具有控制的颗粒尺寸的沙美特罗新萘菲特 本发明涉及可以通过使用超临界流体的方法和设备制备的颗粒产物。更具体地说，本发明涉及新的结晶形式的沙美特罗新萘菲特
(salmeterol xinafoate)。
超临界流体(SCF)的应用和它们的性质已被广泛地报导，参见例如，J.W.Tom和P.G.Debendetti“采用超临界流体的颗粒形成方法_——综述”，J.Aerosol.Sci.，22(5)，555～584(1991)。简单地说，超临界流体可定义为同时处于或高于流体的临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。人们对超临界流体相当感兴趣，并不只是因为它们的独特性质。这些特性包括：
·与液体相比较超临界流体具有高扩散系数、低粘度和低表面张力。
·与理想气体相比较超临界流体的大的压缩系数意味着在压力稍微变化时流体密度发生大变化，其因而导致高的可控制的溶剂化本领。在正常操作压力下超临界流体密度通常为0.1～0.9g/ml，因此，用一种超临界流体可进行选择性提取。
·许多超临界流体在室温下通常是气态，其省去在常规液体提取过程所需的蒸发/浓缩步骤。
·对于敏感的和热不稳定的组分，由于大多数所使用的超临界流体是惰性的和在常规操作条件下使用的中等温度，它们产生非氧化或非降解的气氛。由于二氧化碳便宜、非毒性、不可燃性和低临界温度，它是最广泛使用的SCF。
这些特性导致开发了若干利用超临界流体地提取和颗粒形成工艺方法，尤其是，两种加工方法已被证实用于颗粒形成过程。
超临界溶液的快速膨胀(RESS)(参见，例如，J.W.Tom和P.G.Debendetti，supra)包括将有价值的溶质溶解于超临界流体，随后快速膨胀超临界溶液至常压，导致颗粒沉淀。
气体抗(anti)溶剂(GAS)重结晶(P.M.Gallagher等人，超临界流体科学和技术，ACS Symp.Ser.，406，第334页(1989))尤其适用于有价值的固体不溶解于或在超临界流体或改性的超临界流体中具有很低的溶解性的情况。在该工艺中，有价值的溶质溶解在常规溶剂中，将超临界流体，例如二氧化碳导入溶液中，导致溶液体积快速膨胀，结果在短时间内溶解本领显著降低，引发了颗粒的沉淀。
这两种工艺在应用于颗粒形成过程时有它们的局限性。因此，当使用RESS时，由于在通常的操作条件下许多极性溶质(例如许多药物产物)在超临界二氧化碳中低的溶解性，产物收率通常是低的。由于低的产率和难以收集产物使得该工艺耗时，并且作为常规颗粒形成方法是没有吸引力的。实际上，RESS的高能量需求和低产率大大地限制了该工艺的应用。
对于GAS，需要仔细地考虑溶质、溶剂和超临界流体的选择。溶质在次/超临界流体中的溶解性应是低的，而同时次/超临界流体应合适地膨胀溶剂。除了实验困难和高能耗之外，由于具有产物回收问题和每当系统被减压时溶剂回收/循环问题，这些操作标准限制了该工艺的用途，参见，例如，P.M.Gallagher等人，JSupercritical Fluids，5，130～142(1992)。
RESS和GAS工艺的限制使得人们通常认为只有当所有常规方法被证实是不合适时才使用这些工艺。
喷淋在超临界流体，例如二氧化碳中的液体混合物的原理，反之亦然，应用于包含溶剂的提取过程已十年了(参见例如R.J.Lahiere&J.R.Fair在Ind.Eng.Chem.Res.，26，2086～2092(1987)中)。
最近，美国专利No.5,043,280描述了一种制备含有一种或多种物质，如一种用于药物的物质和一种或多种载体，如药物可接受的载体的制剂的方法，其避免或没有溶剂残留物或至少降低溶剂残留物至毒性无害量。该方法主要包括使用在输入喷淋塔时处于超临界状态的流体从喷淋的一种物质和一种载体的溶液中提取溶剂以形成一种含有包埋在载体中的物质的无菌产物。然而，应注意的是，该方法无法控制由该方法形成的颗粒产物的物理性质。
在许多领域，尤其在药物、感光材料、炸药和染料领域，人们需要可以获得具有一致的和控制的物理参数的产物的工艺方法，控制的物理参数包括控制颗粒尺寸和形状、结晶相质量、化学产品纯度和提高的处理和流化性质。
此外，有利的是直接制备微米大小的颗粒，而无需研磨产物至该范围。研磨过程导致相应的问题，如增加了静电荷和提高了颗粒粘结性，以及降低了产物的收率。
本发明描述了采用超临界流体颗粒形成系统以控制的方式形成颗粒产物的设备。该设备包括颗粒形成容器，其带有用于控制所述容器温度的装置和控制所述容器压力的装置，以及用于向上述容器中同时输入超临界流体和含有至少一种在溶液或悬浮液中的物质的载体的装置，使得在上述容器中通过超临界流体的作用基本上同时发生载体的分散和提取。
本文中使用的术语“超临界流体”指的是同时处于或高于其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。实际上，流体的压力可能为1.01Pc～7.0Pc，其温度为1.01Tc～4.0Tc。
术语“载体”指的是溶解一种或多种固体形成溶液的流体，或形成不溶于或在流体中有低溶解度的一种或多种固体的悬浮液的流体，载体可由一种或多种流体组成。
本文使用的术语“超临界溶液”指的是提取和溶解载体的超临界流体。
术语“分散”指的是形成含有至少一种在溶液或悬浮液中的物质的载体的液滴。
术语“颗粒产物”包括单一组分或多组分(例如，一种组分在另一种组分的基质中的紧密混合物)形式的产物。
显然，在需要的时候，设备可附加地包括一个用于收集颗粒产物的装置，例如，用于在颗粒形成容器中保留产物的装置，例如，过滤器，以降低产物以及所生成的超临界溶液的损失。另一种装置包括旋风分离装置。
在一个具体实施方案中，设备可包括回收在超临界流体中提取载体形成的超临界溶液的装置；用于分离超临界溶液的组分的装置；和任选的用于将一种或多种上述组分循环回设备的装置，以增加设备的总效率。
更显然的是，设备可包括多于一个的颗粒形成容器和/或用于收集颗粒产物的装置，因而根据需要通过由一个颗粒形成容器或收集容器至另一个容器的简单切换可实现设备的基本连续操作。
