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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810999871.7 (22)申请日 2018.08.30 (71)申请人 青岛大学 地址 266061 山东省青岛市崂山区香港东 路7号 (72)发明人 李占锋 王宗花 杜晓玉 龚世达 陈积世 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 董洁 (51)Int.Cl. A61K 49/00(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 47/42。
2、(2017.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/04(2006.01) (54)发明名称 壳层含石墨烯量子点、 内核含磁性纳米粒子 的热敏型载药微有机凝胶及其制备方法与应用 (57)摘要 本公开涉及一种壳层含石墨烯量子点 (GQDs)、 内核含Fe3O4纳米粒子(Fe3O4NPs)的热敏 型载药微有机凝胶及其制备方法与应用， 通过超 声辐射和静电吸附等实验方法， 得到一种以阳离 子聚电解质/GQDs/多巯基蛋白或多肽的复合物 为壳、 载有Fe3O4NPs与疏水性药物的有机凝胶相 为核的微结构材料。 制备的壳层含GQDs、 内核含 Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝。
3、胶不仅可以通 过外壳的巯基交联结构、 凝胶核的温控相变性质 提高疏水性药物的稳定性， 还可以利用壳层上 GQDs的荧光性质监测载药微有机凝胶的传输动 向； 而且， 借助内核中Fe3O4NPs的磁响应性和磁 介导产热功能， 载药微有机凝胶还能够实现药物 的靶向运输和控制释放。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 109078195 A 2018.12.25 CN 109078195 A 1.一种壳层含石墨烯量子点(GQDs)、 内核含四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4NPs)的热敏型 载药微有机凝胶的制备方法， 其特征是， 该方法包括： (1)将油酸改性的Fe3O4纳米粒子(OA-Fe3O4。
4、NPs)和疏水性药物分散到具有热敏性质的有 机凝胶中获得有机凝胶相， 然后将有机凝胶相与含有多巯基蛋白或多肽的水相混合， 进行 超声辐射； 辐射结束后， 冷却、 分离反应液， 最后得到载有疏水性药物和Fe3O4NPs的微有机凝 胶； (2)将所述载有疏水性药物和Fe3O4NPs的微有机凝胶依次置于含阳离子聚电解质的溶 液、 含GQDs的溶液、 含阳离子聚电解质的溶液， 层层吸附， 最后得到壳层含有GQDs、 内核含有 Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶。 2.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(1)中， 具有热敏性质的有机凝胶的制 备方法为： 将小分子有机胶凝剂高温溶解到油相中。
5、， 冷却后得到具有热敏性质的有机凝胶； 进一步的， 反应温度为5060； 进一步的， 所述小分子有机胶凝剂在油相中的含量是10-300mg/mL。 3.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(1)中， 所述的疏水性药物在具有热敏 性质的有机凝胶中的含量是10 g/mL-1mg/mL。 4.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(1)中， 所述的OA-Fe3O4NPs在具有热敏 性质的有机凝胶中的含量是0.2mg/mL-50mg/mL。 5.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(1)中， 所述的多巯基蛋白或多肽在水 相中的含量是20-80mg/mL。 6.如权利要求1所。
