《一种洛索洛芬钠凝胶剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种洛索洛芬钠凝胶剂.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102525875 A (43)申请公布日 2012.07.04 CN 102525875 A *CN102525875A* (21)申请号 201010603673.8 (22)申请日 2010.12.21 A61K 9/00(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (7。
2、1)申请人 重庆医药工业研究院有限责任公司 地址 400061 重庆市南岸区涂山路 565 号 (72)发明人 丁彦吉 张涛 樊斌 邓杰 (54) 发明名称 一种洛索洛芬钠凝胶剂 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 洛 索 洛 芬 钠 凝 胶 剂， 包 含 洛 索 洛 芬 钠 0.1-5.0 ，透 皮 促 进 剂 0.05 -25.0 ， 凝 胶 基 质 0.5-8.0 、 溶 剂 65-95(均为重量百分比)， 其中， 透皮促进剂 选自氮酮、 油酸、 氮酮与丙二醇或 / 和油酸的混合 物、 丙二醇与油酸的混合物。 该凝胶剂可极大提高 洛索洛芬钠的经皮渗透量， 且所形成的凝胶均一、 透。
3、明， 所述的凝胶剂用于变型性关节炎、 外伤引起 的肿胀、 疼痛治疗。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种洛索洛芬钠凝胶剂， 包含洛索洛芬钠 0.1-5.0， 透皮促进剂 0.05 -25.0， 凝胶基质 0.5-8.0、 溶剂 65 -95 ( 均为重量百分比 )， 其中， 透皮促进剂选自氮酮、 油 酸、 氮酮与丙二醇或 / 和油酸的混合物、 丙二醇与油酸的混合物。 2. 根据权利要求 1 的凝胶剂， 洛索洛芬钠含量为 。
4、0.5 -3.0， 选为 1.0-2.0。 3. 根 据 权 利 要 求 1 的 凝 胶 剂， 其 中， 氮 酮 与 丙 二 醇 或 / 和 油 酸 的 重 量 比 为 1 1-1 100。 4. 根据权利要求 3 的凝胶剂， 其中， 氮酮丙二醇为 1 5-1 50， 或氮酮油酸为 1 5-1 20。 5. 根据权利要求 4 的凝胶剂， 所述氮酮与丙二醇之比为 1 5-1 50。 6. 根据权利要求 1 的凝胶剂， 其中， 油酸丙二醇为 1 5-1 50 7. 根据权利要求 1-6 任一所述的凝胶剂， 所述凝胶基质选自羟丙基甲基纤维素、 羧甲 基纤维素钠、 卡波姆、 羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷。
5、酮。 8. 根据权利要求 1-6 任一所述的凝胶剂， 所述溶剂为水、 乙醇或其混合物。 9. 根据权利要求 1-6 任一所述的的凝胶剂， 其 pH 为 5-7。 10. 根据权利要求 1 的凝胶剂， 还进一步包含选自下列物质的抗氧剂自尼泊金甲酯、 尼 泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 尼泊金丁酯、 硫柳汞、 三氯叔丁醇、 苯甲酸钠、 硼砂、 新洁尔灭、 苯扎 溴铵、 山梨醇。 权 利 要 求 书 CN 102525875 A 2 1/7 页 3 一种洛索洛芬钠凝胶剂 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种洛索洛芬钠凝胶剂组合物及其应用， 该 组合物可以极大提高洛索洛芬钠的经皮渗透量。
6、， 且所形成的凝胶均一、 透明， 所述的组合物 制剂用于变型性关节炎、 外伤引起的肿胀、 疼痛治疗。 背景技术 0002 洛索洛芬钠是日本三共公司合成、 开发的第一个化学合成的前体非甾体抗炎药， 属苯丙酸类。 作为基于苯基丙酸的非甾体抗炎止痛剂， 其具有优异的功效， 广泛用于内服药 物， 其商品名为 “对氧洛芬钠” (Loxonin)。洛索洛芬钠结构式如下 ： 0003 0004 洛索洛芬钠主要用于变型性关节炎、 外伤引起的局部肿胀、 疼痛治疗， 其具有优异 的抗炎镇痛作用 在 Randall-Selitto 法 ( 炎症足加压法 ： 大鼠口服 ) 试验中， 洛索洛芬钠 的 ED50 值为 0。