上述设备及其用途通过控制操作条件，尤其是通过利用例如自动回压调节器，如由Jasco Inc.生产的型号880-81，控制压力可制备具有控制的颗粒尺寸和形状的干颗粒产物。这种改进的控制方法消除了颗粒形成容器内的压力波动，在颗粒形成过程通过具有窄液滴尺寸分布的超临界流体确保了载体(在溶液或悬浮液中含有至少一种物质)更均匀地分散。由于通过超临界流体产生分散使得分散的液滴很少或没有机会重聚形成较大的液滴，其还确保与载体的充分混合和从有价值的物质中快速除去载体，导致颗粒形成。
根据本发明的方法，同时共输入含有在溶液或悬浮液中的至少一种物质的载体和超临界流体使得载体流体和超临界流体的参数，例如温度、压力和流速，在彼此接触时被高程度地控制在精确的点上。
此外如本文所述的形成颗粒的优点包括能控制结晶和多晶型相的质量(因为在形成时颗粒将经受同样稳定的温度和压力条件)以及提高纯度的潜力。后一个特征能够有助于在不同操作条件下超临界流体的高选择性，因而能够从含有有价值的物质的载体中提取一种或多种杂质。
此外，载体和超临界流体的共输入导致同时进行分散和颗粒形成，因而根据需要，颗粒形成过程可以在或高于载体的沸点的温度下进行，这对于有些使用已知的超临界流体颗粒形成工艺是不可能的。这样能够在先前不能达到的温度和压力范围内进行操作，因而能够形成先前不能获得的产物或产物的颗粒形式。这与通过本发明的设备和方法可实现高程度地控制操作条件一起，意味着本发明的设备和方法的应用极其广泛，在许多领域具有通用性。
本发明所描述的设备的另一个优点是，它可使颗粒形成过程在完全封闭的环境，即密封的颗粒形成容器中进行。设备可以隔绝空气，使其易于保持无菌操作条件，同时降低环境污染的风险，设备同样可保持无氧、水分和其他有关的污染。颗粒形成容器也可容易地制成避光的，尤其适用于光敏产品，例如用于照相工业的产品的制备。
用于将超临界流体和载体共输入颗粒形成容器的装置优选地使它们以顺流方向输入，更优选地为采用如下文所述的同轴喷嘴的形式，这样确保在喷嘴的尖端区域周围在形成的颗粒和载体流体之间不发生接触，这类接触将降低最终产物尺寸和形状的控制。除了喷嘴设计提供液滴尺寸控制之外，通过控制超临界流体和载体流体的流速获得了额外的对液滴尺寸的控制。同时，在颗粒形成容器中保留颗粒消除了颗粒在超临界溶液进行减压时与载体流体可能的接触，这类接触会影响产物的形状和尺寸，且可能会影响产物的收率。
因此，在本文描述的设备中，用于将超临界流体和载体(含有在溶液或悬浮液中的至少一种物质)共同输入颗粒形成容器的装置优选地包括一个喷嘴，其出口端与容器内部相通，喷嘴具有同轴通道，它们在出口端彼此端接，通道中的至少一个用于使超临界流体流动，通道中的至少一个用于使溶解或悬浮物质的载体流动。
优选的是，在喷嘴的出口端(尖端)的开口直径为0.05～2mm，更优选0.1～0.3mm，通常约0.2mm。出口端圆锥的角度将取决于通过喷嘴引入的流体的所需速率；增加角度可用于例如增加通过喷嘴引入的超临界流体的速率，因而增加在超临界流体和载体之间物理接触的量。通用(虽然不是必需)圆锥的角度在约10°～约50°，优选为约20°～约40°，更优选约30°。喷嘴可由任何合适的材料，例如不锈钢制造。
在一个具体实施方案中，喷嘴有两个同轴通道，一个内层和一个外层。在另一个优选的具体实施方案中，喷嘴有三个同轴通道，一个内层、一个中间层和一个外层。后者的设计在设备的应用方面有较大的通用性，因为如果需要的话，两种载体可与超临界流体一起输入颗粒形成容器。如果该喷嘴用于引入夹在内层和外层超临界流体流动之间的载体的流动，由于这样确保载体的两侧均暴露于超临界流体，可获得改善的分散和较细的颗粒。然而，显然喷嘴可以具有任何适当数量的同轴通道。
同轴通道的内径可被选择以适应设备的任何特殊用途。一般地，外层和内层通道的内径之比为2～5，优选约3～5。如果还包括了中间通道，外层和中间层通道的内径之比为1～3，优选约1.4～1.8。
这类同轴通道的特定实例和其一般尺寸示于附图2A、2B和25中。
颗粒形成容器的温度可通过加热夹套或更优选地，通过一个烘箱来维持(优选±0.1℃)。颗粒形成容器的压力可方便地通过一个回压调节器维持(优选±2巴)。虽然，这类设备可容易地从，例如超临界流体提取设备的制造商，例如由Jasco Inc.，(日本)得到。
另一方面，本发明提供了一种形成颗粒产物的方法，其包括将超临界流体和含有至少一种在溶液或悬浮液中的物质的载体共同输入颗粒形成容器，控制容器的温度和压力，使得通过超临界流体的作用使载体的分散和提取基本同时发生。分散和提取通常还在流体输入颗粒形成容器时几乎立即发生。超临界流体和含有一种在溶液或悬浮液中的物质的载体的共输入优选使用同轴结构的喷嘴来进行。
适合于用作超临界流体的化学品包括二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烯、氯三氟甲烷、乙烷和三氟甲烷。尤其优选二氧化碳。
超临界流体可任意地含有一种或多种改性剂，例如，但不限于此，甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。如果使用的话，改性剂优选不超过超临界流体的20％，更优选为在1～10％之间。
术语“改性剂”是现有技术中熟练技术人员已知的，改性剂(或助溶剂)可描述为这样一种化学物质，当它被加入超临界流体中时，在临界点内或临界点周围改变了超临界流体的内在性质。
显然，对于将被形成产物的物质来说载体的选择将与特定的物质有关。因此，当物质作为溶液处理时，固体应溶解于所选的载体中，所选的载体应溶解于所选的超临界流体中。对于任何所期望的产物，选择超临界流体、改性剂(如果需要的话)和载体的适当组合是本领域熟练技术人员所具备的能力。
在一个尤其优选的本发明的实施方案中，所形成的产物是药物化合物，尤其是沙美特罗新萘菲特，在这种情况下，适当的溶剂可以是，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或其任何混合物。