6、述的制备方法， 其特征是： 步骤(1)中， 所述的水相和有机凝胶相的体 积比是2:1-15:1； 超声辐射时置于水浴中， 水浴的温度是20-60； 所述的超声辐射的功率 是100-500W/cm2， 超声辐射的时间是0.5-8min。 7.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(2)中， 所述含阳离子聚电解质的溶液 的浓度为0.1-2mg/mL； 所述的静电吸附的时间是5-60min/次。 8.如权利要求1所述的制备方法， 其特征是： 步骤(2)中， 所述含GQDs的溶液的浓度为 0.1-1mg/mL； 所述的沉积时间是5-60min。 9.采用权利要求18中任一项所述的方法制备得到的。
7、壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的 热敏型载药微有机凝胶， 其特征是： 所述热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭球形， 粒径为 0.5-3 m， 且具有壳-核结构， 其中， 壳层由多巯基蛋白或多肽交联膜、 阳离子聚电解质和 GQDs组成， 内核是载有疏水性药物和Fe3O4NPs的有机凝胶。 10.权利要求9所述的壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶在荧光标 记、 靶向传输或温控释药中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109078195 A 2 壳层含石墨烯量子点、 内核含磁性纳米粒子的热敏型载药微 有机凝胶及其制备方法与应用 技术领域 0001 本。
8、公开发明具体涉及一种壳层含石墨烯量子点(GQDs)、 内核含Fe3O4纳米粒子 (Fe3O4 NPs)的热敏型载药微有机凝胶及其制备方法与应用。 背景技术 0002 这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息， 而不必然构成现有技术。 0003 微凝胶是一种具有三维网状结构的纳米胶体分散体系， 是由胶凝材料(有机分子 或胶体微粒)在一定条件下相互连接构成的。 与其他微结构材料相比， 微凝胶不仅具有多层 次、 多尺度的结构， 还能够发生一定程度的溶胀和收缩。 因此， 微凝胶可以用于输送一种或 多种药物， 甚至包括一些生物分子如核酸、 蛋白质、 肽， 等等。 并且， 微凝胶无论在结构上还 是性质上都具。
9、有一定的可修饰性， 可广泛地应用到许多领域(医药、 生物、 食品、 化工等)， 这 也是当前科学研究的一个前沿热点。 目前， 根据不同的需求， 科研人员已经成功地制备了各 式各样的微凝胶， 并归纳和总结了一些常用的制备方法， 如物理自组装法、 单体聚合法、 化 学交联法， 模板辅助法等等。 0004 目前国内外关于微凝胶的报道有很多， 将其开发成为药物运输载体的方法也不胜 枚举， 但是它们更多倾向于微米级的载药水凝胶的研究， 而对微米级的载药有机凝胶(或载 药微有机凝胶)的关注相对较少。 无论是微米级的载药水凝胶还是申请人之前研究的载药 有机凝胶， 它们自身并不兼具温控释药、 靶向定位的功能和。
10、标记示踪药物等能力， 因此， 这 些微凝胶仍需获得一些功能化修饰， 才能成为一种更有说服力的药物传输载体。 另外， 微有 机凝胶的制备方式、 药物包埋策略和功能化修饰手段需要更进一步提高。 发明内容 0005 针对现有技术中载药微有机凝胶在制备方式、 包埋策略、 标记示踪、 靶向化手段等 方面存在的不足， 提出一种壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶的制备方 法， 以及通过该方法得到的一种具有荧光标记、 靶向传输和温控释药功能的药物载体。 0006 本公开采用的技术方案如下： 0007 在本公开的一个典型实施方式中， 提供一种壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的。
