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1、(10)授权公告号 CN 102247326 B (45)授权公告日 2013.10.23 CN 102247326 B *CN102247326B* (21)申请号 201010173983.0 (22)申请日 2010.05.17 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 天津药物研究院 地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 专利权人 天津泰普药品科技发展有限公司 (72)发明人 郭红 王成港 王春龙 。
2、刘衡 CN 101496792 A,2009.08.05, 实施例 1-12. CN 101219118 A,2008.07.16,说明书第2页 第 18-20 行 , 第 4 页倒数第 2-5 行 , 第 11-12 页 实施例 7. (54) 发明名称 一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制 剂 (57) 摘要 本发明公开了普萘洛尔及其盐的口服择时控 释微丸制剂， 该制剂由含 40 120mg 普萘洛尔及 其盐的速释丸芯、 缓释层、 碱性层、 迟滞层组成或 含 40 120mg 普萘洛尔及其盐的缓释丸芯、 碱性 层和迟滞层组成。其中的迟滞层含有聚丙烯酸树 脂 III， 其增重为丸芯的 80。
3、 200 ； 碱性层为药 用水溶性碱性辅料， 重量为丸芯的 10 30。该 制剂的特点是口服后药物并不立即释放， 而是经 过 3 4 小时的时滞后药物开始缓慢从微丸中释 放， 缓释时间达 12 16 小时， 可平稳控制日间血 压。可以达到平稳控制患者在清晨觉醒时以及日 间的十几小时内因血压目的。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 于莉 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书8页 附图3页 (10)授权公告号 CN 102247326 B CN 102247326 B *CN10224732。
4、6B* 1/2 页 2 1. 一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂， 其特征在于该制剂 由如下处方组成 ： 含药速释丸芯处方 ： 淀粉蔗糖空白丸芯 200g 盐酸普萘洛尔 240g 95% 乙醇 1kg 制备工艺 ： 将盐酸普萘洛尔溶于95%乙醇中， 采用流化床包衣， 温度321， 流速8mL/ min， 将盐酸普萘洛尔包于空白丸芯上， 制得含药速释丸芯 ； 45 分钟平均累积溶出率 90 ； 缓释层处方 ： NE 30D 加水稀释至固含量 10%， 加入占固含量 10% 的滑石粉作为抗粘剂， 搅拌使混合均匀 ； 制备工艺 ： 将量取一定量 NE 30D 加水稀释至固含量 10%， 加入占固。
5、含量 10% 的滑石粉 作为抗粘剂， 搅拌使混合均匀， 采用流化床包衣， 温度 202， 流速 6mL/min， 将 NE 30D 包 于含药速释丸芯上， 包衣增重 6%， 制得含药缓释微丸 ； 碱性层 ： 磷酸二氢钾 10%（w/v） ， 加水至 100% ； 制备工艺 ： 将磷酸二氢钾溶于水， 采用流化床包衣， 温度 451， 流速 3mL/min， 将磷 酸二氢钾包于缓释微丸上， 包衣增重 12%， 得含碱性层丸芯 ； 迟滞层处方 w/v（%） 聚丙烯酸树脂 Eudragit S100 6 微粉硅胶 1.4 加 95% 乙醇至 100% ； 制备工艺 ： 采用流化床包衣， 温度 351，。