在实施本发明的方法时，在具体生产中控制参数例如尺寸和形状取决于操作条件。可变量包括超临界流体和/或含有物质的载体的流速、物质在载体中的浓度和颗粒形成容器中的温度和压力。
同样显然的是，本发明设备的准确的操作条件取决于超临界流体的选择和是否存在改性剂。表1列出了某些选择的流体的临界压力和温度。
表1
流化 Pc(巴) Tc(℃) 二氧化碳 74 31 一氧化二氮 72 36 六氟化硫 37 45 氙 58 16 乙烯 51 10 一氯三氟甲烷 39 29 乙烷 48 32 三氟甲烷 47 26
实际上，颗粒形成容器内的压力优选地保持在大大超过Pc(例如，对于二氧化碳100～300巴)，而温度则稍高于Tc(例如，对于二氧化碳40～60℃)。
超临界流体和/或载体的流速也可被控制以获得所需的颗粒尺寸、形状和/或形式。载体流速与超临界流体流速的比率一般在0.001～0.1之间，优选在0.01～0.07之间，更优选在约0.03。
本发明所述的方法优选地包括在颗粒产物形成后收集产物。其还可包括回收所形成的超临界溶液、分离溶液的组分和循环一种或多种这些组分以将来使用。
根据本发明的优选方面，其提供了一种以易处理和易流化结晶形式存在的具有控制的颗粒尺寸和形状的4-羟基-α ′-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇(沙美特罗)，1-羟基-2-萘甲酸酯(新萘菲特)。
常规结晶的沙美特罗新萘菲特，即使在微粉化(流化研磨)后，仍以较差流动特性的形式存在，例如，它是发粘的和带静电荷的，其导致在药物配制过程中难以处理药物物质。
在本发明的另一方面，其提供了呈现动态堆积密度小于0.1g·cm-3形式的沙美特罗新萘菲特。在本发明的优选方面，其提供了呈现动态堆积密度为0.01和0.1g·cm-3之间，尤其在0.01至0.075g·cm-3之间的形式的沙美特罗新萘菲特。
动态堆积密度(W)表示物质的流动性，其定义为：W=(P-A)C100+A]]>其中P是填充堆积密度(g·cm-3)，A是充气堆积密度(g·cm-3)，C是压缩系数(％)，其中C由如下公式计算：C=P-AP×100]]>显然，低值的W相应于高的流动性。
当与常规的结晶沙美特罗新萘菲特相比较，在微粉化之前和之后，本发明的沙美特罗新萘菲特与常规的结晶沙美特罗新萘菲特相比显示明显的较低的动态堆积密度如表2所示(参见如下实施例1)。
显然，在吸入药物，如沙美特罗新萘菲特的情况下，尤其期望制备易于流化的药物，从而有效地改善它的吸入性能。
与常规的结晶沙美特罗新萘菲特相比较，本发明的沙美特罗新萘菲特被观察到具有改善的处理和流化特征。
此外，如本文的电子显微照片所示，可控制本发明沙美特罗新萘菲特的颗粒尺寸和形状。
本发明的沙美特罗新萘菲特优选地在适用于通过吸入或吹入给药的药物剂量形式的颗粒尺寸范围内。用于该用途的适合的颗粒尺寸范围为1～10微米，优选1～5微米。颗粒通常有均匀的颗粒尺寸分布，经测量，均匀系数为1～100，典型地为1～20，例如5～20。
本发明的沙美特罗新萘菲特的颗粒尺寸分布可通过常规技术，例如激光衍射或“双重碰撞取样器”(Twin Impinger)分析方法测量。本文使用的“双重碰撞取样器”分析指的是在使用干粉吸入制剂时如British Pharmacopoeia 1988，第A202～207页，AppendixXVII C中定义的“在使用设备A的加压吸入过程中发射的剂量沉积的测定”。该技术确保计算颗粒物质的“可呼吸的部分”。本文中使用的“可呼吸的部分”指的是使用上述双重碰撞取样器方法每次驱动(actuation)时在下部碰撞室中收集的活性成分的量，其表示为每次驱动时所提供的活性成分总量的百分数。平均颗粒直径为1～10微米的本发明优选的沙美特罗新萘菲特被发现具有14％或更多(按重量计)的可呼吸的部分，优选15～30％，例如18～25％。
采用基于RLCarr在化学工程1965，163～168中描述的测量方法，本发明的沙美特罗新萘菲特通常有低的粘结系数，例如0～20％，优选0～5％。
我们发现，常规的结晶沙美特罗新萘菲特在用差示扫描量热法(DSC)研究时，在120至140℃之间出现的两种形式(下文称之为“多晶型I”和“多晶型II”)之间显示一个过渡区。显示多晶型I和II的两个特征峰的常规结晶沙美特罗新萘菲特的DSC曲线示于附图3。
在本发明的另一方面，其提供了纯多晶型I形式的沙美特罗新萘菲特，其特征在于由DSC记录的在约123.5℃处的单一吸热——参见附图4和实施例2。
在本发明的另一方面，其提供了纯多晶型II形式的沙美特罗新萘菲特，其特征在于由DSC记录的在约135.8℃处的单一吸热——参见附图6和实施例2。具有控制比例的两种多晶型的混合物也可在实施例2中获得。
所制备的多晶型也是稳定的，这意味着在DSC条件下观察没有从一种多晶型至另一种的过渡。
本发明的沙美特罗新萘菲特可用于制备药物组合物，其还含有药物可接受的载体。优选的载体包括，例如，聚合物，如淀粉和羟丙基纤维素、二氧化硅、山梨糖醇、甘露糖醇和乳糖，例如乳糖单水合物。在本发明优选的药物组合物中，沙美特罗新萘菲特和载体使用本发明的方法和设备共结晶，以形成同时含有沙美特罗新萘菲特和载体的多组分颗粒。该多组分颗粒构成本发明的另一方面。
在本发明的优选方面，其提供了适用于吸入法的干粉形式的药物组合物，其含有本发明的沙美特罗新萘菲特和作为载体的乳糖。尤其优选多组分颗粒形式的含有沙美特罗新萘菲特和乳糖的组合物。
如下是附图的简要说明：
附图1表示本文所述设备的示意性结构。
附图2A表示用于本文所述设备中的同轴喷嘴的截面图。
附图2B表示用于本文所述设备中的同轴喷嘴尖端的纵向截面图。
附图3是常规的结晶沙美特罗新萘菲特的差示扫描量热法(DSC)曲线。
附图4是实施例2制备的沙美特罗新萘菲特的多晶型I的DSC曲线。
附图5是实施例2制备的沙美特罗新萘菲特的多晶型II的X射线粉末衍射(XRD)图。
附图6是实施例2制备的沙美特罗新萘菲特的多晶型II的DSC曲线。