11、热敏型 载药微有机凝胶的制备方法， 该方法包括： 0008 (1)将油酸改性的Fe3O4纳米粒子(OA-Fe3O4NPs)和疏水性药物分散到具有热敏性 质的有机凝胶中获得有机凝胶相， 然后将有机凝胶相与含有多巯基蛋白或多肽的水相混 合， 进行超声辐射； 辐射结束后， 冷却、 分离反应液， 最后得到载有疏水性药物和Fe3O4NPs 的 微有机凝胶； 0009 (2)将所述载有疏水性药物和Fe3O4NPs的微有机凝胶依次置于含阳离子聚电解质 的溶液、 含GQDs的溶液、 含阳离子聚电解质的溶液， 层层吸附， 最后得到壳层含有GQDs、 内核 含有Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶。 说 明 书。
12、 1/6 页 3 CN 109078195 A 3 0010 其中， 本公开提供了所述具有热敏性质的有机凝胶的制备方法为： 将小分子有机 胶凝剂高温溶解到油相中， 冷却后得到具有热敏性质的有机凝胶。 0011 在本公开的又一个典型实施方式中， 提供采用上述方法制备得到的壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶。 0012 在本公开的再一个典型实施方式中， 提供所述壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏 型载药微有机凝胶在荧光标记、 靶向传输或温控释药中的应用。 0013 与本发明人知晓的相关技术相比， 本公开中的一个技术方案具有如下有益效果： 0014 本公开的方。
13、法具有过程简单、 反应耗时短、 操作可控等优点， 可以快速高效地制备 壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶； 凡是能稳定分散在有机凝胶相中的 药物分子， 均能通过本公开方法载入热敏型微有机凝胶中， 且包载率很高； 壳层的巯基交联 结构、 凝胶核的温控相变性质能够提高疏水性药物在微有机凝胶中的稳定性； 壳层上 GQDs 的荧光性质可以监测载药微有机凝胶的传输动向， 而内核中Fe3O4NPs的磁响应性和磁介导 产热功能， 可以实现药物的靶向运输和控制释放； 此外， Fe3O4NPs位于内核， 一方面可以借助 凝胶核的三维网络结构有效地防止其在传输过程中发生脱落， 保证载药。
14、微有机凝胶的磁响 应性， 另一方面也可以通过自身的磁介导产热全方位地诱导凝胶核发生相变， 促使药物的 快速释放。 附图说明 0015 构成本公开一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解， 本公开的示意 性实施例及其说明用于解释本公开， 并不构成对本公开的不当限定。 0016 图1是实施例1所制备的样品在纯水中的光学显微镜图； 0017 图2是实施例2中所制备的样品的透射电镜图； 0018 图3是实施例3所制备的样品在纯水中的日照灯图(A)和紫外灯图(B)； 0019 图4是实施例4所制备的样品的磁性考察结果图。 具体实施方式 0020 应该指出， 以下详细说明都是示例性的， 旨在对本公开。
15、提供进一步的说明。 除非另 有指明， 本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常 理解的相同含义。 0021 需要注意的是， 这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式， 而非意图限制根 据本公开的示例性实施方式。 如在这里所使用的， 除非上下文另外明确指出， 否则单数形式 也意图包括复数形式， 此外， 还应当理解的是， 当在本说明书中使用术语 “包含” 和/或 “包 括” 时， 其指明存在特征、 步骤、 操作和/或它们的组合。 0022 正如背景技术所介绍的， 现有技术中的载药微有机凝胶不兼具温控释药、 靶向定 位的功能和标记示踪药物等能力， 为了解决如上的技术问题。
16、， 本公开提出了一种壳层含 GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶的制备方法， 该方法包括： 0023 (1)将油酸改性的Fe3O4纳米粒子(OA-Fe3O4NPs)和疏水性药物分散到具有热敏性 质的有机凝胶中获得有机凝胶相， 然后将有机凝胶相与含有多巯基蛋白或多肽的水相混 合， 进行超声辐射； 辐射结束后， 冷却、 分离反应液， 最后得到载有疏水性药物和Fe3O4NPs 的 说 明 书 2/6 页 4 CN 109078195 A 4 微有机凝胶； 0024 (2)将所述载有疏水性药物和Fe3O4NPs的微有机凝胶依次置于含阳离子聚电解质 的溶液、 含GQDs的溶液、 含阳。
