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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811336106.3 (22)申请日 2018.11.12 (71)申请人 河北科技大学 地址 050000 河北省石家庄市裕祥街26号 (72)发明人 陈玺 孙勇军 陈若莹 侯丽蓓 彭姣 吕晓倩 张福云 李晨晨 高子彬 其他发明人请求不公开姓名 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/46(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (54)发明名称 一种眼后部靶向的阿托品滴眼剂。
2、 (57)摘要 本发明涉及一种眼后部靶向的阿托品滴眼 剂， 克服了普通滴眼液易被泪液稀释， 眼内停留 时间短的问题， 提高了药物在眼内的生物利用 度， 改变了药物在眼内分布， 增加了药物在眼后 部巩膜和视网膜中药物的浓度， 具有眼后部靶向 作用。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 109077996 A 2018.12.25 CN 109077996 A 1.一种眼后部靶向阿托品滴眼剂， 其特征在于由阿托品和环糊精， pH调节剂， 渗透压调 节剂， 助悬剂以及防腐剂组成。 2.根据权利要求书1所述的阿托品滴眼剂， 其特征在于阿托品的含量为0.005%2%。 3.根据权利要求书1所述的。
3、阿托品滴眼剂， 其特征在于所述环糊精为 环糊精、 环糊 精、 甲基 环糊精、 羟丙基 环糊精、 羟丙基环糊精其中的一种或几种， 用量10%20%。 4.根据权利要求书1所述的阿托品滴眼剂， 其特征在于所述pH调节剂为磷酸氢二钠， 磷 酸二氢钠， 磷酸二氢钾， 磷酸氢二钾， 柠檬酸钠， 柠檬酸其中的一种或几种， 以调节pH值7.0 8.0为准。 5. 根据权利要求书1所述的阿托品滴眼剂， 其特征在于所述渗透压调节剂为， 氯化钠， 氯化钾， 磷酸氢二钠， 磷酸二氢钾， 磷酸二氢钠， 柠檬酸钠， 柠檬酸， 磷酸氢二钾其中的一种 或几种， 以调节渗透压285310 mOsm/kg为准。 6.根据权利要。
4、求书1所述的阿托品滴眼剂， 其特征在于所述助悬剂为， 羟丙基甲基纤维 素， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯醇其中的一种或几种， 以调节沉降体积比大于0.9为准。 7. 一种眼后部靶向阿托品滴眼剂， 其特征在于通过以下制备方法实现： 取处方量的环 糊精置于西林瓶中， 加蒸馏水溶解， 在搅拌状态下加入处方量的防腐剂、 助悬剂和渗透压调 节剂继续搅拌至溶液澄清， 将该溶液在121下高压灭菌15 min， 得到含环糊精的无菌溶 液， 将处方量阿托品溶解在二氯甲烷中， 在无菌条件下用0.22 m滤膜过滤除菌， 在无菌条 件下冷冻干燥得到无菌的阿托品固体， 在无菌条件下将阿托品加入到环糊精溶液中进行搅 拌， 连。
5、续搅拌形成混悬剂， 该混悬剂可直接进行灌装， 或进行冷冻干燥， 使用前用无菌溶剂 进行分散。 8.根据权利要求书17所述阿托品滴眼剂， 可增加药物在眼后部的分布量。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109077996 A 2 一种眼后部靶向的阿托品滴眼剂 技术领域 0001 本发明属于医药领域。 具体涉及一种眼后部靶向的阿托品滴眼剂， 能够增加眼后 部药物含量。 背景技术 0002 目前临床常用的滴眼剂难以满足治疗眼后部疾病的要求， 眼后部疾病的传统给药 方式为全身性给药以及玻璃体内或结膜下注射给药， 全身性给药需要通过提高血药浓度来 达到眼后部靶向的治疗浓度， 存在潜在的全身毒性，。