附图7是实施例2制备的沙美特罗新萘菲特的多晶型II的扩展的XRD图。
附图8～11是表示通过改变实施例2中的操作条件得到的沙美特罗新萘菲特的多晶型I和II的混合相状态的DSC曲线和XRD图。
附图12～16是实施例3制备的沙美特罗新萘菲特的扫描电子显微镜(SEM)照片。
附图17～19是实施例4制备的沙美特罗新萘菲特的SEM照片。
附图20是实施例5制备的沉积在煅制二氧化硅颗粒上的沙美特罗新萘菲特的DSC曲线。
附图21是用作对照的实施例5中制备的沙美特罗新萘菲特的DSC曲线。
附图22是实施例5制备的沉积在煅制二氧化硅颗粒上的沙美特罗新萘菲特的XRD图。
附图23是用作对照的实施例5中制备的沙美特罗新萘菲特的XRD图。
附图24A和24B表示另一个设备的示意图。
附图25表示另一个同轴喷嘴的尖端的纵向截面图。
附图26是颗粒形成容器的纵向截面图。
附图27A～F表示附图26容器的各部件。
附图28和29是实施例6制备的沙美特罗新萘菲特的SEM照片。
附图30是实施例6制备的沙美特罗新萘菲特的XRD图。
附图31～33是表示在进行本发明的方法时操作条件对产物颗粒尺寸的影响的曲线图。
附图34是实施例8制备的沙美特罗新萘菲特的XRD图。
附图35和36是实施例10制备的沙美特罗新萘菲特和羟丙基纤维素的基体的XRD图。
附图37和38是实施例11的方法制备的沙美特罗新萘菲特的SEM照片。
附图39和40分别是实施例12中使用的纯沙美特罗新萘菲特和纯水杨酸的高效液相色谱(HPLC)图。
附图41是用于实施例12中的沙美特罗新萘菲特和水杨酸样品的HPLC图。
附图42是实施例12制备的产物的HPLC图。
附图43是根据实施例13在270巴和70℃制备的α-乳糖单水合物的SEM显微照片。
附图44是附图43所示的样品的XRD图。
附图45是根据实施例13在150巴和50℃制备的α-乳糖单水合物的SEM显微照片。
附图46是附图45所示的样品的XRD图。
附图47和48是根据实施例14制备的沙美特罗新萘菲特和羟丙基纤维素的基体的XRD图。
以下针对附图1、2、24和25详细描述本发明的设备和方法的优选实例。附图1和24是简化的设备的示意性流程图，附图2A、2B和25表示用于本发明的喷嘴。
在附图1中，设备包括颗粒形成容器6。容器通常是用于特殊用途的适当容积的标准反应容器，例如由Keystone Scientific Inc.得到的那种类型的容器。容器的温度和压力分别通过烘箱7和回压调节器8恒定维持在所需的数值。
在使用过程中，系统首先被加压，达到稳定的操作条件。适当的气体，例如二氧化碳从气液1经导管11进入冷却器2，以确保液化，随后经导管12进入泵4。气体由泵经导管13由喷嘴20进入容器6中。有价值的固体，例如沙美特罗新萘菲特在适当载体，例如甲醇中的溶液或分散液由来源5经导管14进入泵3，并随后经导管15由喷嘴20进入容器6中。
喷嘴20显示于附图2(A和B)或附图25中。在附图2中，喷嘴分别包括同轴的内层和外层管30和40。它们确定了内层通道31和外层通道41。管30和40分别具有成圆锥形的端部32和42。端部32和42的尖端分别确定了喷嘴口33和43，喷嘴口43以一个短的距离位于喷嘴口33的下游。如附图2B中所示，在该(非限制性的)实施例中，末端部分42的圆锥体角度为约30°。
在附图25中所示的另一个喷嘴包括三个同轴管50、60和70。它们分别确定了内层通道51、中间通道61和外层通道71。管60和70具有圆锥形端部62和72，在该实例中端部72的圆锥角度为约30°。
附图25的喷嘴允许三种流体同时输入容器6中，使设备的用途有较大的通用性。例如，它可以通过三个通道之一加入所需的载体或其它添加剂，以形成最终颗粒产物的一部分或与最终颗粒产物混合，添加剂随后同时分散在主要有价值的物质中。此外，在被超临界流体分散之前通过经喷嘴通道中的两个输入两种或多种在两个不同载体中的反应物可马上进行就地反应，反应在通道外部在分散之前立即进行或在分散过程中进行。
此外，附图25的喷嘴可用于输入夹在内层和外层超临界流体流动(通道51和71)之间的载体流动(通道61)。其导致改善的载体的分散，因而能更显著地控制最终产物的颗粒尺寸的均匀性；事实上，比起使用双通道喷嘴所得到的产物它能够形成更细的产物。
在所示的喷嘴中，内管50的内径为0.25mm，中间管60的内径为0.53mm，外管70的内径为0.8mm而外径为1.5mm。尖端口的内径为0.2mm。所有管都由不锈钢制造。
然而，喷嘴可由任何适当的材料制造，并且有任何适当的尺寸。例如，内径可在0.05～0.35mm(内层)；0.25～0.65mm(中间)；和0.65～0.95mm(外层)范围内，优选在0.1～0.3mm(内层)；0.3～0.6mm(中间)；和0.7～0.9mm(外层)之间。尖端口的内径同样在0.1～0.3mm范围内，优选在0.18～0.25mm之间。
在附图1的设备中，超临界流体在加压下(以与载体的流速相比高的流速)通过例如附图2中所示喷嘴的内层喷嘴通道31送入，有价值的固体在载体中的溶液或悬浮液(下文称之为“液体”)同时在加压下通过外层通道41送入。我们相信，由开孔33射出的高速率超临界流体导致由外层通道41的末端射出的液体破裂成液滴，同时超临界流体由液滴中提取载体，导致形成先前包含在载体中的固体颗粒。然而，我们认为，尽管我们相信该过程是这样发生的，但我们并不希望受这理论解释的约束，实际发生的物理过程不会是如刚才所示那样精确地进行。
此外，尽管结构被描述成其中超临界流体通过内层通道31，载体通过外层通道41，但结构可与之相反，超临界流体在外层通道41，载体在内层31。同样在附图25的喷嘴中，三个通道中的任何一个可被用于适当地流过许多所需流体中的任何一种。
喷嘴20通过高速超临界流体的剪切作用确保含有有价值的固体的载体的分散，此外，通过分散的载体与超临界流体的混合同时从分散的液体中提取载体，导致实际上立即形成有价值固体的颗粒。由于超临界流体和载体同轴输入，实际上发生分散过程的同时进行载体提取，在当其发生时的确切时间，能够高程度地控制影响颗粒形成的条件(例如压力、温度和流速)。