17、离子聚电解质的溶液， 层层吸附， 最后得到壳层含有GQDs、 内核 含有Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶。 0025 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 提供一种具有热敏性质的有机凝胶的制 备方法为： 将小分子有机胶凝剂高温溶解到油相中， 冷却后得到具有热敏性质的有机凝胶。 其中， 高温反应温度为5060， 进一步为55。 0026 在制备具有热敏性质的有机凝胶的过程中， 油相中的小分子有机胶凝剂会在低于 相变温度的条件下发生物理交联， 形成一个三维网络结构， 将油相固定， 因此， 小分子有机 胶凝剂的含量往往决定了三维网络结构的稳定性。 为了使三维网络结构既能在低于相变温 度时稳定牢。
18、固又能在高于相变温度时发生可逆热变， 因此， 所述小分子有机胶凝剂在油相 中的含量是10-300mg/mL。 0027 本公开中， 所述小分子有机胶凝剂是具有疏水胶凝作用的氨基酸衍生物、 脂肪酸 衍生物、 蒽基衍生物、 蒽醌衍生物、 类固醇衍生物、 糖类衍生物或酰胺类衍生物。 0028 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(1)在制备载有疏水性药物和 Fe3O4NPs 的微有机凝胶的过程中， 疏水性药物在具有热敏性质的有机凝胶中的含量并没有 特别的限定， 能够稳定分散即可， 但为了保证药物在微有机凝胶中的高包封率和高载药量， 因此， 在步骤(1)中， 所述的疏水性药物在具有热敏性质的有机。
19、凝胶中的含量是10 g/mL-1 mg/mL。 0029 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(1)在制备载有疏水性药物和 Fe3O4NPs 的微有机凝胶的过程中， 有机凝胶分散OA-Fe3O4NPs的能力是有限的， 且OA- Fe3O4NPs 的加入会对有机凝胶的相变温度及疏水性药物的含量产生一定的影响， 因此， 为 了保证微有机凝胶具有良好的磁响应性同时不影响其热敏性和对疏水性药物的包封率， 因 此， 在步骤(1)中， 所述的OA-Fe3O4NPs在具有热敏性质的有机凝胶中的含量是0.2mg/mL-50 mg/mL。 0030 本公开中， 所述疏水性药物是紫杉醇、 多烯紫杉醇、 利福。
20、平、 洛莫司汀、 吲哚美辛、 10-羟基喜树碱、 水飞蓟素中的一种或多种。 0031 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(1)在制备载有疏水性药物和 Fe3O4NPs 的微有机凝胶的过程中， 处于有机凝胶液滴表面的多巯基蛋白或多肽在超声辐射 的作用下能够发生巯基交联， 形成稳定的交联膜。 然而， 多巯基蛋白或多肽的浓度需适量， 经实验验证， 浓度过高的多巯基蛋白或多肽会使微有机凝胶之间发生粘连现象， 而浓度过 低的多巯基蛋白或多肽不能完全地包封有机凝胶液滴， 同样不利于微有机凝胶的形成， 因 此， 在步骤(1)中， 所述的多巯基蛋白或多肽在水相中的含量是20-80mg/mL。 0032。
21、 本公开中， 所述多巯基蛋白或多肽是血红蛋白、 牛血清白蛋白、 人血清白蛋白、 血 清磷酸肌酸激酶、 卵白蛋白、 金属硫蛋白或植物螯合肽的一种或多种。 0033 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(1)在制备载有疏水性药物和 Fe3O4NPs 的微有机凝胶的过程中， 有机凝胶相/水相体积比、 反应温度、 超声辐射的功率和 时间都会影响微有机凝胶的合成及其粒径， 因此， 在步骤(1)中， 所述的水相和有机凝胶相 的体积比是2:1-15:1； 超声辐射时置于水浴中， 水浴的温度是20-60； 所述的超声辐射的 说 明 书 3/6 页 5 CN 109078195 A 5 功率是 100-5。
