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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201780001554.5 (22)申请日 2017.02.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 107530332 A (43)申请公布日 2018.01.02 (66)本国优先权数据 201610115984.7 2016.03.01 CN (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.11.10 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2017/075113 2017.02.28 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/148361 ZH 。
2、2017.09.08 (73)专利权人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 卢韵 张新华 王晨阳 刘同辉 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. A61K 31/437(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (56)对比文件 CN 101007814 A,2007.08.01,说明书第2页 第4-7行， 第33-34页表1， 实施例1. CN 101007814 。
3、A,2007.08.01,说明书第2页 第4-7行， 第33-34页表1， 实施例1. 刘冰等.苹果酸法米替尼治疗转移性肾细胞 癌的I临床疗效观察(附9例报告). 第二军医大 学学报 .2015,第36卷(第12期),第1348-1351 页. 审查员 涂海华 (54)发明名称 一种含有吡咯并六元杂环化合物或其可药 用盐的药物组合物的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种含有吡咯并六元杂环化 合物或其可药用盐的药物组合物的制备方法。 具 体而言， 本发明提供了一种药物组合物的制备方 法， 包括将5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧 代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲。
4、基-1,5, 6,7-四氢-吡咯3,2-c吡啶-4-酮或其药理学上 可接受的盐与至少一种填充剂混合后进行制粒 的步骤。 本发明的药物组合物具有溶出迅速、 稳 定性良好的特点。 权利要求书2页 说明书6页 附图1页 CN 107530332 B 2018.09.28 CN 107530332 B 1.一种药物组合物的制备方法， 包括将作为活性物质的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5- 氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯3,2-c吡啶-4-酮 或其药理学上可接受的盐与至少一种糖醇类填充剂混合后进行干法制粒的步骤。 2.根据权利要求1所述的药物。
5、组合物的制备方法， 其特征在于， 还包括将干颗粒压片制 成片剂或灌装制成胶囊的步骤。 3.根据权利要求1所述药物组合物的制备方法， 其特征在于所述的糖醇类填充剂选自 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇中的一种或几种。 4.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法， 其中所述糖醇类填充剂的含量为基 于组合物总重量计20-95。 5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述糖醇类填充剂的含 量为基于组合物总重量计30-90。 6.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述糖醇类填充剂的含 量为基于组合物总重量计40-85。 7.根据权利要求6所述的药物组合。
6、物的制备方法， 其特征在于所述糖醇类填充剂的含 量为基于组合物总重量计50-80。 8.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法， 所述组合物按照中国药典2015年版 四部通则0931第二法， 使用纯化水作为溶出介质， 在370.5下以50rpm的桨速进行溶出 度测定， 45分钟内溶出度大于等于80。 9.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法， 其中所述活性物质的粒径， 采用激光 粒度仪测定， d0.9小于100 m。 10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法， 其中所述活性物质的粒径， 采用激 光粒度仪测定， d0.9小于80 m。 11.根据权利要求10所述的药物组合物的制备方法。
7、， 其中所述活性物质的粒径， 采用激 光粒度仪测定， d0.9小于60 m。 12.根据权利要求11所述的药物组合物的制备方法， 其中所述活性物质的粒径， 采用激 光粒度仪测定， d0.9小于40 m。 13.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法， 其中所述组合物还含有崩解剂， 所 述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的 一种或几种。 14.根据权利要求13所述的制备方法， 其特征在于所述的崩解剂的含量为基于组合物 总重量计的1-20。 15.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法， 其中所述组合物还含有润滑剂， 选 自滑石粉、 硬脂酸镁、 硬。