6、 流速 10mL/min 将上述包衣溶液包于含碱性 层丸芯上， 包衣增重 100% ； 迟滞 4 小时， 然后在 12 小时内释放完全。 2. 一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂， 其特征在于该制剂 由如下处方组成 ： 含药缓释丸芯处方 ： 制备工艺 ： 将乙基纤维素与丙烯酸树脂混合， 加适量 95% 乙醇溶解， 溶解后加入盐酸普 萘洛尔、 淀粉和蔗糖混合细粉， 制成软材， 采用挤出、 滚圆设备制备缓释微丸， 过筛、 干燥 ； 碱性层 ： 醋酸钠 10%（w/v） ， 加水至 100% ； 制备工艺 ： 将醋酸钠溶于水， 采用流化床包衣， 温度 451， 流速 3mL/min， 将醋酸钠 。
7、权 利 要 求 书 CN 102247326 B 2 2/2 页 3 包于缓释微丸上， 包衣增重 28%， 制得含碱性层丸芯 ； 制备工艺 ： 采用流化床包衣， 温度 351， 流速 10mL/min 将上述包衣溶液包于含碱性 层丸芯上， 包衣增重 200% ； 迟滞 4 小时， 然后在 13 小时内释放完全。 权 利 要 求 书 CN 102247326 B 3 1/8 页 4 一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂 技术领域 0001 本发明涉及普萘洛尔及其盐类口服制剂， 具体地说是普萘洛尔盐类口服择时控释 微丸制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。 技术背景 0002 随着时辰药理学、 时。
8、辰治疗学的研究发展， 人们发现许多疾病的发作都呈现明显 的昼夜节律变化， 尤其、 心绞痛、 心肌梗塞等心血管疾病， 这些疾病的发病率和死亡率在凌 晨最高。 若根据这些疾病发作的生物节律性， 选择最佳的给药时间， 可使药物在最需要的时 候， 以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果， 同时最大程度地降低毒副作用。 择时控释式给 药系统又称智能给药系统， 是根据时间药理学及时辰药代动力学原理， 定时释放有效剂量 药物的新剂型。择时控释制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点， 它可以根据病人 发病的节律性提前服药， 使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差， 从而 预防发病， 降低药物的不良反。
9、应， 且不易产生耐受性， 提高病人治疗的顺应性， 是现代药剂 学研究的新模式。 0003 普通制剂一般需要日服多次 (3 4 次 ) 且血药浓度波动较大且不能保证在疾病 发作时相应的血药浓度 ； 一般的缓释制剂或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度， 却不 能满足疾病发作节律性的需要， 也不能分离药物的治疗作用及毒副作用， 反而在某种程度 上加重了不了反应的发生， 以至于降低了疗效。 尤其是对首过作用影响大， 导致大量降解药 物， 缓释会使降解量增加， 继而降低药物的生物利用度。 此外， 药物与受体相互作用， 长期刺 激使其敏感性下降， 产生耐受， 也会降低疗效。 0004 生理状态下， 人体血。
10、压多表现为夜低昼高型 ： 即夜间血压水平较低， 自清晨觉醒前 后人体血压迅速增高， 并于白天有两个峰值 (9:00 和 19:00 时 )， 下午有个稍低点 (15:00 时)， 日间一直维持较高水平， 夜间血压进一步下降， 于凌晨35时达到其谷值。 在夜间睡 眠过程中正常人体血压较日间下降 10 20， 但在正常部分人群中， 其夜间血压并无明 显下降。习惯上人们将前者称为杓型血压， 将后者称为非杓型血压。研究发现另有少数人 群夜间血压下降幅度过大 ( 超过 20 )， 称之为深杓型或超杓型。血压的这种昼夜节律特 征是生命体所固有的 2， 睡眠觉醒周期或休息运动周期只是在一定程度上影响着血压的。