22、00W/cm2， 超声辐射的时间是0.5-8min。 0034 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(2)在GQDs对载有疏水性药物和 Fe3O4 NPs的微有机凝胶进行壳层修饰的过程中， 阳离子聚电解质的静电吸附可以改变载药 微有机凝胶的表面电势， 且它的浓度和吸附时间往往决定了最终表面电势的大小， 因此， 在 步骤(2)中， 所述含阳离子聚电解质的溶液的浓度为0.1-2mg/mL； 所述的静电吸附的时间是 5-60min/次。 0035 本公开中， 所述阳离子聚电解质为聚丙烯胺盐酸盐、 聚二甲基二烯丙基氯化铵、 聚 丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、 聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、 聚对-。
23、乙烯基苄基三甲基 氯化铵、 聚甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵或聚烯丙基三甲基氯化铵中的一种或多种。 0036 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 步骤(2)在GQDs对载有疏水性药物和 Fe3O4 NPs的微有机凝胶进行壳层修饰的过程中， GQDs的浓度和静电沉积时间在很大程度上 可以影响GQDs在微有机凝胶上的含量， 进而影响产品的荧光标记能力， 因此， 在步骤(2)中， 所述含GQDs的溶液的浓度为0.1-1mg/mL； 所述的沉积时间是5-60min。 0037 在本公开的又一个典型的实施方式中， 提供采用上述任一方法制备得到的壳层含 石墨烯量子点(GQDs)、 内核含四氧化三铁纳米粒子。
24、(Fe3O4NPs)的热敏型载药微有机凝胶。 0038 在本公开的一个或一些具体实施方式中， 所述热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭 球形， 粒径为0.5-3 m， 且具有壳-核结构， 其中， 壳层由多巯基蛋白或多肽交联膜、 阳离子聚 电解质和GQDs组成， 内核是载有疏水性药物和Fe3O4NPs的有机凝胶。 0039 在本公开的再一个典型的实施方式中， 提供所述壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热 敏型载药微有机凝胶在荧光标记、 靶向传输或温控释药中的应用。 比如， 载药微有机凝胶既 可以利用壳层上GQDs的荧光性质监测载药微有机凝胶的传输动向， 又可以利用内核中 Fe3O4NPs的磁响。
25、应性， 达到靶向传输的作用， 同时还能够借助Fe3O4NPs的磁介导产热功能， 达到药物控释的目的。 0040 由于在该产品中设计了具有热敏性质的有机凝胶和含有Fe3O4NPs的内核， 两者共 同作用制备得到的热敏型载药微有机凝胶产品具有磁热转换触发药物释放的功能， 因此在 温控释药中具有广阔的应用前景。 0041 本公开的原理： 低于一定温度时， 溶于油相的小分子有机胶凝剂会发生物理交联， 形成一个三维网络结构， 固定油相， 得到具有热敏性质的有机凝胶； 利用超声波的声空化作 用， 可以迫使有机凝胶液滴表面的多巯基蛋白或多肽发生巯基交联， 形成稳定的交联膜， 并 将载有疏水性药物和Fe3O4。
26、NPs的有机凝胶液滴封装到交联膜内， 得到内核含有Fe3O4 NPs的 载药微有机凝胶； 阳离子聚电解质的静电吸附可以使载药微有机凝胶的表面电势由负电性 变正电性， 促使带负电性的GQDs进行沉积， 进而得到壳层含有GQDs的载药微有机凝胶。 因 此， 利用本公开方法制备的壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药微有机凝胶， 是一种 以阳离子聚电解质/GQDs/蛋白质或多肽的复合物为壳、 载有疏水性药物和 Fe3O4NPs的有机 凝胶相为核的微结构材料。 0042 为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案， 以下将结合具 体的实施例详细说明本公开的技术方案。 004。