形成的颗粒被收集装置21保留在颗粒形成容器中。所生成的超临界溶液经导管16送到回压调节器8，随后经导管17送至分离器9，在分离器中溶液膨胀，使得超临界流体作为气体从液态载体中分离。气体可经导管18送至罐10，再经导管19返回冷却器2。载体同样也可回收以便重复利用。可提供装置(未示出)以消除由泵3和4产生的流体和载体的流动脉冲，以避免或至少减少任何流动脉冲。
当容器6中进行足够的颗粒形成过程时，用清洁干燥的超临界流体冲洗颗粒以确保除去任何残余的载体。随后可使容器减压，除去颗粒产物。
示意性地显示于附图24A和24B的另一个设备用于连续颗粒形成过程。附图24A中所示的设备包括两个颗粒形成容器6a和6b，每个容器的类型示于附图1中，每个容器包括输入喷嘴20和颗粒收集装置(例如过滤器)21。烘箱7同时用于两个容器。
在附图24A的设备中，阀A控制超临界流体和载体(含有有价值的物质)输入两个容器6a和6b，单向阀门E和F控制由两个容器的输出量至回压调节器8。阀D控制输入阀A的载体。阀B和C是针阀，零件80和81是排气口。
设备可按如下所述“连续地”操作。阀A首先打开使流体输入容器6a，在容器6a中，如与附图1有关的描述进行颗粒形成过程。阀E打开将生成的超临界溶液由容器6a排入回压调节器8以重复使用。
当进行了足够的颗粒形成过程后，关闭阀D停止输入载体，而超临界流体持续流入容器6a以干燥(冲洗)产物。阀A随后打开使流体输入空的容器6b，阀D重新打开，而阀B打开缓慢地使容器6a降压。单向阀E避免了任何向容器6b的回流或避免了破坏正在容器6b中进行的颗粒形成过程。将容器6a排空以收集产物，随后立即修理和重新加压以重新使用。超临界溶液由容器6b经适当设置的阀F排出。
一旦容器6b中的颗粒形成过程完成后，阀A被拨回，使其与容器6a连接，而6b被冲洗和排空。以这种方式，在设备中颗粒形成过程可不间断地持续。
附图24B所示的设备仅包括一个没有任何颗粒收集装置的颗粒形成容器6，两个颗粒收集容器25a和25b在容器6的下游。超临界流体携带所形成的颗粒至收集容器25a和25b。
设备还包括一个输入喷嘴20、两个排气口26、一个回压调节器27、一个烘箱7和阀A～H。超临界流体和溶液(载体)在所示的地方输入喷嘴20。
设备可如下所述使用。首先，(阀C、D、E和F关闭)系统被加压，达到稳定的操作条件；阀B和H随后关闭，仅通过阀A输入超临界流体。载体和有价值的物质被输入容器6，形成的颗粒由超临界流体经阀A输送到装有颗粒保留装置的收集容器25a。保留装置安装在容器外部，以确保最大的收集容积。不含固体的超临界溶液(超临界流体和载体)流过阀G进入回压调节器27。从回压调节器排出后，超临界流体膨胀进入大的耐压容器(未示出)，在那里载体从气体中分离，它们都被循环。
当收集容器25a充满后，进行切换，关闭阀A和G，同时打开阀B和H。这样使得从容器6产生的超临界溶液流入第二个收集容器25b。在流动切换后，打开阀C和G以确保高流速的超临界流体冲洗充满的收集容器25a，即，超临界溶液体积被超临界流体体积置换。据估计，收集容器体积的1～2倍的超临界流体可保证干燥的粉末。由于颗粒充满了收集容器的容积，因而冲洗时间通常是短的。在冲洗后，关闭阀C和G，缓慢打开阀F(针阀)使充满的收集容器降压。由于颗粒产物占据了容器体积，所以仅少量的超临界流体被排出，其主要包含在颗粒产物的内体积中。
充满的收集容器25a被排空，收集干燥的粉末。在修理和经阀C重新加压后，一旦在此期间收集容器6的产物的第二收集容器25b充满时，它即可重新使用。
使用附图24B的设备的优点包括：
1.避免每次收集产物时反应容器的减压和加压步骤。这意味着可以大量地减少被排出的流体的量，尤其是在使用大容积的颗粒形成容器(按比例放大)或昂贵的高纯度气体时。
2.显著地节省了冲洗(干燥)过程的时间。在间歇颗粒形成过程中，仅相当少的反应容器的体积被产物占据，其余体积(在发生分散时)被超临界溶液占据。混合物在冲洗过程中最后将至少被相同体积的超临界流体置换，这样在按比例放大时会花费长的时间。
3.在回收步骤中产物很少暴露于环境和操作者。在某些情况下，由于操作不便或因为有价值的产物对会影响其特性或纯度的光、氧气或水分是敏感的，因而难以从大的反应容器中直接收集产物。
本发明进一步用如下非限制性的实施例说明，实施例1～5说明沙美特罗新萘菲特的制备过程和它的物理性质，它们使用基本上如附图1和2中所述的设备进行，使用32ml颗粒形成容器和双通道的有如下尺寸的同轴喷嘴：
外径 内径
外管： 1.58mm 0.75mm
内管： 0.63mm 0.20mm尖端开口(附图2B的43)是直径0.32mm，内管和外管均由不锈钢制成。实施例1
在微粉化之前和之后的两种常规结晶沙美特罗新萘菲特与本发明的沙美特罗新萘菲特相比较。在丙酮中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.63％W/V)与CO2在300巴和45℃下经同轴喷嘴共同输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器，得到样品1。在丙酮中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.50％W/V)与CO2在100巴和55℃下经同轴喷嘴共同输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器，得到样品2。在每种情况下，溶液流速为0.4ml/min，超临界CO2以9ml/min的速率共同输入颗粒形成容器。
动态堆积密度示于如下表2中：
表2
样品动态堆积密度 W(g·cm-3)常规结晶的沙美特罗新萘菲特(未微粉化) 0.312常规结晶的沙美特罗新萘菲特(微粉化) 0.137本发明的沙美特罗新萘菲特(样品1) 0.033本发明的沙美特罗新萘菲特(样品2) 0.059
