技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种以苯磺酸左旋氨氯地平与福辛普利钠为活 性成份的全新的药物组合物及其制备方法。
背景技术
福辛普利，中文别名：4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-丙酰氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基] 乙酰]-L-脯氨酸，英文名称：Fosinopril，分子式：C30H46NO7P，分子量：563.66，结构式如 下：
福辛普利是2007年在中国上市的一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药 物。为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活 性更强的二酸代谢产物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸基团和ACE活 性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效应：①血管 紧张素II含量明显减少。②使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。③减少儿茶酚胺类 物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利钠通过对激肽酶II的抑制作用，使缓激肽 失活减慢，缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利钠的特点为： ①对ACE的抑制作用强。②作用持续时间长，一次口服福辛普利钠后可使ACE活性被 抑制24h以上。③可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利钠应用后，血浆肾素 和血管紧张素I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2- (2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式 C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分 出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用， 不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血， 阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获， 抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对 肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已 广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑 肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、 平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉 积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变 形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作 用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳， 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并 对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。
2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的 高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大 程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大 规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而 且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况 下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在 明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少 单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导 的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生 活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血 压的治疗中极其重要。
CN101612403A公开了一种药物组合物，它包含：钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张 素转换酶抑制剂或其混合物、他汀类药物或其混合物、以及药学上可接受的载体，所述的 钙离子拮抗剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、尼群地平、或其混合物，所述的 血管紧张素转化酶抑制剂选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、依那普利、或其混合物， 所述的他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、或其混合物。 本发明的药物组合物用于治疗各种类型高血压，以及心脑血管病的发病率和/或死亡率，同 时改善患者服药的顺应性。
CN102008491A公开了一种治疗高血压含福辛普利钠的复方制剂，其包含如下成分：左 旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、福辛普利或其可药用盐为主要成份、配 以可药用载体组成，其中每制剂单位中，所述左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐，以 左旋氨氯地平计为2.5-10.0mg，所述福辛普利或其可药用盐，以福辛普利计为5.0-40.0mg， 所述氢氯噻嗪为6.25-25.0mg。本发明是根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗 效，快速达标，使血压达标率达到82％，减少与某一剂量增大相关的不良反应，保持更长作 用的时间。本发明复合制剂具有见效快，血压达标率高，副作用小，成本低的特点。