11、昼 夜节律。清晨高血压及相关危险因素对心血管事件产生极其重要的影响。控制高血压患者 清晨血压的上升， 可以减少病人心血管时间的发生， 对改善高血压患者的生活质量， 减少死 亡率有很重要的意义。 0005 时辰药理学研究表明 ： 人体血压、 心律在入眠时处于生理低期， 睡醒时血压和心律 急剧上升， 较易发生心脏和局部缺血。较理想的给药模式是按照生理和治疗需要定时定量 释药。 传统的常规缓释制剂给药时药物在体内缓慢、 恒速释放所产生的持续高浓度， 以及由 此导致的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 择时控释给药系统可选择疾病发作的重要 时刻， 在预定时间内达到较高、 有效血药浓度， 从而保证疗效，。
12、 减少副作用， 同时减少给药次 数， 增加患者的顺应性。 说 明 书 CN 102247326 B 4 2/8 页 5 0006 择时控释制剂将时间因素引入治疗机制， 配合生理节律释放药物， 从而预防发病、 减轻药物不良反应、 提高患者的顺应性， 是现代药剂学研究的新模式。 该释药系统特别适于 晨、 夜发生性疾病 ( 如脑梗死、 心绞痛等 ) 的治疗。目前研究较多的为定时爆破释药系统， 即间隔一定时滞后迅速释放有效剂量的药物。而对于心血管及高血压患者， 从凌晨特别是 起床前后至中午 11、 12 时， 疾病的发作频率较高， 为使血药浓度水平在该时段处于治疗范 围， 治疗实践认为最佳给药时间为凌。
13、晨 2、 3 时。鉴于此， 服用后在体内预留 3 5h 的释药 时滞， 然后维持适当的缓释过程的制剂， 即择时控释制剂应运而生。 0007 目前普萘洛尔盐类开发的制剂很多， 中国药典 2010 年版收载的有片剂和注射剂， USP27 收载有缓释胶囊 (24 小时 )、 及普通片。在我国缓释片、 缓释胶囊均有上市。2003 年 由信赖制药研制的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊 ( 商品名为 InnoPran)， 在美国由 FDA 批准上市， 该产品是唯一可以睡前服用的抗高血压药物。该产品与本发明实施例 1 样品体 外释放曲线接近， 且 Beagle 犬体内试验生物等效， 但该产品与本品的控释机制有着实质。
14、的 区别。 0008 CN99814002.3 涉及一种以择时控释或双峰方式释放的多颗粒释放组合物， 通过改 变包衣层含有的赋形剂和组成来控制释放， 但制备工艺较复杂 ； CN02133886.8 公开了一种 基于膨胀技术于渗透泵原理的择时控释释放制剂， 主要有核心、 溶胀衣层以及控释衣膜三 部分组成， 通过水渗透过外层水不溶性控释衣膜， 溶胀层溶胀而使控释衣膜破裂释放药物。 CN01804761.0 公开了由一种或多种珠粒制成的多种多重包衣颗粒的时控择时控释给药系 统， 除了快速释放的珠粒之外， 每一种珠粒至少含有两层包衣膜屏障其中一种膜屏障由肠 溶性聚合物组成。 聚合物膜屏障的组成和厚度决。
15、定了迟滞时段和药物从每一种珠粒中释放 的时间间隔。使用含有机酸的中间膜以进一步调节迟滞时段和 / 或药物释放时间间隔。但 长期使用有机酸对胃肠道有刺激作用。 CN200410016125.X公开了一种沙丁胺醇时控择时控 释缓释口服制剂， 其择时控释部分采用水溶或 / 和肠溶材料作阻滞层， 外层包覆肠溶薄膜 衣。 CN 101496792A公开了一种普萘洛尔或其盐的择时控释制剂及其制备方法， 采用对含药 片芯进行一层或两层包衣的方法制备， 上述虽然涉及到择时控释制剂系统或择时控释小丸 制备技术， 但与本发明采用的设计思路及所用组合物均不相同， 而且本发明原辅料易得， 生 产工艺简单。 发明内容 。
16、0009 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗高血压的药物普萘洛尔盐类的口服择 时控释释药系统， 该制剂口服后药物并不立即释放， 而是经过一定的时滞后药物由一定机 制触发药物缓释， 缓释时间达到 12 16 小时。病人只要在临睡前服药， 经一段时间 ( 人处 于生理水平较低时期 ) 不释药， 在清晨 6 10 点血压开始上升时缓慢释药， 并平稳释药， 有 效控制日间血压 ； 而在夜间， 由于药物基本不释放， 因此血药浓度达到低点， 有效避免了夜 间过度降低血压而引起的血栓问题， 同时也降低了毒副作用及耐受性的发生， 同时解决了 病人在夜间服药困难的问题。 0010 本发明的具体技术方案如下 ：。