常规的沙美特罗新萘菲特使用国际专利说明书WO 92/09557中所述的方法制备。实施例2沙美特罗新萘菲特的多晶型形成的控制
在甲醇中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.6％W/V)与CO2一起在300巴和45℃下经同轴喷嘴共输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器，形成干燥的、易处理的没有明显静电荷的粉末。产物用差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射法(XRD)表示其特征，数据列于附图4和5中。得到具有明确熔点(峰值热流动＝123.5℃)的高度结晶产物。在XRD图中较大的强度在4.2、17.3和24.5度2θ出现。该物质定义为多晶型I。
在另一个实验中，在丙酮中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.6％W/V)与CO2一起在250巴和90℃下经同轴喷嘴输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器，形成干燥的、易处理的而没有明显静电荷的粉末。其DSC和XRD数据示于附图6和7中。得到第二种多晶型，称为多晶型II。这种形式是具有明确熔点(峰值热流动＝135.8℃)的结晶。与多晶型I相比XRD图的差别在于在2.9度2θ有一个新的较大的强度。操作条件的改变导致形成一个纯的较高熔点的相(多晶型II)，而在现有技术中已知的制备沙美特罗新萘菲特中，只有在导致热引导的转变的温度下加热多晶型I才能得到上述的多晶型II。
通过改变操作条件，也可得到多晶型I和多晶型II的控制形成的混合物。DSC和XRD数据(参见附图8～11)证实当操作温度增加时，在这种产物的混合相状态中，多晶型II组分增加。实施例3
颗粒尺寸和尺寸分布的控制
在丙酮中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.6％W/V)与CO2一起在200巴和55℃下经同轴喷嘴输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器。通过改变沙美特罗新萘菲特溶液/超临界CO2的流速比得到一系列产物，其中流速比定义为：在超临界CO2的流速为9ml/min时，流速比在0.01至0.07之间变化。
所生成的干燥的、易处理的而不带明显的静电荷的产物用扫描电子显微术(SEM)和激光衍射法(Malvern Mastersizer E)测试以进行颗粒尺寸分析(参见附图12～15)。我们发现，通过降低沙美特罗新萘菲特溶液/超临界CO2的流速比，与较高的流体流速比相比(参见附图14和15)得到较细的颗粒(参见附图12和13)。颗粒尺寸分析数据示于如下表3中。
表3
平均颗粒尺寸(μm) ％＜5μm ％＜10μm均匀系数常规结晶的沙美特罗新萘菲特(微粉化) 1-3 通常＞90 通常＞95 13.1本发明的沙美特罗新萘菲特(样品1) 3.85 66.0 94.5 10.2本发明的沙美特罗新萘菲特(样品2) 18.84 5.7 16.1 19.2均匀系数定义为：
在另一个实验中，在异丙醇中的沙美特罗新萘菲特溶液(W/V)与CO2一起在150巴和60℃下经同轴喷嘴输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器。干燥的、易处理的而不带有明显静电荷的产物用SEM测试(附图16)，发现其由最大颗粒尺寸高达300微米的针形颗粒组成。
因此，通过控制和改变颗粒形成过程的操作条件，可制备由具有不同颗粒尺寸和尺寸分布的颗粒组成的沙美特罗新萘菲特产物。实施例4颗粒形状的控型
在96％乙醇中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.8％W/V)与CO2一起在300巴和50℃或60℃下经同轴喷嘴输入使用附图1中所描述和显示的设备的颗粒形成容器中。干的、易处理的而不带有明显的静电荷的产物由SEM测试。在50℃得到的产物由降低了伸长的叶片状颗粒组成(参见附图17)，而在60℃得到针状颗粒(参见附图18)。
在另一个实验中，在丙酮中的沙美特罗新萘菲特溶液(0.6％W/V)与CO2一起在200巴和50℃下经同轴喷嘴输入使用附图1所示的设备的颗粒形成容器中。干的、易处理的而不带有明显的静电荷的产物由SEM测试(附图19)，颗粒是片状的微晶堆积物。
因此，通过控制颗粒形成过程的操作条件可制备由具有不同颗粒形状组成的沙美特罗新萘菲特产物。实施例5形成沉积在固体基质上的沙美特罗新萘菲特颗粒
将还含有煅制二氧化硅B.P.(0.06％W/V)的沙美特罗新萘菲特甲醇溶液(0.6％W/V)与CO2一起在300巴和45℃下经同轴喷嘴输入使用附图1所描述和显示的设备的颗粒形成容器中。第二种如上的甲醇溶液，但没有分散的煅制二氧化硅B.P.同样在相同的操作条件下共同输入颗粒形成容器。生成的干燥的、易于处理的而不带明显的静电荷的粉末产物用差示扫描量热法(DSC)(参见附图20和21)和X射线干粉衍射(XRD)(参见附图22和23)测试。沉积在煅制二氧化硅颗粒上的沙美特罗新萘菲特样品的DSC图(附图20)比在同样条件下制备的没有煅制的二氧化硅的沙美特罗新萘菲特样品的DSC图(附图21)显示具有较低峰值热流动温度的较宽的熔化吸热。沉积在煅制二氧化硅颗粒上的沙美特罗新萘菲特样品的XRD图(附图22)比在同样条件下制备的没有煅制的二氧化硅的沙美特罗新萘菲特样品的XRD图(附图23)显示降低的结晶性，其由所测量的强度值的下降表示。
这些数据表明，沉积在煅制的二氧化硅颗粒基质上的沙美特罗新萘菲特与在同样的操作条件下不用煅制的二氧化硅颗粒作为固体基质制备的沙美特罗新萘菲特样品相比较，改变了沙美特罗新萘菲特结晶性的程度。实施例6使用较大规格的设备