上述药物组合物或复方制剂均涉及三种药物活性成份，虽然买买提吐尔洪等人对苯磺 酸左旋氨氯地平与福辛普利钠联合治疗老年2、3级高血压51例(当代医学杂志2009年9 月第15卷第25期总第180期)进行了研究，并得出结论：苯磺酸左旋氨氯地平与福辛普 利钠联合治疗老年2、3级高血压疗效显著，不良反应发生率低，依从性好，不影响肾功， 血糖，是老年2、3级高血压患者较理想的联合降压治疗方案。但是，如何选用适宜的辅料 种类和用量以提供一种含苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利钠两种药物活性成份的药物组合 物，并采用适宜的方法制备成合适的剂型，现有技术中并没有给出更多的技术启示。尽管 CN101653440A公开了一种含有氨氯地平盐和普利类药物的组合物，但并未具体公开以氨氯 地平和福辛普利钠为活性成分的药用组合物中辅料的组成和用量及其制备方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种以苯磺酸左旋氨氯地平与福辛普利钠为活性成份的全 新药物组合物，该药物组合物对高血压、心绞痛等心血管疾病具有治疗作用，是较好的药 物组合，稳定性良好，崩解更快，可实现两者在同一药物中的释放同步、使两者均具有优 良的溶出率。
本发明的第二目的在于提供一种本发明所述的以苯磺酸左氨氯地平和福辛普利钠为活 性成份的药物组合物的制备方法，该方法采用直接粉末压片法，与湿法制粒和干法制粒相 比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快， 从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种全新的药物组合物，其中，所述的药物组合物由下述重量配比的苯磺酸左旋氨氯地 平和福辛普利钠为活性成分和各类药用辅料制备而成：苯磺酸左旋氨氯地平2～10重量份、 福辛普利钠10～100重量份，微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联 羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅3～7重量份和硬脂酸镁1～3重量份。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物由下述重量配比的苯磺酸左旋氨氯地 平和福辛普利钠为活性成分和各类药用辅料制备而成：苯磺酸左旋氨氯地平2～5重量份、福 辛普利钠10～40重量份，微晶纤维素50～100重量份、可压性淀粉40～60重量份、交联羧 甲基纤维素钠5～20重量份、二氧化硅4～6重量份和硬脂酸镁1～2重量份。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物由下述重量配比的苯磺酸左旋氨氯地 平和福辛普利钠为活性成分和各类药用辅料制备而成：苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份、福 辛普利钠10重量份，微晶纤维素50重量份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6 重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者苯磺酸左旋氨氯地平5重量份、福辛普利钠20或40重量份，微晶纤维素80重量份、 可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5 重量份。
本发明中，所述苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为片剂，优选薄膜衣片。
根据前述的药物组合物，其中，所述的薄膜衣片采用如下方法制备：
1)将福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干 燥，过筛，备用；
3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅 和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；
4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合 物；
5)将所得到的药物组合物进行直接粉末压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。
根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体， 该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4 °、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平 的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚 烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的 苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干 燥，过筛，备用；
3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅 和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；
4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合 物。
本发明的制备方法中，还进一步包括将步骤4)所制得的药物组合物进行压片、包衣得 到薄膜衣片。
本发明的制备方法中，其中步骤1)中所述的过筛为过80～100目筛；步骤2)中所述的 干燥是在60～80℃条件下烘2～4小时，所述的过筛是过60～80目筛；步骤3)中所述的 混匀是采用等量递加法进行混匀的。
以下对本发明作更加详细的描述：
福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平通过不同作用机制扩张血管，苯磺酸左旋氨氯地平的 利钠作用与福辛普利钠互补，苯磺酸左旋氨氯地平主要直接作用于冠状动脉平滑肌，福辛普 利钠则对动脉壁有特异性的抗增生作用；苯磺酸左旋氨氯地平使心肌舒张，可增加舒张期的 心肌充盈量，福辛普利钠则逆转不良的心肌重构，预防充血性心力衰竭；苯磺酸左旋氨氯地 平主要扩张肾入球小动脉，而福辛普利钠主要扩张出球小动脉。因此，福辛普利钠与苯磺酸 左旋氨氯地平联合治疗不仅可协同降压，而且对冠状动脉、心脏和肾脏具有互补作用，在提 高疗效的同时，还可减少不良反应，如福辛普利钠可减轻苯磺酸左旋氨氯地平引起的外周水 肿，从而提高患者对治疗的耐受性。虽然买买提吐尔洪等人对苯磺酸左旋氨氯地平与福辛普 利联合治疗老年2、3级高血压51例(当代医学杂志2009年9月第15卷第25期总第180期) 进行了研究，并得出结论：苯磺酸左旋氨氯地平与福辛普利联合治疗老年2、3级高血压疗效 显著，不良反应发生率低，依从性好，不影响肾功，血糖，是老年2、3级高血压患者较理想 的联合降压治疗方案。而现有技术中只提出了含有三种活性成份左旋氨氯地平、福辛普利钠 和氢氯噻嗪或者他汀类药物的复方制剂或药物组合物，未见有仅仅含有苯磺酸左旋氨氯地平 和福辛普利钠两种药物活性成份的药物组合物，因此，本发明的首要目的就在于提供一种全 新的药物组合物，该药物组合物仅含有苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利钠两种活性成份。