27、3 以下实施例中采用以下方法制备的油酸改性的Fe3O4纳米粒子， 但是不应该仅仅限 于此制备方法。 说 明 书 4/6 页 6 CN 109078195 A 6 0044 (1)配制含有Fe3+(0.1mol/L)和Fe2+(0.05mol/L)的混合溶液(100mL)； 向混合溶液 加入浓氨水(5mL)， 置于热水浴中搅拌晶化； 反应结束后， 冷却、 离心反应液， 并将下层的 Fe3O4纳米粒子反复洗涤， 重新分散到去离子水中， 得到Fe3O4磁流体。 0045 (2)向Fe3O4磁流体(25ml)滴加盐酸酸化； 然后向酸化的Fe3O4磁流体滴加油酸 (1.25mL)， 置于90热水浴中快速。
28、搅拌； 反应结束后， 将反应液冷却、 离心， 并用去离子水反 复洗涤下层油酸改性的Fe3O4纳米粒子(OA-Fe3O4NPs)。 0046 以下实施例中采用以下方法制备的石墨烯量子点(GQDs)， 但是不应该仅仅限于此 制备方法。 0047 将Hummer法制备的氧化石墨烯(GO， 0.3g)置于浓硫酸(10mL)与浓硝酸(3mL) 的混 合液中， 超声粉碎(2h)； 将粉碎液装入微型高压反应釜， 高温条件下反应24h； 反应结束后， 对反应物透析2-3天， 得到石墨烯量子点， 即GQDs。 0048 实施例1壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药(10-羟基喜树碱)微有机凝胶 。
29、的制备 0049 将N-月桂酰-l-丙氨酸甲酯(80mg/mL)高温(55)溶解到大豆油中， 冷却后得到具 有热敏性质的有机凝胶； 按体积比5： 1将含牛血清白蛋白(20mg/mL)的水相与含OA-Fe3O4 NPs(1mg/mL)和10-羟基喜树碱(100 g/mL)的有机凝胶混合， 然后将其置于水浴(20) 中； 对有机凝胶/水两相界面进行超声辐射(200W/cm2， 2min)后， 冷却、 离心反应液， 并对贴壁的 物质反复洗涤； 将贴壁物质依次置于聚二甲基二烯丙基氯化铵溶液(0.5mg/mL， 10min)、 GQDs溶液(0.3mg/mL， 10min)中， 层层吸附； 将产物再次置。
30、于聚二甲基二烯丙基氯化铵溶液 (0.5mg/mL， 10min)， 层层吸附， 便可得到壳层含有GQDs、 内核含有Fe3O4 NPs和10-羟基喜树 碱的热敏微有机凝胶。 0050 光学显微镜表明， 构建的热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭球性， 粒径平均约为 2.5 m (图1)； 透射电镜表明， 热敏型载药微有机凝胶的内部分布着Fe3O4NPs； 在紫外灯下， 载药微有机凝胶发出GQDs的蓝色荧光； 紫外-可见吸收光谱表明， 热敏型微有机凝胶对药物 的包封率为82.1； 磁性测试结果表明， 热敏型载药微有机凝胶具有很好的磁响应性。 0051 实施例2壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的。
31、热敏型载药(利福平)微有机凝胶的制备 0052 将12-羟基硬脂酸(30mg/mL)高温(55)溶解到花生油中， 冷却后得到具有热敏性 质的有机凝胶； 按体积比10： 1将含人血清白蛋白(30mg/mL)的水相与含OA-Fe3O4NPs (2mg/ mL)和利福平(0.5mg/mL)的有机凝胶混合， 然后将其置于水浴(40)中； 对有机凝胶/水两 相界面进行超声辐射(300W/cm2， 5min)后， 冷却、 离心反应液， 并对贴壁的物质反复洗涤； 将 贴壁物质依次置于含聚丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的溶液(1mg/mL， 40min)、 GQDs溶液 (0.5mg/mL， 40min)层-层吸附。