6、 玻璃体内或结膜下注射给药作为一种 侵入性的给药方式， 可能造成局部不适及感染外， 更有可能引起眼内炎症及视网膜脱离等 危险， 同时因治疗的时间长， 价格高从而无法大范围的应用于眼科病人群体。 因此， 通过改 进药物剂型和给药方式保证病人用药的良好的依从性和便捷性， 研究眼后部靶向性滴眼剂 势在必行。 0003 滴眼剂为直接作用于眼部的外用液体制剂， 以水溶液为主， 包括少数水性混悬液， 给药后约有70%的药液直接从眼中溢出， 若眨眼将有90%的药液损失。 并且随着泪液的更新， 药物从鼻泪管的消除， 导致眼部生物利用度较低， 药物无法达到眼后部组织的有效治疗浓 度， 本专利制备的阿托品滴眼剂，。
7、 解决了滴眼剂易被泪液稀释， 眼内停留时间短的问题， 从 而提高了阿托品眼内组织的生物利用度， 改变了其眼组织分布， 增加了眼后部的药物分布 量， 从而增加了药物的眼后部靶向性。 发明内容 0004 本发明要解决的问题是提供一种眼后部靶向的阿托品滴眼剂。 0005 在下列实施方案中， 所述阿托品为硫酸阿托品， 阿托品， 盐酸阿托品中的一种含量 为0.005%2%。 0006 在下列实施方案中， 所述环糊精为环糊精、 甲基 环糊精、 羟丙基 环糊精、 羟丙 基环糊精中的一种跟几种， 用量10%20%。 0007 在下列实施方案中， 所述pH调节剂为磷酸氢二钠， 磷酸二氢钾， 磷酸二氢钠， 柠檬 。
8、酸钠， 柠檬酸， 磷酸氢二钾其中的一种或几种， 以调节pH值7.08.0为准。 0008 在下列实施方案中， 所述防腐剂为氯化钠， 苯扎氯铵、 苯扎溴铵、 尼泊金乙酯、 尼泊 金甲酯的任意一种或多种， 用量00.02%。 0009 在下列实施方案中， 所述渗透压调节剂为氯化钠、 氯化钾、 硫酸氢钠、 硫酸氢钠、 柠 檬酸钠任意一种或多种， 以调节渗透压285310 mOsm/kg为准。 0010 在下列实施方案中， 所述助悬剂为， 羟丙基甲基纤维素， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯 醇其中的一种或几种。 以调节沉降体积比大于0.9为准。 0011 本发明的阿托品滴眼剂制备步骤如下： 取处方量的环糊精。
9、置于西林瓶中， 加蒸馏 水溶解， 在搅拌状态下加入处方量的防腐剂、 助悬剂和渗透压调节剂继续搅拌至溶液澄清， 将该溶液在121下高压灭菌15 min， 得到含环糊精的无菌溶液， 将处方量阿托品溶解在二 说 明 书 1/4 页 3 CN 109077996 A 3 氯甲烷中， 在无菌条件下用0.22 m滤膜过滤除菌， 在无菌条件下冷冻干燥得到无菌的阿托 品固体， 在无菌条件下将阿托品加入到环糊精溶液中进行搅拌， 连续搅拌形成混悬剂， 该混 悬剂可直接进行灌装， 或进行冷冻干燥， 使用前用无菌溶剂进行分散。 0012 药动学实验 健康成年家兔42只， 随机分组， 分为实验组和对照组， 实验组施用实。
10、施例1中所述处方， 对照组施用市售1%的硫酸阿托品滴眼液， 每组3只家兔， 给药后分别于5， 15， 30， 45， 60， 80， 100 min采用耳缘静脉注射空气， 处死家兔， 迅速取眼球， 分离各个组织， 角膜， 房水， 巩膜， 虹膜， 视网膜和巩膜。 进行组织样品处理， 采用HPLC对于各组织中的阿托品含量进行分析。 0013 绘制药动学曲线结果如下 。 附图说明 0014 图1： 角膜的组织药物浓度-时间曲线。 0015 图2： 房水的组织药物浓度-时间曲线。 0016 图3： 虹膜的组织药物浓度-时间曲线。 0017 图4： 巩膜的组织药物浓度-时间曲线。 0018 图5： 视网。