7、.13mg/kg， 比萘普生、 吲哚美辛、 酮洛芬的镇痛作用强 10 20 倍。洛索洛芬 钠对角叉菜胶浮肿 ( 大鼠 )， 佐剂关节炎 ( 大鼠 ) 等的急性及慢性炎症， 显示与酮洛芬及萘 普生几乎同等的抗炎症作用 尽管如此， 作为非甾体类的抗炎药， 洛索洛芬钠同样具有非 甾体类抗炎药副作用， 长期服用易引起胃肠道刺激， 甚至溃疡。 并且口服给药将增加药物的 全身暴露量， 更加剧了毒副作用发生的风险。 因此降低药物全身暴露量， 减少药物副作用的 发生， 提高患病部位的药物浓度显得尤为必要。 0005 经皮给药制剂药物直接作用患病部位， 不经消化道和肝脏， 将极大的降低药物药 物的全身暴露量， 。
8、减少毒副作用的发生， 是洛索洛芬钠最为适宜剂型。 洛索洛芬钠极易溶解 于水， 角质层透过性差， 因此在开发经皮给药制剂时很难达到药物的起效剂量。 本领域的研 究人员就该问题进行了一些研究， 特开 JP2001-199883 中采用羧基乙烯基共聚物与洛索洛 芬钠共同配合使用， 以 1.3 丁二醇为透皮促进剂以提高药物的透过性， 但从其公开的实施 例中可以发现， 洛索洛芬钠与羧基乙烯基共聚物的配合物并未能达到预期的透皮效果， 仍 需借助于薄荷醇、 水杨酸甲酯、 肉豆蔻酸异丙酯、 1.3 丁二醇等透皮促进剂以增加其经皮透 过性 ； 特开 JP2002-128698 中采用抗组胺类药物克罗米通促进洛索。
9、洛芬钠经皮渗透量的提 高， 抗组胺药物本身具有药理活性， 不适宜作为药物的协同促进剂， 并且可能会带来组胺类 药物的毒副作用。 除此之外， 洛索洛芬钠经皮给药制剂也已成功上市， 日本三共制药株式会 社于 2005 年 11 月首次上市了洛索洛芬钠经皮给药制剂即巴布剂 ( 商品名 ： LOXONIN)， 于 2010年6月又上市1洛索洛芬钠凝胶剂(商品名 ： LOXONIN)， 并经人体生物等效性试验验 证， 洛索洛芬钠巴布剂及凝胶剂生物等效， 即二者透皮效果相当。 说 明 书 CN 102525875 A 3 2/7 页 4 0006 洛索洛芬钠药物本身经皮透过性差， 难以形成疗效稳定的经皮给。
10、药制剂， 因此， 通 过适当方法， 制备一种快速起效的洛索洛芬钠经皮给药制剂， 是本发明所要解决的问题。 本 发明人通过深入研究， 发现采用氮酮、 油酸及含有氮酮、 油酸的促渗透剂能有效解决洛索洛 芬钠经皮透过问题， 并且该复合物安全性符合凝胶剂的要求， 从而完成本发明。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种洛索洛芬钠凝胶剂， 包含洛索洛芬钠和氮酮、 油酸、 或 含有氮酮或油酸的促渗透剂。洛索洛芬钠凝胶剂的经皮渗透性显著优于洛索洛芬钠。并且 形成的凝胶剂均一透明。 0008 本发明提供了一种洛索洛芬钠凝胶剂， 包含由 0.1 -5.0重量百分比的洛索 洛芬钠， 以及 0.05 -25.。
11、0重量百分比透皮促进剂， 0.5-8.0重量百分比的凝胶基质、 65 -95溶剂， 其中， 透皮促进剂为氮酮、 油酸、 氮酮与丙二醇或 / 和油酸的混合物、 或丙 二醇与油酸的混合物。其中， 氮酮与丙二醇或油酸的重量比为 1 1-1 100。 0009 上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂， 其中氮酮与丙二醇或油酸的重量比为 1 1-1 100， 优选 1 5-1 50， 更优选氮酮丙二醇为 1 5-1 50， 或氮酮油酸 为 1 5-1 20， 油酸丙二醇为 1 5-1 50。 0010 上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂， 所述的凝胶剂基质可选自羟丙基甲 基 纤 维 素 (Hydroxypropyl m。
12、ethylcellulose 英 文 缩 写 HPMC)、羧 甲 基 纤 维 素 钠 (CarboxymethylCellulose 英 文 缩 写 成 CMC)、卡 波 姆 (Carbomer)、羟 丙 基 纤 维 素 (Hydroxypropyl cellulose 英文缩写 HPC)、 聚乙烯吡咯烷酮 (Polyvinyl pyrrolidone 英 文缩写 PVP) 中的一种或多种。 0011 上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂， 所述的溶剂为乙醇、 水或它们的混合物。 0012 上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂还可进一步包括防腐剂， 所述防腐剂可选自尼泊 金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 。