具体的说，本发明所提供的药物组合物由下述重量配比的苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普 利钠为活性成分和各类药用辅料制备而成：苯磺酸左旋氨氯地平2～10重量份、福辛普利钠 60～160重量份，微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维 素钠5～25重量份、二氧化硅3～7重量份和硬脂酸镁1～3重量份；其中苯磺酸左旋氨氯地 平的量以左旋氨氯地平计。
由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，使其在人体中吸 收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血 药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而福辛普利钠为水溶性药物，在水中的溶解度 为100mg/mL，达峰浓度(Cmax)的时间与剂量无关，约在3小时达峰。如何实现两者在同一 药物中的释放同步、使两者均具有优良的溶出率是本发明所要解决的关键问题。本发明通过 试验选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，考 察了不同时间苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利钠的溶出率，结果表明选用选择交联羧甲基纤 维素钠作为崩解剂制备的片剂，苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利钠的溶出百分率高。同时， 本发明分别选用微晶纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素与可压性淀粉作为填充剂，考察了不 同填充剂压出的片剂情况，结果表明选用可压性淀粉和微晶纤维素作为填充剂压出的片剂表 面光滑，有光泽，硬度承受力大，从而确定了上述组成。
本发明所提供的一种优选组成为：苯磺酸左旋氨氯地平2～5重量份、福辛普利钠10～ 40重量份，微晶纤维素50～100重量份、可压性淀粉40～60重量份、交联羧甲基纤维素钠5～ 20重量份、二氧化硅4～6重量份和硬脂酸镁1～2重量份。
更优选：苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份、福辛普利钠10重量份，微晶纤维素50重量 份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁 1.5重量份；
或者苯磺酸左旋氨氯地平5重量份、福辛普利钠20或40重量份，微晶纤维素80重量份、 可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5 重量份。
本发明中，所述苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
进一步的，本发明所提供的药物组合物可采用本领域公知的方法制备成片剂，优选薄膜 衣片。
其薄膜衣片的制备方法可采用本领域技术人员所公知的方法，但优选采用本发明如下方 法制备：
1)将福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干 燥，过筛，备用；
3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅 和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；
4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合 物；
5)将所得到的药物组合物进行直接粉末压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。
本发明对采用上述方法制备的药物组合物的休止角进行了测定，其结果为35.7±1.5°， 粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备薄膜衣片。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平可以为现有技术中市售的苯磺酸左旋氨氯地平或本发 明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，但优选本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射 图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4 °、30.7°和33.5°显示。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用 度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同 一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力 的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与 其稳定性和生物利用度有很大关系。
苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的Ph7.4的状态下没有足够好的溶解度， 而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件。本发明人在对原料药苯磺酸左旋 氨氯地平进行了大量的重结晶试验后，得到了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，通过溶解性 试验惊喜地发现本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平 相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地 平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚 烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述 的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
本发明人在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行 溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯 地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技 术的苯磺酸左旋氨氯地平相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解 性。