11、膜的组织药物浓度-时间曲线。 具体实施例 0019 以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施， 但本发明并不限定于下列实施 例包含的内容。 0020 实施例1： 制备工艺： 将处方量的环糊精置于西林瓶中， 加蒸馏水溶解， 在搅拌条件下加入NaCl 和聚乙烯醇， 连续搅拌使之溶解， 在121下高压灭菌15 min， 得到含环糊精的无菌溶液， 然后将阿托品溶解在二氯甲烷中， 无菌条件下用0.22 m滤膜过滤除菌， 在无菌条件下得到 灭菌后的阿托品固体， 在无菌的条件下将阿托品加入到环糊精溶液中进行搅拌， 连续搅 拌形成混悬剂后， 对该混悬剂进行冷冻干燥。 配制磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的缓冲溶液， 。
12、在 121下高压灭菌15 min， 进行无菌灌装。 使用前用缓冲液进行分散， 即得阿托品滴眼剂。 0021 实施例2 说 明 书 2/4 页 4 CN 109077996 A 4 制备工艺： 取处方量环糊精/羟丙基环糊精(80:20)置于西林瓶中， 加蒸馏水溶解， 在搅拌条件下加入NaCl和聚乙烯醇， 连续搅拌使之溶解， 在121下高压灭菌15 min， 得到 含环糊精的无菌溶液， 然后将阿托品溶解在二氯甲烷中， 无菌条件下用0.22 m滤膜过滤 除菌， 在无菌条件下得到灭菌后的阿托品固体， 在无菌的条件下将阿托品加入到环糊精 溶液中进行搅拌， 连续搅拌形成混悬剂后， 对该混悬剂进行冷冻干燥。。
13、 配制磷酸二氢钾和磷 酸氢二钠的缓冲溶液， 在121下高压灭菌15 min， 进行无菌灌装。 使用前用缓冲液进行分 散， 即得阿托品滴眼剂。 0022 实施例3 制备工艺： 将处方量的环糊精/羟丙基环糊精(80:20)置于西林瓶中， 加蒸馏水溶 解， 在搅拌条件下加入NaCl和聚乙烯醇， 连续搅拌使之溶解， 在121下高压灭菌15 min， 得 到含环糊精的无菌溶液， 然后将阿托品溶解在二氯甲烷中， 无菌条件下用0.22 m滤膜过 滤除菌， 在无菌条件下得到灭菌后的阿托品固体， 在无菌的条件下将阿托品加入到环糊 精溶液中进行搅拌， 连续搅拌形成混悬剂后， 对该混悬剂进行冷冻干燥。 配制磷酸二氢。
14、钾和 磷酸氢二钠的缓冲溶液， 在121下高压灭菌15 min， 进行无菌灌装。 使用前用缓冲液进行 分散， 即得阿托品滴眼剂。 0023 实施例4 制备工艺： 将处方量的环糊精和羟丙基 环糊精置于西林瓶中， 加蒸馏水溶解， 在搅 拌条件下加入NaCl和聚乙烯醇， 连续搅拌使之溶解， 在121下高压灭菌15 min， 得到含 环糊精的无菌溶液， 然后将阿托品溶解在二氯甲烷中， 无菌条件下用0.22 m滤膜过滤除 菌， 在无菌条件下得到灭菌后的阿托品固体， 在无菌的条件下将阿托品加入到环糊精溶 液中进行搅拌， 连续搅拌形成混悬剂后， 对该混悬剂进行冷冻干燥。 配制磷酸二氢钾和磷酸 说 明 书 3/。
15、4 页 5 CN 109077996 A 5 氢二钠的缓冲溶液， 在121下高压灭菌15 min， 进行无菌灌装。 使用前用缓冲液进行分散， 即得阿托品滴眼剂。 0024 实施例5： 制备工艺： 将处方量的环糊精置于西林瓶中， 加蒸馏水溶解， 在搅拌条件下加入NaCl 和聚乙烯醇， 连续搅拌使之溶解， 在121下高压灭菌15 min， 得到含环糊精的无菌溶液， 然后将阿托品溶解在二氯甲烷中， 无菌条件下用0.22 m滤膜过滤除菌， 在无菌条件下得到 灭菌后的阿托品固体， 在无菌的条件下将阿托品加入到环糊精溶液中进行搅拌， 连续搅 拌形成混悬剂后， 对混悬剂进行灌装， 即得阿托品滴眼剂。 说 明 书 4/4 页 6 CN 109077996 A 6 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 7 CN 109077996 A 7 图4 图5 说 明 书 附 图 2/2 页 8 CN 109077996 A 8 。