附图26和27A～F表示相对大的规格的颗粒形成容器90的结构，容器可用于本发明所述的设备。容器包括内层反应室91和容器壁92以及拧入壁92上端的螺纹顶罩93。顶盖94具有用于喷嘴部件的中心开口95和用作出口的外围开口96，容器还含有一个颗粒保留装置(过滤器)。
在附图27中，A～C显示带有容器壁92的主体容器；D显示顶罩93；E显示顶盖94和F显示O型密封圈以密封反应室91的上端。对于各种部件尺寸用mm表示。
容器90使用双通道喷嘴以生产沙美特罗新萘菲特。操作条件为1.25％W/V的沙美特罗新萘菲特丙酮溶液、100巴和60℃。对于所得到的样品提供两张SEM照片(附图28和29)和一张X射线粉末衍射图(附图30)。
显然，本文所述的方法可使用相对大规格的设备进行，并且在控制颗粒产物形成上仍是有效的。实施例7操作条件对颗粒尺寸的影响
本方法以实施例1～5中所描述的类似方式使用50ml容积的颗粒形成容器和双通道喷嘴，以制备沙美特罗新萘菲特颗粒。研究改变温度、压力和超临界流体流速对产物颗粒的平均尺寸的影响。结果示于附图31～33中。
附图1用Malvem筛析技术测量的平均颗粒直径(微米)与在颗粒形成容器中的温度的曲线图。沙美特罗新萘菲特在300巴下由丙酮中沉淀，所标出的流速表示在9ml/mi的恒定CO2流速下丙酮/沙美特罗新萘菲特溶液流速。
附图32表示在不同温度下容器压力与颗粒尺寸的曲线图。丙酮溶液的流速为0.1ml/min，CO2的流速为9ml/min。
附图33表示CO2(“SF”)流速与颗粒尺寸的曲线图，沙美特罗新萘菲特在丙酮/沙美特罗溶液流速0.3ml/min和1.25％W/V浓度下由丙酮中沉淀。操作温度是60℃，压力为120巴。实施例8使用三通道喷嘴
上述实施例都是使用类似于附图1所示的设备和附图2A和2B所示类型的双通道输入喷嘴进行的。与之相反，本实施例使用附图25所示的具有如下尺寸的三通道喷嘴进行：
外径 内径
外层管70 1.54mm 0.75mm
中间管60 0.70mm 0.35mm
内层管50 0.30mm 0.15mm
喷嘴开口： 0.22mm内径所有的管子都是用不锈钢制成的，使用的颗粒形成容器的容积为32ml。
由0.5％W/V丙酮溶液在200巴和50℃下制备沙美特罗新萘菲特样品，流过中间喷嘴通道的丙酮/沙美特罗新萘菲特溶液流速为0.2ml/min，流过内层和外层喷嘴通道的CO2流速为5ml/min。附图34表示所得到的样品的X射线数据。实施例9减少的静电荷——沙美特罗新萘菲特
使用如实施例1所述制备的样品，设计一个简单的试验，在滚动管形瓶中的预定量的药物5分钟后根据粘附于管形瓶壁上的残留药物的量测定其相对的静电荷。在管形瓶上残留的量愈大，药物所带的相对静电荷愈高。结果示于表4中。
表4
样品残留在管形瓶上的药物％ 常规结晶的沙美特罗新萘菲特(微粉化) 7.0 本发明的沙美特罗新萘菲特(样品1) 2.5 本发明的沙美特罗新萘菲特(样品2) 5.7
结果表明与常规结晶沙美特罗新萘菲特(微粉化)相比较，本发明的沙美特罗新萘菲特具有较低的相对静电荷。与常规结晶沙美特罗新萘菲特相比较，本发明的沙美特罗新萘菲特在最初形成时没有明显的静电荷。较低的相对静电荷有若干好处：改善的流动性、改善的流化能力和干粉制剂在肺部更好的药物沉积。实施例10制备沙美特罗新萘菲特和聚合物基质的方法
制备含有0.45％W/V沙美特罗新萘菲特和0.05％W/V羟丙基纤维素(Klucel SL)的丙酮溶液，并将其输入类似于附图1中所示的设备，设备使用一个双通道喷嘴和一个50ml颗粒形成容器。操作条件为120巴和60℃，沙美特罗/聚合物溶液的流速为0.4ml/min，超临界CO2的流速为9ml/min。作为产物得到含有在沙美特罗新萘菲特中10％W/W羟丙基纤维素的细白色粉末。
由第二种溶液，使用用于第一种产物的相同操作条件制备具有类似外观但含有20％W/W羟丙基纤维素的产物。
附图35和36分别是第一和第二样品的X射线粉末衍射图。随着羟丙基纤维素含量的增加可以看到结晶沙美特罗新萘菲特的激波增加，从而证实聚合物基质材料掺杂入样品中。
因此，本实施例说明如何用所述的方法制备含有在聚合物基质中的沙美特罗新萘菲特的多组分颗粒。所加入的第二组分可以是一种药物可接受的载体，例如聚合物(例如淀粉或羟丙基纤维素)、二氧化硅、山梨糖醇、甘露糖醇或乳糖。载体可用于改进药物的溶解性能或其他性质。实施例11可重复性
制备两种不同的沙美特罗新萘菲特的丙酮溶液(0.6％W/V)，每种溶液与CO2一起经同轴喷嘴在两个不同的日子里输入使用所述设备的颗粒形成容器，得到样品A和B。操作条件是300巴和35℃，沙美特罗溶液的流速为0.2ml/min，超临界CO2的流速为6ml/min。对于每种溶液得到的结晶沙美特罗新萘菲特测试其颗粒尺寸、尺寸分布、晶形和双重碰撞取样器性能。a)颗粒尺寸和分布
颗粒尺寸和分布用激光衍射(Malvem Mastersizer)测量，参见表5。
表5
平均颗粒尺寸(微米)％＜5微米 ％＜10 微米均匀系数样品A 7.2 31.6 67.8 9样品B 7.7 28.3 64.5 9b)晶形
晶形用SEM测试，参见附图37和38。c)双重碰撞取样器性能
将少量药物装入4泡干粉容器(RotadiskTM)的每个泡中，每个泡中的药物经干粉吸入装置(DiskhalerTM)排入空气流速定为601/min的双重碰撞取样器设备。双重碰撞取样器设备的每个阶段含有一定量的溶剂，甲醇(阶段1，7ml和阶段2，30ml)。泡和吸入装置用甲醇洗涤得到的溶液接近50ml。双重碰撞取样器设备的阶段1用甲醇洗涤，得到的溶液接近100ml。双重碰撞取样器设备的阶段2用甲醇洗涤，得到的溶液接近100ml。溶液以10∶1用甲醇稀释。稀释的溶液用LV分光光度测定法分析，计算双重碰撞取样器设备的每个阶段提供的药物的量，结果示于表6中。
表6
药物沉积，作为 总回收药物的％ 样品 装置 阶段1 阶段2 常规结晶的沙美特罗新萘菲特 (微粉化) 17.0 72.8 10.2 本发明的沙美特罗新萘菲特， 样品A 24.4 57.6 18.0 本发明的沙美特罗新萘菲特， 样品B 20.7 56.2 23.1