17、 0011 本发明的一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂， 其特征在于该制剂为多层包 衣制剂， 基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、 缓释层、 碱性层和迟滞层。 说 明 书 CN 102247326 B 5 3/8 页 6 0012 本发明的另外一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂， 其特征在于该制剂为多 层包衣制剂， 基本结构由内到外分别为含药缓释丸芯、 碱性层和迟滞层。 0013 本发明所述及的药为普萘洛尔盐类以及医药学上具有药理活性的普萘洛尔其他 盐类及衍生物。所设定的治疗剂量， 一般为 40 120mg。 0014 所述及的含药速释丸芯为包有药层的空白丸芯或药与药用辅料混合制备的含药 。
18、丸芯， 所述及的速释丸芯在 1 小时内药释放达到 90以上。 0015 所述及的含药缓释丸芯为采用药物与缓释材料制备的具有缓释作用的含药丸芯 缓释作用可达 12 16 小时。 0016 如上所述的缓释层， 为具有缓释功能的高分子材料包衣而成， 含药速释丸芯被被 缓释层包被后， 药物可呈现 12 16 小时的缓释效果。其缓释层由具备缓释性能的高分子 药用包衣辅料组成， 其缓释性能不受环境 pH 影响， 包括 ： 乙基纤维素、 丙烯酸树脂。缓释层 增重为速释丸芯的 5 15。 0017 如上所述的含药缓释丸芯为由缓释药用辅料及活性药物组成， 药物可呈现 12 16 小时的缓释效果。其缓释性能不受环。
19、境 pH 影响， 具体包括 ： 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 羟 丙基甲基纤维素。缓释辅料的重量占含药缓释丸芯的 5 30。 0018 上述普萘洛尔口服择时控释微丸制剂中碱性层是必须的， 碱性层为药用水溶性有 机或无机碱性辅料， 重量为含药速释丸芯重量的1030。 较优的包衣增重碱性层为15 20。并且碱性辅料被溶解后， 形成的局部 pH 值应大于 7， 可用的碱性辅料包括碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸铵、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢铵、 醋酸钠、 醋酸钾、 醋酸铵、 醋酸镁、 醋酸氢钠、 醋酸氢钾、 醋酸氢铵、 磷酸钠、 磷酸钾、 磷酸铵、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸氢二铵、 氧化 镁、。
20、 碳酸镁、 氢氧化镁等的一种或几种混合物。 0019 上述择时控释微丸制剂中迟滞层是必须的。主要含有聚丙烯酸树脂 III， 迟滞层 相对于含药速释丸芯的包衣增重为 80 200 ； 优选其增重为 100 150。根据需要迟 滞层还含有增塑剂或抗粘剂 ： 其增塑剂包括柠檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二丁 酯、 甘油三乙酸酯、 蓖麻油， 甘油， 丙二醇一种或几种混合物 ； 抗粘剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。本发明优选的迟滞衣层中含有重量为 80 90 份的聚丙烯酸树脂 III， 还可以含有重量为 1 10 份的抗粘剂和 0 10 份增塑剂。本 发。