本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积 增大，其溶解性能得到了改善，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加惊喜地发现 采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内 的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量 的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
同时，本发明还提供所述药物组合物的制备方法，该方法不需制粒，采用直接粉末压 片，该方法不仅更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，更重要的是采用 该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
本发明所提供的制备方法包括如下步骤：
1)将福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干 燥，过筛，备用；
3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅 和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；
4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合 物。
本发明对采用上述方法制备的药物组合物的休止角进行了测定，其结果为35.7±1.5°， 粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备薄膜衣片。
本发明的制备方法中，还进一步包括将步骤4)所制得的药物组合物进行压片、包衣得 到薄膜衣片。
上述制备方法中，当所述的苯磺酸左旋氨氯地平为本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平 晶体时，则不需过筛，可直接进行步骤4)的处理。
本发明中，当所述的苯磺酸左旋氨氯地平为本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体时， 由于该晶体的粒径为80～120μm，是一种微晶粉末，完全可以过80目的筛，不需要研磨，可 直接用于制剂，所制备的片剂中，苯磺酸左旋氨氯地平晶体仍然保持其完美的晶体结构，从 而确保了苯磺酸左旋氨氯地平晶体在制剂过程中的物理性能保持不变。
本发明采用粉末直接压片的制备方法，与干法制粒压片工艺比较，具有如下优点：
(1)生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；
(2)苯磺酸左旋氨氯地平是溶解度小的药物，采用粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更 快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂15分钟溶出90％以上。
本发明的制备方法中，其中步骤1)中所述的过筛为过80～100目筛；步骤2)中所述的 干燥是在60～80℃条件下烘2～4小时，所述的过筛是过60～80目筛；步骤3)中所述的 混匀是采用等量递加法进行混匀的。
处方中由于苯磺酸左旋氨氯地平的量较少，本发明采用先将福辛普利钠与其它辅料混合， 再将苯磺酸左旋氨氯地平与所得的混合粉按等量递增法混合，可确保苯磺酸左旋氨氯地平与 所得的混合粉混合的更加均匀。
本发明所述的制备方法中，所述的包衣可采用常规的包衣液进行包衣，但优选采用欧巴 代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。
本发明的包衣可采用本领域常用的方法进行包衣，优选采用如下方法进行包衣：
1)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代 II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用；
2)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约 40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾与转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包 衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的全新的药物组合物中苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利钠的释放同 步，溶出合适，两者的溶出率高；
(2)本发明所提供的药物组合物的制备方法不需制粒，采用直接粉末压片，该方法不 仅更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，更重要的是采用该方法制备的 片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
附图说明
图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图；
图2为含不同崩解剂的片剂苯磺酸左旋氨氯地平在不同时间的溶出曲线；
图3为含不同崩解剂的片剂福辛普利钠在不同时间的溶出曲线。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制 本发明。
【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平 的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚 烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺 酸左旋氨氯地平晶体。
所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征 峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7° 和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉 末衍射图与实施例1的一致。
以下为药物组合物实施例1-10，其具体组成见表2所示：
表2、药物组合物实施例1-10
注：药物组合物实施例1-5中所用的苯磺酸左旋氨氯地平为市售的苯磺酸左旋氨氯地平，药物组合 物实施例6-10中所用的苯磺酸左旋氨氯地平分别为本发明实施例1-5所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶 体。
上述药物组合物的制备方法为：
1)将福辛普利钠和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干 燥，过筛，备用；
3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅 和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合 物。
其中，实施例1和实施例2的步骤1)中的过筛为过80目筛，步骤2)中的干燥为60℃ 条件下烘4小时，过筛为过60目筛；