13、尼泊金丁酯、 硫柳汞、 三氯叔丁醇、 苯甲酸钠、 硼砂、 新洁 尔灭、 苯扎溴铵、 山梨醇。 0013 上述本发明的凝胶剂， 其 PH 在 5-7， 其 pH 调节剂为三乙醇胺、 氢氧化钠。 0014 本发明还提供了一种制备洛索洛芬钠凝胶剂的方法， 该方法包括 ： 将洛索洛芬钠、 或防腐剂、 透皮促进剂 ( 如氮酮、 油酸、 氮酮与丙二醇或 / 和油酸的混合物 ) 溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质 ( 如 CMC、 HPC、 PVP 或卡波姆 ) 溶胀过夜， 待膏体均 匀透明状， 分装既得 ； 或者 0015 将洛索洛芬钠、 或防腐剂、 溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅。
14、拌状态下加入凝胶基 质 ( 如 CMC、 HPC、 PVP 或卡波姆 ) 溶胀过夜， 再加入透皮促进剂 ( 如氮酮、 油酸、 氮酮与丙二 醇或 / 和油酸的混合物 ) 搅拌均匀， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得 ； 或者 0016 将洛索洛芬钠、 或防腐剂、 透皮促进剂(如氮酮、 油酸、 氮酮与丙二醇或/和油酸的 混合物 ) 和凝胶基质 ( 如 CMC、 HPC、 PVP 或卡波姆 ) 溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 溶胀过夜， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0017 上述方法中， 如果凝胶基质为卡波姆时， 则需要加入 pH 调节剂如三乙醇胺、 氢氧 化钠调节凝胶的 pH 在。
15、 5-7。 0018 本发明的洛索洛芬钠凝胶剂由于采用了氮酮、 油酸、 氮酮与丙二醇或油酸的混合 说 明 书 CN 102525875 A 4 3/7 页 5 物的透皮促进剂， 意外发现其体外透过率明显高于采用现有方法制备的凝胶剂和上市的透 皮贴剂， 从而可以提高外用洛索洛芬钠的治疗效果和起效时间。同时革除了透皮贴片产品 中必需的克罗米通 ( 增强洛索洛芬钠的透过率 )。 附图说明 0019 图 1 实施例 1、 2 和对比实施例 1、 2、 4 以及洛索洛芬钠巴布剂 ( 商品名 ： LOXONIN) 中的洛索洛芬钠时间 - 累积透过量曲线。 0020 图 2 实施例 3、 4、 19、 24。
16、 和对比实施例 3、 4 以及洛索洛芬钠巴布剂 ( 商品名 ： LOXONIN) 中的洛索洛芬钠时间 - 累积透过量曲线。 具体实施方式 0021 下述实施例用于进一步说明或解释本发明的实质， 但限制本发明的范围， 任何在 本发明实质范围内的修改都属于本发明的范围。 0022 实施例 1-11 0023 表 1 实施例 1-11 的处方 0024 0025 制备方法 1 ： 按表 1 中的处方量进行投料， 取处方量的洛索洛芬钠、 透皮促进剂溶 解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 待膏体均匀透明状， 分装 既得。 0026 制备方法 2 ： 按表 1 中的处方量进行投。
17、料， 取处方量的洛索洛芬钠、 溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 再加入透皮促进剂搅拌均匀， 待膏体均 匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0027 制备方法 3 ： 按表 1 中的处方量进行投料， 取处方量的洛索洛芬钠、 透皮促进剂和 凝胶基质溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 溶胀过夜， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0028 实施例 12-23 说 明 书 CN 102525875 A 5 4/7 页 6 0029 表 2 实施例 12-23 的处方 0030 0031 制备方法 1 ： 按表 2 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 。