21、明所述的相关辅料指的是与普萘洛尔混合制成含主药的速释丸芯， 例如低取代羟丙基纤 维素、 微晶纤维素、 蔗糖、 淀粉等的一种或几种的混合物。 0020 本发明所述的缓释材料可以是缓释作用不受 pH 影响的包衣用缓释高分子材料， 如乙基纤维素、 丙烯酸树脂等。也可以是共同构成高分子骨架结构控制药物释放的亲水或 疏水高分子材料如 ： 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂等。 0021 本发明的择时控释制剂中迟滞层和碱性层共同构成择时控释衣层， 其中迟滞层和 碱性层在物理结构上是分离的， 迟滞层的位置在碱性层外层。控制迟滞层膜的厚度 ( 即包 衣的增重 ) 可控制外部水分渗入的时间， 起到一个。
22、 3 4 小时的延时效果， 保证活性物质 在预定时间内极少释放或渗漏 ( 累积释药小于设定剂量的 10 ) ； 碱性层起到引发内部活 性物质择时控释释放的作用， 通过溶解时滞衣层中的聚丙烯酸树脂 III， 破坏迟滞层膜的结 构， 使外部水分能够迅速渗入， 活性物质很快被溶解并扩散释放， 3 小时内迅速释药基本完 全 ( 累积释药大于设定剂量的 90 )。实验结果表明 ： 制备的小丸在水中、 人工胃液 (pH 说 明 书 CN 102247326 B 6 4/8 页 7 1.0)、 和人工肠液 (pH 6.8) 中释放无差别， 即制备的择时控释小丸不受人体胃肠道 pH 环 境的影响。 0022 。
23、本发明的硝酸异山梨酯类口服择时控释微丸制剂的制备方法包括如下步骤 ： 0023 (1) 制备含药速释丸芯 ： 方法一 ： 取若干空白丸芯置于流化床或包衣锅内， 用含有 硝酸异山梨酯类的包衣液喷于空白丸芯上， 即得 ； 方法二 ： 按照制备普通丸芯的方法， 将硝 酸异山梨酯类与相关辅料混合， 采用常规挤出滚圆等方法即可制得 ； 所得到的含药速释丸 芯在药典规定的普通胶囊溶出条件下测定 (900ml 水为溶出介质， 篮法、 75 转 / 分 ) ： 1 小时 内累积溶出率大于 90 ； 0024 (2) 缓释包衣丸 ： 将具有缓释作用的高分子材料溶解于适当溶剂中， 如有需要可 加入增塑剂(如 ： 。
24、柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇等)和抗粘剂(如 ： 滑石粉) ； 采用流化床或包衣 锅， 对含药速释丸芯进行包衣 ； 0025 (3) 含药缓释丸芯 ： 方法一 ： 将药物与具有缓释作用的辅料及其他相应辅料混合， 采用常规挤出滚圆等方法即可制得。方法二 ： 将药物与具有缓释作用的辅料及其他相应辅 料混合， 采用适当溶剂溶解部分粘合剂， 用多功能流花包衣机的切线喷造粒设备进行造粒 即可制得 ； 0026 (4) 碱性层包衣 ： 将碱性辅料溶于水溶液中， 采用流化床或包衣锅， 对缓释包衣丸 及含药缓释丸芯进行包衣 ； 0027 (5) 迟滞层包衣 ： 采用迟滞层包衣材料的有机溶液或水分散体， 采用流化床。
25、或包 衣锅对包有碱性层的具有缓释作用微丸进行包衣即得。 0028 本发明的设计思路 ： 采用适宜的高分子包衣材料， 要求该材料的溶解不受胃肠道 pH 值变化的影响， 只取决于水分的渗透 ； 同时在控制水分渗透时间 ( 迟滞时间 ) 的基础上， 由内部辅料接触渗透进的水分后与外层高分子材料发生物理化学反应发生膜性质突变， 或 形成孔道、 通路或被溶蚀等， 使内部缓释结构暴露于溶媒中， 引发制剂中药物的缓释。对方 案的实施包括在众多的高分子材料中筛选符合要求的药用物质， 以及促使膜发生突变的辅 料， 二者能够发生物理化学反应以破坏衣层对药物的束缚。通过大量的试验， 发现碱性不 太强的水溶性无机碱与。
26、聚丙烯酸树脂 III 的组合能非常好的达到以上的设计要求， 而强碱 性则通常会影响大多数药物的稳定性， 不宜采用 ； 本发明中时滞层中含有的聚丙烯酸树脂 III， 其化学组成为 ： 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(12)共聚物， 因聚丙烯酸树脂III在 pH 值小于 7 的环境中不溶解， 而人体消化道从胃到结肠上部的小肠段， 消化液的 pH 值均小 于 7， 从结肠开始 pH 值才开始大于 7， 通常胃内容物到达结肠需 6 8 小时， 而择时控释制 剂的时滞设计时间为 3 5 小时， 制剂尚未到达结肠处， 择时控释释放过程已基本完成， 而 到达结肠 pH 7 的环境又能加速择时控释微丸迟滞层的溶解。