阶段2沉积表示达到肺部深处的细颗粒物质(可呼吸的剂量)。本发明的沙美特罗新萘菲特表示出极好的阶段2沉积。这表示超临界流体结晶的沙美特罗新萘菲特的改善的流动性、流化能力和降低的静电荷。
本发明的有价值的特征在于颗粒尺寸大于常规结晶的沙美特罗新萘菲特(微粉化)的超临界流体结晶的沙美特罗新萘菲特在双重碰撞取样器的阶段2中得到较高的沉积(可呼吸的剂量)。
由颗粒尺寸分析、晶形和双重碰撞取样器分析的结果表明本方法在使用相同结晶参数时基本上是可重现的。实施例12提高颗粒产物的纯度
本实施例说明如何使用本发明所描述的方法提高由含有杂质的溶液沉淀产物时颗粒产物的纯度。
将0.2022g沙美特罗新萘菲特与0.0242g水杨酸，分析级(BDH Chemicals Ltd，UK)(“杂质”)混合，溶解于60ml无水乙醇中，并通过双通道喷嘴输入50ml颗粒形成容器中。操作条件为200巴和50℃；溶液(在沙美特罗新萘菲特中10.69％W/W水杨酸)流速为0.3ml/min，超临界CO2流速为9ml/min。
产物，白色松散粉末，被收集，并用HPLC分析。分析过程使用Pye Unicam PU4015 HPLC系统(Pye Unieam Ltd，UK)和装填5微米Spherisorb ODS2(Jones Chromatography，UK)的柱150×4.6mm。移动相由乙腈、0.1M含水乙酸铵和0.1M含水十二烷基硫酸钠(52∶24∶24V/V)组成，pH值用冰醋酸调节至3.8，移动相的流速为2.0ml/min。所制备的样品溶液(5mg/ml±0.5mg浓度)的注射体积为20μl，UV检测器设定为278nm，积分器(HewlettPackard HP3394A)的衰减为8。
附图39是实验中使用的纯沙美特罗新萘菲特的HPLC图。附图40是所使用的纯水杨酸的HPLC图。附图4l是输入颗粒形成容器的沙美特罗新萘菲特/水杨酸溶液的HPLC图。附图42是通过进行本发明的方法得到的产物的HPLC图。
附图41和42显示，显著地改善了沙美特罗新萘菲特的纯度，大大降低了水杨酸的浓度(从10.69％W/W降低至小于0.8％W/W)。这证实了本发明描述方法能够选择性地从样品中提取一种或多种杂质，因而能够提高所需的颗粒产物的纯度。 实施例13制备乳糖
在本实施例中，方法用于制备乳糖，但使用两种载体而不是一种。乳糖是水溶性糖，但作为唯一的载体时水是不合适的，因为水不溶于超临界CO2中，因而不能被提取至超临界CO2中。代之以使用乳糖在相对少量的水和相对大量的第二种载体，即甲醇的溶液，甲醇可溶混于水并同时溶于超临界CO2中。溶液与超临界CO2通过三通道喷嘴输入。我们认为，尽管水不溶于超临界流体中，但可溶混的水和甲醇同时被超临界CO2提取。
将0.3gα-乳糖单水合物溶解于2ml去离子水中，在含水溶液中加入98ml甲醇，通过三通道喷嘴输入32ml颗粒形成容器中。操作条件为270巴和70℃，溶液流速为(在中间通道中)0.5ml/min，超临界CO2流速(在内层和外层通道内)为7.5ml/min。实验结束后收集产物(细白色粉末)。产物的SEM照片和XRD图分别示于附图43和44中。
在另一个相似的实验中，制备在甲醇∶水(95∶5V/V)中的α-乳糖单水合物的0.5％W/V溶液，经双通道喷嘴输入50ml高压颗粒形成容器。操作条件为150巴和50℃，溶液流速为0.7ml/min，超临界CO2的流速为9ml/min。收集的产物是自由流动的细白色粉末，附图45和46分别显示了该产物的SEM照片和XRD图。
SEM显微照片显示在不同操作条件下制备的α-乳糖颗粒的形状有显著的不同。XRD图显示产物的结晶性质。
乳糖通常用作药物，尤其是通过吸入流提供的药物的载体。因此，尤其有用的是能够使用本文所述的方法以控制的方式制备乳糖颗粒，尽管乳糖难以溶解于有机溶剂中。实施例14制备沙美特罗新萘菲特和聚合物基质(另一种方法)
类似于实施例10进行实验，但使用三通道喷嘴共同输入沙美特罗新萘菲特和羟丙基纤维素的各自的溶液，以致使两种组分在形成颗粒之前立即混合。
制备在丙酮中的两种单独的溶液∶羟丙基纤维素(Klucel SL)0.05％W/V，沙美特罗新萘菲特为0.45％W/V。它们与超临界CO2一起输入32ml的颗粒形成容器。操作条件为120巴和60℃。CO2流速为9ml/min(内层喷嘴通道)；聚合物溶液流速为0.2ml/min (中间通道)；和沙美特罗溶液流速为0.2ml/min (外层通道)。
使用三通道喷嘴使得两种反应物(药物和聚合物)在被超临界CO2分散之前就地迅速混合。
作为产物得到白色松散粉末。使用0.1％W/V的羟丙基纤维素溶液和0.4％W/V的沙美特罗新萘菲特溶液得到类似外观的产物。附图47和48分别是第一和第二种产物的XRD图。随着羟丙基纤维素含量的增加，可以看到结晶沙美特罗新萘菲特的激波增加，从而证实聚合物基质材料掺杂入产物中。
将XRD图与实施例10的相比较，从而支持了上述观点，即在以此方式使用三通道喷嘴时在被超临界CO2分散之前两种原料就地发生迅速混合。
上述实施例说明本文所述的设备和方法如何能够用于制备以控制的方式制备的药物的颗粒。然而，显然该设备和方法可以有更广的应用，例如：
·制备用于药物、照相、陶瓷、炸药/推进剂、染料和食品工业和其他的控制尺寸和形状的产物颗粒，尤其是经历常规颗粒形成过程和研磨过程时分解或其他损害的产物。
·制备难以加工/冻干的分子和大分子的固态稳定形式(例如，通常的蛋白质、肽和聚合物)。
·制备一种化合物的特殊多晶型形式或分离和/或异构体(包括旋光异构体)或多晶型的富集的混合物。
·通过使用控制的选择沉淀(即使用本发明沉淀杂质本身)除去痕量杂质(包括溶剂)以提纯药物和其他产物。
·以控制的方式涂敷基质，包括用薄膜液体涂敷。
·根据结晶晶格控制产物中化合物的“掺杂”或制备两种或多种产物的紧密混合物。
·在使用常规颗粒形成技术不能实现的条件下制备完全新的相或材料。