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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510257515.4 (22)申请日 2015.05.20 A61K 33/14(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 7/08(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (71)申请人 上海长征富民金山制药有限公司 地址 201506 上海市金山区亭朱公路 376 号 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 黄芪甲苷腹膜透析液 (57) 摘要 本发明包含一种黄芪甲苷腹膜透析液制剂处 方及其制备方法。其特征在于由黄芪中提取的有 效单体 - 黄芪甲苷为必要组分， 以葡萄糖、。
2、 氯化 钠、 氯化钙、 氯化镁、 乳酸钠为辅助组分， 溶解在适 量的注射用水中， 制成黄芪甲苷腹膜透析液， 专用 于肾衰病治疗。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 106265726 A 2017.01.04 CN 106265726 A 1/1 页 2 1.一种黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于由黄芪中提取的有效单体 - 黄芪甲苷为必要 有效成分， 以葡萄糖、 氯化钠、 氯化钙、 氯化镁、 乳酸钠为辅助成分， 溶解在适量的注射用水 中， 制成黄芪甲苷腹膜透析液。 2.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其。
3、特征在于， 按照终产品的重量/体积 百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 0.1mg/1000ml 10.0mg/1000ml。 3.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体积 百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 0.5mg/1000ml 5.0mg/1000ml。 4.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体积 百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 1mg/1000ml 3.0mg/1000ml。 5.根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体积 百分比计算， 其它辅助组分每 1000ml 含量分。
4、别为 ： 葡萄糖 15.0g 45.0g、 氯化钠 4.0 g 6.0g、 氯化钙 0.1 0.26g、 氯化镁 0. 04 0.06g、 乳酸钠 4.0 5.0g ； 最佳每 1000ml 含 量分别为 ： 葡萄糖 15.0g、 氯化钠 5.38g、 氯化钙 0.183g、 氯化镁 0. 051g、 乳酸钠 4.48g。 6.根据权利要求 1 所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 专用于临床治疗肾衰。 权 利 要 求 书 CN 106265726 A 2 1/4 页 3 黄芪甲苷腹膜透析液 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种黄芪甲苷腹膜透析液。 背景技术 0002 黄。
5、芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。产于内蒙古、 山西、 甘肃、 黑龙江 等地， 为国家三级保护植物。有补气固表， 托毒排脓、 利水消肿和生肌等功效。含有的主要 化学成分有 : 黄芪甲苷、 皂苷、 多糖、 槲皮素、 黄酮、 胆碱、 甜菜碱、 氨基酸及微量的叶酸。现 代药理学研究发现， 黄芪对心血管系统、 血液与造血系统、 肝肾脏器都有积极作用， 并能增 强免疫力， 抗癌、 抗病毒、 抗衰老。尤其对心血管系统的作用相关报道较多。其显著作用主 要体现在对心肌的正性肌力作用;对缺血缺氧心肌的保护作用;对感染病毒心肌的保护作 用;对血压、 血管及心肌电活动的影响等方面， 药用迄今已有2000多年的。
6、历史， 常用于治疗 心脑血管疾病、 重症肌无力、 心律失常、 慢性肾病、 糖尿病、 肿瘤化疗放疗及手术后等病症。 0003 目前以黄芪为原料的药物剂型主要有 ： 黄芪注射液、 黄芪口服液、 黄芪胶囊、 黄芪 脂质体等， 其有效成分均为黄芪总提取物。 由于黄芪总提取物不能有效控制杂质含量， 其质 量随原药材中黄芪总皂苷和黄芪甲苷含量的变化而变化， 多数存在杂质多， 易造成临床给 药剂量的间接不准确， 疗效的不稳定， 不良反应严重。 0004 对于中药制剂来讲， 中药总提取物成份复杂， 产品质量很大程度上受提取工艺条 件以及中药产地的影响， 使药物制剂有效成分剂量不稳定， 杂质成份多等， 从而导致。