27、， 使药物释放更完全。因而虽 然聚丙烯酸树脂 III 为 pH 依赖性材料， 但择时控释过程不受消化液 pH 值影响， 在人体内能 达到理想的释药效果。 0029 本发明的普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂的释药机制为 ： 水透过迟滞层 膜缓慢向制剂内部渗透， 通过控制迟滞层膜的厚度可以控制时滞的时间， 当水分渗透到碱 性层时， 溶解碱性辅料， 形成了一个pH值大于7的内部微环境， 使得时滞层中的聚丙烯酸树 脂 III 溶解， 迟滞层膜结构被破坏， 缓释结构暴露于溶媒中， 活性物质在缓释结构的控制下 缓慢释放， 形成缓释。 由于迟滞结构此时已基本被破坏， 因而此时不再发生影响药物释放的 说 。
28、明 书 CN 102247326 B 7 5/8 页 8 作用， 迟滞结构的厚度仅对药物迟滞时间有影响， 而对迟滞之后的缓释基本无影响。 。为了 便于包衣层的制备， 根据需要可以加入抗粘剂如滑石粉等， 实验结果筛选表明 ： 聚丙烯酸树 脂 III 和抗粘剂的重量比例为 10 份 90 份的聚丙烯酸树脂 III 和 1 份 10 份的抗粘剂。 但抗粘剂对于含药核心的药物迟滞和择时控释释放效果几乎没有作用。 0030 本发明是根据高血压昼夜节律变化规律而设计的择时控释制剂。 其优点在于 ： (1) 在剂型设计上， 本发明所制备的普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂是依据高血压病的血 压昼夜节律变化的时。
29、辰节律性和治疗药物的时辰药理学特征设计的， 且在发挥作用前不受 肠胃道的 pH 值影响， 能够较为准确的控制释放时间， 对于心绞痛及患者的治疗， 提高服药 的顺应性具有重要的意义。 (2)在剂型特点上， 本发明所制备的普萘洛尔盐类口服择时控释 微丸制剂属多单元剂型， 由许多小丸组成， 这些小丸， 犹如一个个小扩散池释药， 个别小丸 在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响， 消化道微环境的变动 总体上可以相互抵消， 故其释药规律的重现性、 一致性方面优于普通制剂。(3) 本发明根据 高血压的时辰病理学采用创新的技术制备了普萘洛尔盐类择时控释微丸， 在服用后迟滞时 间 3 5 。
30、小时， 药物基本不释放 ( 累积释药小于设定剂量的 10 )， 接下来的 12 16 小时 内缓慢释药至完全 ( 累积释药大于设定剂量的 90 )， 达到治疗的效果。同时采用挤出滚 圆设备、 流化床或包衣锅包衣， 制备工艺简单易实现工业化生产。 0031 为了验证体外释放在体内的重现性， 考察该择时控释胶囊在比格犬体内药动学 特征及相对生物利用度 ： 采用随机化方法将比格犬 6 条分成两组， 以进口盐酸普萘洛尔择 时控释胶囊为对照制剂， 交叉灌服自制该择时控释胶囊 ( 实施例 1) 和市售市售盐酸普萘 洛尔择时控释胶囊 (120mg/ 粒 )， 采用高效液相色谱荧光检测法测定血药浓度， 结果 。
31、： 6 条 Beagle 犬口服试验品 T(120mg/1 粒 / 条 ) 和参比品 R(120mg/1 粒 / 条 ) 的主要药代动力学 参数计算为 ： 血浆药物浓度达峰时间 Tpeak( 实测值 ) 分别为 (10.23.4) 和 (11.32.0) h ； 峰浓度 Cmax( 实测值 ) 分别为 (57.236.0) 和 (51.327.2)ng/mL ； 浓度 - 时间曲线下 的面积 (AUC0 24h) 分别为 (417.9200.8) 和 (411.8201.7)ngh/mL ； 吸收半衰期 T1/2ka 分别为 (2.70.6) 和 (2.70.6)h ； 消除半衰期 T1/2k。