8、脂酸锌、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 月桂醇硫酸钠、 氢化植物油 和胶体二氧化硅中的一种或几种。 16.根据权利要求15所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述润滑剂的含量为 基于组合物总重量计的0.5-5。 17.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物的制备方法， 其中所述药理学上可接 受的盐选自盐酸盐、 苹果酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸盐或乙磺酸盐。 18.根据权利要求17所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述药理学上可接受 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107530332 B 2 的盐为苹果酸盐。 19.根据权利要求1所述的药物组合物。
9、的制备方法， 所述活性物质含量为基于组合物总 量计3-40。 20.根据权利要求19所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述活性物质含量为 基于组合物总量计5-30。 21.根据权利要求20所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于所述活性物质含量为 基于组合物总量计10-20。 22.一种药物组合物的制备方法， 包含如下步骤： 将10-20wt的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基-甲 基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯3,2-c吡啶-4-酮或其药理学上可接受的盐与30-80wt 的乳糖或甘露醇混合后进行干法制粒， 压片制成片剂或灌装制成。
10、胶囊； 其中活性物质的粒 径分布范围d0.9小于60 m； 所述组合物还包括： 1)任选地5-50wt的预胶化淀粉； 2)1-30wt的崩解剂， 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 低取代羟丙 基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种； 3)0.5-5wt的润滑剂， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、 胶体二氧化硅和滑 石粉的一种或多种。 23.根据权利要求22所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于活性物质的粒径分布 范围d0.9小于40 m。 24.根据权利要求1至16、 19至23任一项所述的药物组合物的制备方法， 所述药物组合 物为片剂或胶囊。 25.根据权利要求17所述。
11、的药物组合物的制备方法， 所述药物组合物为片剂或胶囊。 26.根据权利要求18所述的药物组合物的制备方法， 所述药物组合物为片剂或胶囊。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107530332 B 3 一种含有吡咯并六元杂环化合物或其可药用盐的药物组合物 的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含有5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2- 氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1， 5， 6， 7-四氢-吡咯3， 2-c吡啶-4-酮或其 药理学上可接受的盐的药物组合物的制备方法。 背景技术 0002 随着分子生物学技术的进展和从细胞受。
12、体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机 制认识的进一步深入， 针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床， 人 们称之为 “分子靶向治疗” 。 这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻滞剂、 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、 针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、 抗肿瘤血管生成的药物、 抗肿瘤疫苗和基因治疗等。 0003 首先进入临床的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗肿瘤作用机制可能通过以下途径 实现： 抑制肿瘤细胞的损伤修复、 使细胞分裂阻滞在G1期、 诱导和维持细胞凋亡、 抗新生血 管形成等。 EGFR过度表达常预示病人预后差、 转移快、 对化疗药物抗拒。
13、、 激素耐药、 生存期较 短等。 TKIs还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信 号传导， EGFR和血管内皮生长因子受体(VEGFR)两种信号传导通路的 “交叉对话” ， 为临床同 时抑制这两种传导通路提供了合理的依据。 临床试验结果显示， 多靶点抑制剂在治疗方面 优于单靶点抑制剂， 多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发新的发展方向。 0004 到目前为止， 美国FDA批准多种多靶点TKIs上市， 如： 索拉非尼(sorafenib)、 凡德 他尼(vandetanib)和Sunitinib(Sutent， SU-11248)， 其中Sunitinib。
14、于2006年1月份批准上 市， 治疗GIST和晚期肾癌。 由于目前临床上除了伊马替尼外， 没有治疗晚期GIST的药物， 治 疗肾癌的药物也很少， 所以Sunitinib的结果令人鼓舞。 WO2007085188公开了一种与 Sunitinib类似的化合物， 如下式(I)所示， 其可能更好地应用于上述肿瘤的治疗。 该化合物 化学名为5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基- 1， 5， 6， 7-四氢-吡咯3， 2-c吡啶-4-酮， 已知其具有抑制参与肿瘤增殖和血管生成， 能够选 择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性， 临。