实施例3和实施例4的步骤1)中的过筛为过100目筛，步骤2)中的干燥为80℃条件 下烘2小时，过筛为过80目筛；
实施例5和实施例6的步骤1)中的过筛为过90目筛，步骤2)中的干燥为70℃条件 下烘3小时，过筛为过70目筛；
实施例7和实施例8的步骤1)中的过筛为过90目筛，步骤2)中的干燥为75℃条件 下烘3.5小时，过筛为过70目筛；
实施例9和实施例10的步骤1)中的过筛为过80目筛，步骤2)中的干燥为78℃条件 下烘2.5小时，过筛为过60目筛；
以下为制剂实施例1-10，其片芯处方分别对应药物组合物实施例1-10，原辅料的用量 为制成1000片的用量，包衣液处方均为：
欧巴代II 5g
纯化水 25g
30g/1000片
其制备方法为进一步将上述步骤4)所得的药物组合物继续进行如下步骤得到薄膜衣 片：
5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg；
6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴 代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟， 备用；
7)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至 约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥， 至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。
试验例1
药用辅料的选择
(1)填充剂的选择：
分别选用微晶纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素与可压性淀粉作为填充剂，不同填充 剂压出的片剂情况见表3。
表3、不同填充剂压出的片剂情况
填充剂 片剂外观形状 硬度(能承受的力) 可压性淀粉 表面粗糙，没有光泽 5N 微晶纤维素 表面粗糙，没有光泽 15N 可压性淀粉+微晶纤维素 表面光滑，有光泽 40N
因此，最后确定的填充剂为可压性淀粉+微晶纤维素。
(2)崩解剂的选择：
试验选用低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠作为崩解 剂，试验数据见表4、表5，溶出百分率-时间曲线图见图2和图3。
表4、不同崩解剂的片剂苯磺酸左旋氨氯地平在不同时间的溶出率(％)
表5、不同崩解剂的片剂福辛普利钠在不同时间的溶出率(％)
由图表得知，选择交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，苯磺酸左旋氨氯地平和福辛普利 钠的片剂溶出百分率高。
试验例2
休止角测定
采用固定圆锥底法。底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁 架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5～6.0cm。按照工艺处方，取待测粉末若干，在一定的 振动频率下使粉末从上部漏斗慢慢加入，通过漏斗均匀流出，直至获得最高的锥体为止。测 定锥体斜面与平面的夹角，重复三次，取其平均值。即得的高H，每种样品各测定三次，取平 均值，按下式计算休止角：θ＝arctg(H/R)，其中，θ为休止角，R为底盘半径。
表6、休止角测定结果
休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可 以满足生产过程中流动性的需求。
试验例3
稳定性试验
1、加速试验
采用本发明制剂实施例1的方法中试规模(10000片)制备三批样品(批号：101001、 101002、101003)按市售包装，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验 期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、 含量等，与0月比较，结果见下表：
表7
与0月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品性质稳定。
对本发明其它制剂实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平/福辛普利钠片也进行了上述相 同的试验，其获得的结果相似。
试验例4
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论 文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地 平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地 平晶体在水中的溶解度。
表8、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
溶解度(mg/mL) 现有技术 0.053 实施例1 21.312
实施例2 21.408 实施例3 21.413 实施例4 21.416 实施例5 21.389 实施例6 21.397 实施例7 21.420 实施例8 21.386 实施例9 21.421
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技 术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋 氨氯地平的溶解性。
比较例1
1、资料和方法
1.1临床资料
收集某院2009年2月-2011年7月收治的原发性高血压患者80例，患者的临床随访资 料完整，其中男性45例，女性35例，年龄34-75岁，平均50.1岁，全部病例均符合2000 年《中国高血压防治指南》中的诊断标准，均排除继发性高血压，排除严重的心、肝、肾 疾病患者。
1.2方法
1.2.1分组及治疗方法
应用随机原则进行分组，在患者就诊时分为A组(40例)和B组(40例)，两组在年 龄、身高、体重及病程等方面差异无显著性。A组患者口服本发明制剂实施例1的片剂， 每日1次；B组患者口服本发明制剂实施例8的片剂，每日1次。治疗8周后观察疗效。
1.2.2疗效评价标准
显效：坐位舒张压下降超过10mmHg并降至正常范围，或下降超过20mmHg以上。
有效：坐位舒张压下降小于10mmHg但降至正常或下降10-19mmHg或收缩压下降大 于30mmHg。
无效：未达到以上两标准。
总有效率＝(显效+有效)/总样本数×100％。
1.2.3统计学方法
实验数据资料均应用SA S软件进行统计分析，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异 显著性。
2、结果
本组80例患者在治疗8周后观察疗效，A组中显效36例，有效2例，总有效率为95.0； B组中显效37例，有效2例，总有效率为97.5％，两组比较差异有显著性(P＜0.05)，见表。
表9、两组对原发性高血压降压疗效的比较
从上表中可以看出，本发明制剂具有显著的疗效，而采用本发明的S-苯磺酸氨氯地平 晶体所制备的制剂的有效率又要高于采用现有技术市售的S-苯磺酸氨氯地平制备的制剂。
对本发明其它制剂实施例所制备的制剂也进行了上述比较试验，其获得的结果相似。