32、e分别为 (4.31.4) 和 (5.11.5) h ； 表观分布容积 Vd 分别为 (279.9144.0) 和 (274.6153.9)L/kg， 清除率 CL 分别 为 (51.937.7) 和 (43.734.7)L/(kgh)。试验品相对参比品的相对生物利用度为 (100.318.0)。经双向单侧 t 检验分析， 试验品与参比品生物等效。 0032 说明书附图 ： 0033 图 1 为实施例 1 所得择时控释小丸释放曲线 0034 图 2 为实施例 2 所得择时控释小丸释放曲线 0035 图 3 为实施例 3 所得择时控释小丸释放曲线 0036 图 4 为实施例 4 所得择时控释小丸。
33、释放曲线 0037 图 5 为实施例 1 样品于不同 pH 介质中的释放曲线 具体实施方式 0038 本发明所用原辅料均为市售产品。实施例中测定样品的溶出照 中国药典 2010 年版附录相关规定 ： 0039 含药速释丸芯、 缓释包衣丸及含药缓释丸芯的溶出测定条件 ： 浆法、 50 转 / 分、 说 明 书 CN 102247326 B 8 6/8 页 9 370.5 ； 900ml 水为溶出介质。最终择时控释小丸溶出测定条件 ： 浆法、 50 转 / 分、 370.5、 900ml 释放介质 ： 经 0.1mol/L 的盐酸溶液中 2 小时后将介质替换为事先预热的 pH6.8 磷酸缓冲液， 。
34、样品采用紫外 - 可见分光光度法测定。 0040 实施例 1 样品与不同 pH 介质中样品释放度测定方法， 除替换介质与前不同外， 其 他条件相同。 0041 实施例 1 0042 含药速释丸芯处方 ： 0043 淀粉蔗糖空白丸芯 200g 0044 盐酸普萘洛尔 240g 0045 80乙醇 1kg 0046 制备工艺 ： 将硝酸异山梨酯类溶于 95乙醇中， 采用流化床包衣， 温度 321， 流速 8mL/min， 将盐酸普萘洛尔包于空白丸芯上， 制得含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出 率 90。 0047 缓释层处方 ： 乙基纤维素 4 (w/v)80乙醇溶液。 0048 制备工艺 ： 。
35、将乙基纤维素溶于 80乙醇， 采用流化床包衣， 温度 352， 流速 8mL/min， 将乙基纤维素包于含药速释丸芯上， 包衣增重 8， 制得含缓释微丸。 0049 碱性层处方 ： 碳酸氢钠 10 (w/v)， 加水至 100 0050 制备工艺 ： 将碳酸氢钠溶于水， 采用流化床包衣， 温度 451， 流速 3mL/min， 将 碳酸氢钠包于缓释微丸上， 包衣增重 20， 制得含碱性层丸芯。 0051 迟滞层处方 w/v( ) 0052 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 6.5 0053 硬脂酸镁 1.2 0054 加 95乙醇至 100。 0055 制备工艺 ： 采用流化。
36、床包衣， 温度 351， 流速 10mL/min 将上述包衣溶液包于含 碱性层丸芯上， 包衣增重 90。实施例 1 所得择时控释小丸释放曲线见附录图 1 ： 迟滞约 3 小时， 然后在 14 小时内释放完全。 0056 实施例 2 0057 含药缓释丸芯处方 ： 0058 淀粉蔗糖空白丸芯 200g 0059 盐酸普萘洛尔 240g 0060 95乙醇 1kg 0061 包衣工艺同实施例 1。得含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出率 90。 0062 缓释层处方 ： NE 30D 加水稀释至固含量 10， 加入占固含量 10的滑石粉作为抗 粘剂， 搅拌使混合均匀。 0063 制备工艺 ： 将量。