32、； 将产物再次置于含聚丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1mg/mL， 40min)， 层层吸附， 便可得到壳层含有GQDs、 内核含有Fe3O4 NPs和利福平的热敏微有机凝 胶。 0053 光学显微镜表明， 构建的热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭球性， 粒径平均约为 1.5 m； 透射电镜表明， 热敏型载药微有机凝胶的内部分布着Fe3O4NPs(图2)； 在紫外灯下， 载药微有机凝胶发出GQDs的蓝色荧光； 紫外-可见吸收光谱表明， 热敏型微有机凝胶对药物 的包封率为86.7； 磁性测试结果表明， 热敏型载药微有机凝胶具有很好的磁响应性。 0054 实施例3壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的。
33、热敏型载药(吲哚美辛)微有机凝胶的制备 说 明 书 5/6 页 7 CN 109078195 A 7 0055 将N-月桂酰-l-丙氨酸乙酯(250mg/mL)高温(55)溶解到蓖麻油中， 冷却后得到 具有热敏性质的有机凝胶； 按体积比15： 1将含血红蛋白(50mg/mL)的水相与含OA-Fe3O4 NPs (3mg/mL)和吲哚美辛(1mg/mL)的有机凝胶混合， 然后将其置于水浴(60)中； 对有机凝胶/ 水两相界面进行超声辐射(300W/cm2， 5min)后， 冷却、 离心反应液， 并对贴壁的物质反复洗 涤； 将贴壁物质依次置于含聚烯丙基三甲基氯化铵的溶液(1mg/mL， 20 mi。
34、n)、 GQDs溶液 (0.7mg/mL， 20min)层-层吸附； 将产物再次置于含聚烯丙基三甲基氯化铵的溶液(1mg/mL， 20min)， 层层吸附， 便可得到壳层含有GQDs、 内核含有Fe3O4NPs 和吲哚美辛的热敏微有机凝 胶。 0056 光学显微镜表明， 构建的热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭球性， 粒径平均约为 1.1 m； 透射电镜表明， 热敏型载药微有机凝胶的内部分布着Fe3O4NPs； 在紫外灯下， 载药微 有机凝胶发出GQDs的蓝色荧光(图3， 由于专利附图为黑白颜色， 蓝色并未显示)； 紫外- 可 见吸收光谱表明， 热敏型微有机凝胶对药物的包封率为89.4； 磁性测试。
35、结果表明， 热敏型 载药微有机凝胶具有很好的磁响应性。 0057 实施例4壳层含GQDs、 内核含Fe3O4NPs的热敏型载药(吲哚美辛)微有机凝胶的制备 0058 将12-羟基硬脂酸(50mg/mL)高温(55)溶解到羟基硅油中， 冷却后得到具有热敏 性质的有机凝胶； 按体积比15： 1将含牛血清白蛋白(60mg/mL)的水相与含OA-Fe3O4 NPs (2mg/mL)和吲哚美辛(1mg/mL)的有机凝胶混合， 然后将其置于水浴(40)中； 对有机凝胶/ 水两相界面进行超声辐射(500W/cm2， 8min)后， 冷却、 离心反应液， 并对贴壁的物质反复洗 涤； 将贴壁物质依次置于含聚丙烯。
36、胺盐酸盐的溶液(2mg/mL， 20min)、 GQDs溶液(0.5mg/mL， 20min)层-层吸附； 将产物再次置于含聚丙烯胺盐酸盐的溶液(2 mg/mL， 20min)， 层层吸附， 便可得到壳层含有GQDs、 内核含有Fe3O4NPs和吲哚美辛的热敏微有机凝胶。 0059 光学显微镜表明， 构建的热敏型载药微有机凝胶呈球形或椭球性， 粒径约为0.8 m； 透射电镜表明， 热敏型载药微有机凝胶的内部分布着Fe3O4NPs； 在紫外灯下， 载药微有机 凝胶发出GQDs的蓝色荧光； 紫外-可见吸收光谱表明， 热敏型微有机凝胶对药物的包封率为 95.1； 磁性测试结果表明， 热敏型载药微有机凝胶具有很好的磁响应性(图4)。 0060 上述实施例为本公开较佳的实施方式， 但本公开的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本公开的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本公开的保护范围之内。 说 明 书 6/6 页 8 CN 109078195 A 8 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 9 CN 109078195 A 9 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 10 CN 109078195 A 10 。