15、床上可用于肾癌、 胃肠间质瘤、 结直 肠癌和胰腺神经内分泌瘤等多种肿瘤的治疗。 0005 0006 由于式(I)化合物或其可药用盐水溶性差， 且在水分存在的情况下不稳定， 不能使 用水作为溶剂进行湿法制粒， 而在使用一般的制备方法将式(I)化合物或其可药用盐制备 说 明 书 1/6 页 4 CN 107530332 B 4 成药物组合物时， 组合物又难以迅速溶出并且保持质量稳定， 需要研究合适的方法获得稳 定且溶出迅速的组合物。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种制备稳定性良好同时溶出迅速的药物组合物的方法， 并且该制备方法工艺简单， 适合工艺化大生产。 0008 本发明提供的药物组。
16、合物的制备方法包括将活性药物成分和至少一种填充剂混 合后制粒。 活性药物成分为5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚 基-甲基)-3-甲基-1， 5， 6， 7-四氢-吡咯3， 2-c吡啶-4-酮或其药学上可接受的盐。 其中所 述的制粒方法可以选自高速剪切湿法制粒、 湿法一步制粒、 干法制粒， 优选干法制粒。 所述 填充剂的含量范围可以是基于组合物总重量计20-95； 优选30-90； 更优选40- 85； 最优选50-80 0009 本发明惊奇地发现， 当将活性成分与填充剂混合后制粒得到的组合物溶出远远优 于直接将活性成分与填充剂直接混合灌装或压片得。
17、到的组合物； 不经过制粒的组合物溶出 无法满足要求。 0010 本发明的药物组合物由于采用与填充剂混合后制粒的工艺， 药物溶出度良好， 按 照中国药典2015年版四部通则0931第二法， 使用纯化水(优选900ml)作为溶出介质， 在37 0.5下以50rpm的桨速进行溶出度测定， 45分钟内溶出度大于等于80。 0011 所述水溶性填充剂可以为糖醇类， 优选乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇中的一 种或几种。 0012 在本发明优选的实施方案中， 所述水溶性填充剂为甘露醇。 0013 上述水溶性填充剂通过制粒过程与活性成分紧密接触， 能够促进活性成分的溶 出， 并保持稳定。 本发明的。
18、水溶性填充剂含量没有特别限制， 在本发明优选的实施方案中， 所述水溶性填充剂的含量范围可以是基于组合物总重量计20-95； 优选30-90； 更 优选40-85； 最优选50-80。 0014 本发明的药物组合物具有良好的稳定性， 温度25、 相对湿度75的条件下放置 10天降解产物小等于0.5， 或在温度25、 相对湿度90的条件下放置10天降解物小等于 1。 当采用上述水溶性填充剂时， 所述药物组合物稳定性良好， 而使用其它填充剂时， 则可 能造成稳定性不佳。 0015 本发明的药物组合物中， 所述活性成分的药理学上可接受的盐可以选自盐酸盐、 苹果酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸。
19、盐、 硫酸盐或乙磺酸盐， 本发明优选苹果酸盐。 基于组合物的总重量， 所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量计3-40； 优 选5-30； 最优选10-20。 0016 本发明提供的药物组合物中可以含有其他填充剂， 例如淀粉、 预胶化淀粉、 糊精、 微晶纤维素等一种或多种。 基于组合物的总重量， 其他填充剂的含量为约5-50wt。 0017 本发明提供的药物组合物中可以含有崩解剂， 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素 钠、 羧甲淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。 基于组合物的总重 量， 所述崩解剂含量优选为约120。 0018 本发明提供的药物组合物中还可包含一种或多种。
20、润滑剂， 有助于灌装胶囊或压 说 明 书 2/6 页 5 CN 107530332 B 5 片。 润滑剂可选自滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、 硬脂酸锌、 山嵛酸甘油酯、 月桂基硫酸 钠、 氢化植物油、 胶体二氧化硅等。 基于组合物的总重量计， 润滑剂的含量优选为约0.5 5。 0019 在本发明特别优选的实施方案中， 所述药物组合物的制备方法， 包含如下步骤： 0020 将10-20wt的5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基- 甲基)-3-甲基-1， 5， 6， 7-四氢-吡咯3， 2-c吡啶-4-酮或其药理学上可接受的盐与30- 80wt的。
21、乳糖或甘露醇混合后进行干法制粒， 压片制成片剂或灌装制成胶囊； 其中活性物 质的粒径分布范围d(0.9)优选小于60 m， 最优选小于40 m； 所述组合物还包括： 0021 1)任选地5-50wt的预胶化淀粉； 0022 2)1-30wt的崩解剂， 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 低取代 羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种； 0023 3)0.5-5wt的润滑剂， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、 胶体二氧化硅 和滑石粉的一种或多种。 0024 本发明的药物组合物的制备方法还包括将干颗粒压片制成片剂或灌装制成胶囊 的步骤。 本发明优选制备成硬胶囊剂。 0025 。
22、本发明的药物组合物中所含活性成分的粒径分布符合一定要求时， 可促使组合物 更加快速地溶出。 采用激光粒度仪测定活性成分的粒径， d0.9需小于100 m， 优选小于80 m， 更优选小于60 m， 最优选小于40 m。 附图说明 0026 图1显示实施例1至4以及比较例3至4的胶囊在纯化水中的溶出曲线。 0027 图2显示实施例5至8以及比较例6至8的胶囊在纯化水中的溶出曲线。 0028 图3显示实施例9至11以及比较例9的胶囊在纯化水中的溶出曲线。 具体实施方式 0029 通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。 这些实施例和实验例仅用于说 明性目的， 而并不用于限制本发明的范围。 00。