7、药效不 稳定， 不良反应多。 0005 药物疗效的关键在于中药中含有的有效单体的量， 本申请使用黄芪中提取的有效 单体 - 黄芪甲苷为主要有效成分， 以葡萄糖、 氯化钠、 氯化钙、 氯化镁、 乳酸钠为辅助成分， 溶解在适量的注射用水中， 制成黄芪甲苷腹膜透析液， 用于治疗肾衰疾病具有独特的优势， 至今未见有相似的黄芪甲苷腹膜透析液研究的相关报道。 发明内容 0006 腹膜透析目前已成为肾衰患者最有效的治疗手段之一 , 而保持腹膜功能的良好 状态是腹膜透析充分的关键。长期腹膜透析患者由于生物不相容性透析液、 腹膜炎以及其 介导的促纤维化因子和转录因子的释放 , 最终导致腹膜损伤而影响正常治疗。 。
8、0007 黄芪甲苷是自黄芪中提取分离的单体化合物， 是中药黄芪中的特征性成分， 对黄 芪的有效成分黄芪甲苷的现代药理研究现在已比较成熟。 0008 产品中文名称 ： 黄芪甲苷 中文别名 ： 黄芪甲甙 ； 黄芪皂苷 IV 英文名 ： AstragalosideIV 英 文 别 名 ： AstrasieversianinXIV; AstraversianinXIV; CyclosieversiosideF; CyclosiversiosideF CAS 登录号 ： 84687-43-4 说 明 书 CN 106265726 A 3 2/4 页 4 分子式 ： C41H68O14 分子量 ： 784。
9、.98 黄芪中的主要有效成份是多糖和黄芪苷。 黄芪苷分为黄芪苷、 黄芪苷、 黄芪苷。 其中生物活性最好的是黄芪苷 IV 即黄芪甲苷。黄芪甲苷不仅具有黄芪多糖的作用， 还有些 是黄芪多糖无法比拟的作用， 其药效强度是常规黄芪多糖的 2 倍多， 抗病毒作用更是黄芪 多糖的 30 倍。 0009 本发明的目的是提供一种以黄芪药材中的有效单体 - 黄芪甲苷作为必要的有效 成分， 辅以葡萄糖、 氯化钠、 氯化钙、 氯化镁、 乳酸钠溶于适量注射用水中， 制成黄芪甲苷腹 膜透析液， 用于肾功能衰竭， 以达到保护腹膜间皮细胞 , 提高腹腔防御免疫功能， 提高透析 液效能的目的。 0010 本发明的具体技术方案。
10、是 ： 一种黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于由黄芪中提取的有效单体 - 黄芪甲苷为必要有 效成分， 以葡萄糖、 氯化钠、 氯化钙、 氯化镁、 乳酸钠为辅助成分， 溶解在适量的注射用水中， 制成黄芪甲苷腹膜透析液。 0011 根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体 积百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 0.1mg/1000ml 10.0mg/1000ml。 0012 根据权利要求1所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体 积百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 0.5mg/1000ml 5.0mg/1000ml。 0013 根据权利要求1所述。
11、的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量/体 积百分比计算， 黄芪甲苷含量为 ： 1mg/1000ml 3.0mg/1000ml。 0014 根据权利要求 1 所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 按照终产品的重量 / 体积百分比计算， 其它辅助组分每 1000ml 含量分别为 ： 葡萄糖 15.0g 45.0g、 氯化钠 4.0 g 6.0g、 氯化钙 0.1 0.26g、 氯化镁 0. 04 0.06g、 乳酸钠 4.0 5.0g ； 最佳每 1000ml 含量分别为 ： 葡萄糖 15.0g、 氯化钠 5.38g、 氯化钙 0.183g、 氯化镁 0. 051g、 乳酸钠。
12、 4.48g。 0015 根据权利要求 1 所述的黄芪甲苷腹膜透析液， 其特征在于， 专用于临床治疗肾衰。 0016 黄芪甲苷腹膜透析液实施例处方 黄芪甲苷腹膜透析液的优势 ： 临床常规使用的腹膜透析液具有一定的生物不相容性 , 可引起机体腹膜间皮细胞表 面微绒毛组织结构改变甚至消失 , 细胞退化、 脱落、 基质增生、 纤维化形成， 从而导致透析 说 明 书 CN 106265726 A 4 3/4 页 5 效能下降。 此外， 长期使用腹膜透析液刺激可引起腹膜慢性炎症性改变等， 均可降低透析质 量。国内不少学者已开展在腹透液中加入中药以提高腹膜透析液效能的研究。 0017 基础研究证明， 黄芪。
13、及其制剂在肾脏疾病治疗中可以通过调节免疫、 改善细胞代 谢、 影响血液流变学和血流动力学、 抗氧化、 抗纤维化及维持细胞凋亡和增殖平衡等作用机 制而发挥减少蛋白尿、 减轻肾纤维化、 保护肾功能的作用， 对肾脏病患者具有广泛临床应用 价值。 0018 黄芪甲苷腹膜透析所以能提高腹膜透析效能 , 提高超滤量 , 可能与以下机制有 关。黄芪能改善微循环 , 扩张血管 , 增加腹膜毛细血管开放数目 , 从而增加排液量和提高 小分子物质如尿素氮、 肝酐的清除率 ; 黄芪能提高心肌收缩力 , 增加腹膜毛细血管血供 , 从而提高水与溶质的转运速度;黄芪有抗氧自由基的作用,能减轻含糖腹透液与腹膜之间 的生物不。
