示存在心功能损害； 对比TAC组小鼠， TAC+LPZ组 小鼠的FS明显改善。 图中*表示与Sham组比较， P0.01； 图中#表示与TAC组比较， P0.05。 结 果表明， LPZ治疗可以减轻。
12、TAC引起的心功能损害。 0036 2.各组小鼠左心室收缩末压(LVSP)和左室舒张末压(LVEDP)的比较。 0037 各组小鼠左心室收缩末压(LVSP)和左室舒张末压(LVEDP)的比较结果如图2所示， TAC组和TAC+LPZ组小鼠的LVSP较Sham组的LVSP明显上升， 提示TAC模型构建成功； 同时发现 TAC组和TAC+LPZ组小鼠的LVEDP较Sham组的LVEDP明显上升， 提示存在心功能受损， 对比TAC 组小鼠， TAC+LPZ组小鼠的LVEDP明显减小。 图中*表示与Sham组比较， P0.01； 图中#表示与 TAC组比较， P0.05。 结果表明， LPZ治疗可以减。
13、轻TAC引起的心功能损害。 0038 3.各组小鼠心重体重比值(HW/BW)的比较。 0039 各组小鼠心重体重比值(HW/BW)的比较结果如图3所示， 可以看出TAC术后5周， TAC 组和TAC+LPZ组小鼠的HW/BW较Sham组的HW/BW明显升高， 提示存在病理性心肌肥厚； 对比 TAC组小鼠， TAC+LPZ组小鼠的HW/BW明显下降。 图中*表示与Sham组比较， P0.01； 图中#表示 与TAC组比较， P0.05。 结果表明， LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。 0040 4.各组小鼠病理性肥厚指标(ANP、 -MHC)的比较。 0041 如图4a所示， 可以看。
14、出TAC术后5周， TAC组和TAC+LPZ组小鼠的ANP和 -MHC较Sham 组的ANP和 -MHC明显上调， 提示存在病理性心肌肥厚； 对比TAC组小鼠， TAC+LPZ组小鼠的 ANP和 -MHC明显下调。 图中*表示与Sham组比较， P0.01； 图中#表示与TAC组比较， P0.05。 结果表明， LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。 0042 5.各组小鼠心脏纤维化指标(Procollagen I、 Procollagen III)的比较。 0043 如图4b所示， 可以看出TAC术后5周， TAC组和TAC+LPZ组小鼠的Procollagen I和 Procoll。
15、agen III较Sham组的Procollagen I和Procollagen III明显上调， 提示存在心脏 纤维化； 对比TAC组小鼠， TAC+LPZ组小鼠的Procollagen I和Procollagen III明显下调。 图 中*表示与Sham组比较， P0.01； 图中#表示与TAC组比较， P0.05。 结果表明， LPZ治疗可以减 轻TAC引起的心脏纤维化。 0044 综上所述， 图1超声心动图检测结果表明， LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损 害。 图2左室血流动力学检测结果表明， LPZ治疗可以减轻TAC引起的心功能损害。 图3组织学 检查结果表明， LPZ治疗可以减轻TAC引起的病理性心肌肥厚。 图4a和4b证实LPZ治疗可以减 轻TAC引起的心脏重构。 0045 因此， 以上在压力容量超负荷的小鼠模型中的实验结果表明： 兰索拉唑(LPZ)能有 效地减轻TAC诱导的病理性心脏重构， 从而延缓心衰进展。 说 明 书 3/3 页 5 CN 108703969 A 5 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 6 CN 108703969 A 6 图3 图4a 说 明 书 附 图 2/3 页 7 CN 108703969 A 7 图4b 说 明 书 附 图 3/3 页 8 CN 108703969 A 8 。