23、30 实施例14、 比较例14 0031 将5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲 基-1， 5， 6， 7-四氢-吡咯3， 2-c吡啶-4-酮的苹果酸盐(以下简称为化合物A)、 预胶化淀粉、 乳糖、 交联聚维酮、 二氧化硅， 按表1中实施例14的处方比例， 混合均匀， 采用干法制粒机 进行干法制粒后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀， 将得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶 囊剂。 0032 将化合物A、 微晶纤维素、 交联聚维酮、 二氧化硅与磷酸氢钙或预胶化淀粉， 按表1 中比较例1和2的处方比例混合均匀， 采用干法制粒机进行干法制。
24、粒后， 加入处方量的硬脂 酸镁， 混合均匀， 将得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊剂。 0033 将化合物A、 预胶化淀粉、 乳糖、 交联聚维酮、 二氧化硅和硬脂酸镁， 按表1中比较例 3的处方比例， 混合均匀， 将得到的混合粉末灌装胶囊， 制备胶囊剂。 0034 将化合物A、 乳糖、 交联聚维酮、 二氧化硅和硬脂酸镁， 按表1中比较例4的处方比 说 明 书 3/6 页 6 CN 107530332 B 6 例， 混合均匀， 将得到的混合粉末灌装胶囊， 制备胶囊剂。 0035 表1 0036 0037 单位： 质量 0038 实施例58、 比较例58 0039 将化合物A、 预胶化淀粉、 甘露。
25、醇、 交联聚维酮、 二氧化硅， 按表2中实施例58的处 方比例， 混合均匀， 采用干法制粒机进行干法制粒后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀， 将 得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊剂， 制备实施例58的胶囊剂。 0040 将化合物A、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙、 交联聚维酮、 二氧化硅， 按表2中比较例5的处 方比例， 混合均匀， 采用干法制粒机进行干法制粒后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀， 将 得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊剂， 制备比较例5的胶囊剂。 0041 将化合物A、 预胶化淀粉、 甘露醇、 交联聚维酮、 二氧化硅和硬脂酸镁， 按表2中比较 例6的处方比例， 混合均匀， 。
26、将得到的混合粉末灌装胶囊， 制备比较例6的胶囊剂。 0042 将化合物A、 甘露醇、 交联聚维酮、 二氧化硅和硬脂酸镁， 按表2中比较例7的处方比 例， 混合均匀， 将得到的混合粉末灌装胶囊， 制备比较例7的胶囊剂。 按表2中比较例8的处方 比例， 将化合物A、 预胶化淀粉、 甘露醇、 交联聚维酮混合均匀后， 加入无水乙醇进行湿法制 粒， 干燥后整粒， 加入二氧化硅和硬脂酸镁， 混合均匀， 将得到的混合物灌装胶囊， 制备比较 例8的胶囊剂。 0043 表2 说 明 书 4/6 页 7 CN 107530332 B 7 0044 0045 单位： 质量 0046 实验例1： 溶出实验 0047 。
27、根据溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)， 对实施例 18和比较例3、 4、 6、 7、 8的胶囊剂进行溶出度测定。 使用900ml的纯化水作为溶出介质， 并 在370.5下以50rpm的桨速进行溶出试验。 结果表明， 采用干法制粒工艺制备的处方中 实施例18的胶囊剂中， 化合物A溶出迅速， 未采用干法制粒工艺制备的比较例34和比较 例68的胶囊剂中， 化合物A溶出缓慢且不完全。 0048 溶出曲线图见图1和图2。 0049 实施例911、 比较例9 0050 以2中实施例6的处方比例， 分别将表3中实施例911及比较例9的不同粒径水平 的化合物A与预胶化淀粉、 。
28、甘露醇、 交联聚维酮、 二氧化硅混合均匀， 采用干法制粒机进行干 法制粒后， 加入处方量的硬脂酸镁， 混合均匀， 将得到的总混颗粒灌装胶囊， 制备胶囊剂， 制 备实施例911及比较例9的胶囊剂。 0051 表3 0052 样号比较例9实施例9实施例10实施例11 化合物A粒径分布d0.9128 m67 m55 m37 m 0053 备注： 表3中化合物A的粒径分布是采用马尔文激光粒度测定仪Mastersizer2000 测定， 颗粒折射率为1.520， 进样器为Scirocco2000(A)， 分析模式为通用(细粉)， 灵敏度为 正常。 0054 实验例2： 溶出实验 0055 根据溶出度与释。
29、放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)， 对实施例 911和比较例9的胶囊剂进行溶出度测定。 使用900ml的纯化水作为溶出介质， 并在37 0.5下以50rpm的桨速进行溶出试验。 结果表明， 实施例911中， 随着粒径分布d0.9小于 100 m的化合物A的粒径分布d0.9变小， 胶囊剂的溶出速度逐步加快， 说明化合物A的粒径分 布d0.9越小， 胶囊剂溶出越迅速。 而比较例9的化合物A粒径大于100 m， 溶出比较迟缓。 0056 溶出曲线图见图3。 说 明 书 5/6 页 8 CN 107530332 B 8 0057 实验例3： 稳定性研究 0058 将实施例4、 。
30、实施例6的胶囊剂和比较例1、 比较例2、 比较例5的胶囊剂， 分别置于温 度25、 相对湿度75和温度25、 相对湿度90的环境下， 在开放条件中放置5天、 10天， 然后采用HPLC法测定降解物的生成。 结果表明含有乳糖或甘露醇的实施4、 实施例6， 相比不 含乳糖和甘露醇的比较例1、 比较例2和比较例5， 在高湿环境中， 降解物生成的速度明显更 低， 说明当胶囊剂中含有乳糖或甘露醇时， 在高湿环境中更加的稳定。 试验结果见表4。 0059 表4 0060 说 明 书 6/6 页 9 CN 107530332 B 9 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 107530332 B 10 。