37、取一定量 NE 30D 加水稀释至固含量 10， 加入占固含量 10的 滑石粉作为抗粘剂， 搅拌使混合均匀， 采用流化床包衣， 温度 202， 流速 6mL/min， 将 NE 30D 包于含药速释丸芯上， 包衣增重 6， 制得含缓释微丸。 0064 碱性层 ： 磷酸二氢钾 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 12， 得含碱性层丸芯。 说 明 书 CN 102247326 B 9 7/8 页 10 0065 迟滞层处方 w/v( ) 0066 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 6 0067 微粉硅胶 1.4 0068 加 95乙醇至 100，。
38、 0069 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 100。 0070 所得择时控释小丸释放曲线见附录图 2 ： 迟滞约 4 小时， 然后在 12 小时内释放完 全。 0071 实施例 3 0072 整体含药速释丸芯处方 w/w( ) 0073 盐酸普萘洛尔 240g 0074 低取代羟丙基纤维素 100g 0075 微晶纤维素 100g 0076 制备工艺 ： 加入 5的 HPMC 的 70乙醇溶液制成软材， 将软材经挤出机筛板 ( 孔 径 0.8mm) 挤出， 条状颗粒置滚圆机内滚圆， 丸芯于 50干燥 5h， 筛分 18 24 目药芯， 制得 含药速释丸芯。45 分钟平均累积溶出率 5。 007。
39、7 缓释层处方 ： 乙基纤维素 4 (w/v)80乙醇溶液。 0078 制备工艺 ： 将乙基纤维素溶于 80乙醇， 采用流化床包衣， 温度 352， 流速 8mL/min， 将乙基纤维素包于含药速释丸芯上， 包衣增重 8， 制得含缓释微丸。 0079 碱性层 ： 碳酸钠 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣工艺同实施例 1。包衣增重 25； 0080 迟滞层处方 w/v( ) 0081 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 8 0082 癸二酸二丁酯 1 0083 甘油 0.2 0084 滑石粉 1.5 0085 加 95乙醇至 100， 包衣工艺同实施例 1， 包衣增重 。
40、160。所得择时控释小丸 释放曲线见附录图 3 ： 迟滞约 3.5 小时， 然后在 12 小时内释放完全。 0086 实施例 4 0087 含药缓释丸芯处方 ： 0088 乙基纤维素 25g 0089 丙烯酸树脂 25g 0090 蔗糖 50g 0091 淀粉 100g 0092 盐酸普萘洛尔 240g 0093 95乙醇 1kg 0094 制备工艺 ： 将乙基纤维素与丙烯酸树脂混合， 加适量 95乙醇溶解， 溶解后加入 盐酸普萘洛尔、 淀粉和蔗糖混合细粉， 制成软材， 采用挤出、 滚圆设备制备缓释微丸， 过筛、 干燥。 0095 碱性层 ： 醋酸钠 10 (w/v)， 加水至 100， 包衣。
41、工艺同实施例 1。 0096 包衣增重 28， 得含碱性层丸芯。 说 明 书 CN 102247326 B 10 8/8 页 11 0097 迟滞层处方 w/v( ) 0098 聚丙烯酸树脂 III(Eudragit S100) 7 0099 柠檬酸三乙酯 1.8 0100 滑石粉 1 0101 硬脂酸镁 0.5 0102 加 95乙醇至 100， 包衣工艺同实施例 1， 包衣增重 200。所得择时控释小丸 释放曲线见附录图 3 ： 迟滞约 4 小时， 然后在 13 小时内释放完全。 说 明 书 CN 102247326 B 11 1/3 页 12 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102247326 B 12 2/3 页 13 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102247326 B 13 3/3 页 14 图 5 说 明 书 附 图 CN 102247326 B 14 。