14、相容性 , 从而延缓腹膜的硬化速度 ; 黄芪具有提高肝脏对蛋白质的合成作用 , 提 高血浆白蛋白与血浆胶体渗透压 , 利于溶质及水分的转运 ; 另外其增加肾血流量、 利尿能 保护残余肾单位 , 部分残余肾单位对维持机体整个内环境的稳定及肾脏的分泌功能起着 重要作用。其提高腹膜透析效能作用是以上综合作用的总和。 0019 本发明申请实施例制备了不同剂量的黄芪甲苷腹膜透析液， 与常规的腹膜透析液 进行了部分药效学比较研究， 黄芪甲苷腹膜透析液显示了明显的药效学优势。 0020 以下结合优选的实施例对本发明做进一步说明， 但并不限于实施例。 0021 具体实施例一 主要原料 ： 黄芪总皂甙苷， 陕西。
15、昂盛生物医药科技有限公司。 0022 黄芪甲苷制备 ： 取黄芪总皂苷1.0Kg， 加入1000ml水溶解， 氢氧化钠调节PH至6.0左右， 以等量正丁醇 萃取 3 次， 合并正丁醇层， 60真空浓缩至干。 0023 正丁醇萃取物加70%乙醇水溶液洗涤2次， 滤过， 60真空干燥， 得黄芪甲苷100g。 0024 黄芪甲苷腹膜透析液制备 黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品处方见下表 按照实施例样品处方， 分别在三个配制罐内加入新鲜注射用水适量 （约为配制量 80%， 7080） ， 开启搅拌， 依次在三个配制罐内缓慢加入处方量 （样品、 样品、 样品） 的无 水葡萄糖， 搅拌至完全溶解后， 再依次缓慢。
16、地加入处方量 （样品、 样品、 样品） 的氯化 钠、 氯化镁、 氯化钙、 乳酸钠、 黄芪甲苷， 搅拌溶解 10 15 分钟， 补加注射用水至配制体积， 说 明 书 CN 106265726 A 5 4/4 页 6 继续搅拌溶解 20 25 分钟 , 将药液温度降至 50 55， 经过 0.22m 微孔滤膜过滤， 灌 装、 灭菌、 包装分别得各实施例黄芪甲苷腹膜透析液样品、 样品、 样品。 0025 实施例二 ： 通过动物实验观察黄芪甲苷腹膜透析液与常规腹膜透析液对大鼠腹 膜透析效能的影响 样品 ： 以实施例一方法制备的黄芪甲苷腹膜透析液样品、 样品、 样品： 对照 ： 腹膜透析液 （乳酸盐 -。
17、G1.5%） 上海长征富民金山制药有限公司 试剂 尿素氧 (BUN)、 肌酐 (Cr) 及蛋白质测定试剂盒 美国贝克曼公司。 实验动物 健康 SD 大鼠 40 只， 体重 (25010)g， 中国科学院上海实验动物中心 仪器 ： URIT-8060 全自动生化分析仪 恒盛医疗器械 KYKY-EM6000 扫描电镜 （北京中国科学仪器有限公司） 方法 : 将 40 只雄性 SD 大鼠随机平均分为腹膜透析液组 （A） 、 及黄芪黄芪甲苷腹膜透 析液实施例样品组 (B)、 实施例样品组 (C)、 实施例样品组 (D) 四组， 每组 10 只。 0026 在大鼠腹部正中穿插植入 Tenckhoff 硅。
18、胶管， 用无菌盖进行封口。A 组用 1.5% 腹 膜透析液 （乳酸盐 -G1.5%） ； B 组用实施例样品； C 组用实施例样品； D 组用实施例样品 ， 各组动物每次均腹腔灌注相应液体 20 ml， 每日 2 次， 连续腹透 2 周。在腹透进行最后 1 周时， 腹透 1 小时后抽静脉血 1 ml 检测肌酐、 尿素氮。2 小时后从腹透管中放出腹透液 备测肌酐、 尿素氮。记录透析液排出量， 1 次 / 天， 连续 2 天。实验末杀死动物、 取出腹膜， 用PBS略为漂洗后立即固定于2.5%戊二醛中备检 ； 检测、 记录、 计算各组大鼠尿素氮清除率 (CBUN)、 肌酐清除率 (CCr)、 排液量。
19、的变化， 并进行统计学处理。 0027 对于实验结果进行统计学处理， 采用多个样本均数两两比较的 q 检验或秩和检 验， P0.05 为有显著性差异。 0028 结果 ： 黄芪甲苷腹膜透析液实施例样品组 (B)、 实施例样品组 (C) 及实施例样品组 (D) 的尿素氮清除率 (CBUN) 及肌酐清除率 (CCr) 值、 排液量均显著高于腹膜透析液 （乳酸 盐 -G1.5%） 组 (A) (P0.05)。 0029 结论： 黄芪甲苷腹膜透析液确能提高大鼠腹膜透析效能， 提高小分子物质的清 除率。 0030 表 1 各组大鼠腹膜对溶质转运情况及排液量的情况 组别nCBUNml/minCCrml/m。
20、in排液量 (ml) A 组100.150.0160.150.2021.742.16 B 组100.190.120.250.2026.911.45 C 组100.200.130.270.3028.871.75 D 组100.190.140.270.3028.871.75 黄芪甲苷腹膜透析液 （B、 C、 D） 组与腹膜透析液 （乳酸盐 -G1.5%） （A） 组的尿素氮清除 率 （CBUN） 和肌酐清除率 （CCr） 比较 P0.05 ； 黄芪甲苷腹膜透析液 （B、 C、 D） 组与腹膜透析液 （乳酸盐 -G1.5%） （A） 组排液量比较 P0.05)。 说 明 书 CN 106265726 A 6 。