18、透皮 促进剂溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 待膏体均匀透明 状， 分装既得。 0032 制备方法 2 ： 按表 2 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 溶解在 乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 再加入透皮促进剂搅拌均匀， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0033 制备方法 3 ： 按表 2 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 透皮促 进剂和凝胶基质溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 溶胀过夜， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既 得。 0034 实施例 24-30 0035 表 3 实施例。
19、 12-22 的处方 0036 说 明 书 CN 102525875 A 6 5/7 页 7 0037 制备方法 1 ： 按表 3 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 透皮促 进剂溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 如果凝胶基质为卡 波姆或含有卡波姆则需用三乙醇胺调节 pH 值至 5-7， 待膏体均匀透明状， 分装既得。 0038 制备方法 2 ： 按表 3 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 溶解在 乙醇中， 加入水搅匀， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 如果凝胶基质为卡波姆或含有 卡波姆则需用三乙醇胺调节 pH 值至。
20、 5-7， 再加入透皮促进剂搅拌均匀， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0039 制备方法 3 ： 按表 3 中的处方量进行投料， 取处方量的防腐剂、 洛索洛芬钠、 透皮促 进剂和凝胶基质溶解在乙醇中， 加入水搅匀， 溶胀过夜， 如果凝胶基质为卡波姆或含有卡波 姆则需用三乙醇胺调节 pH 值至 5-7， 待膏体均匀透明状， 得凝胶， 分装既得。 0040 对比实施例 0041 表 4 对比实施例 1-4 的处方量 0042 说 明 书 CN 102525875 A 7 6/7 页 8 0043 制备方法 ： 按表 4 的处方量投料， 取处方量的洛索洛芬钠、 防腐剂泥泊金甲酯溶 解在溶。
21、剂乙醇或 / 和水中， 在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜， 用三乙醇胺调节 pH 值至 5-7， 再加入处方量的促渗透剂搅拌均匀， 得凝胶， 分装即得。 0044 实验实施例 0045 体外皮肤透过率实验 0046 对按照实施例 1、 实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 19、 实施例 24 制得的洛索 洛芬钠凝胶剂与对比实施例 1、 对比实施例 2、 对比实施例 3、 对比实施例 4 制得的洛索洛芬 钠凝胶剂， 以及索洛芬钠巴布剂 (1洛索洛芬钠巴布剂 ( 日本三共制药株式会社、 商品名 ： LOXONIN) 进行体外透皮对比实验， 测定 6 小时洛索洛芬钠的经皮累积透过量。 。
22、0047 实验条件设置 ： 0048 0049 实验方法 ： 0050 对 Wistar Imamichi 雄性大鼠 ( 出生后 7 周 ) 腹膜内给以 1mg/kg 的戊巴比妥钠 麻醉。麻醉后用剪毛机和剃刀剃去腹部皮肤的毛， 取下直径 2.2cm 的皮肤圆片。除去所取 皮肤真皮组织下的脂肪层， 固定在预先保持在 37的垂直扩散池中。将制剂涂布于 ( 或贴 附于 ) 扩散池的真皮层一侧， 向真皮层一侧加入 18ml 的 0.9生理盐水溶液作为接受液。 在 6 小时的透皮实验过程中， 分别于第 1、 2、 3、 4、 6h 时间点取接受液， 采用 HPLC 法测定接受 液中洛索洛芬钠的含量 (m。
23、g)。结果见表 5、 图 1 和图 2. 0051 HPLC 测量条件 ： 0052 色谱柱 流动相 柱温 流速 检测波长 保留时间 Inertsil ODS C18 1磷酸己睛 5 2 25 1ml/min 222nm 15min 0053 实验结果 ： 0054 表 5 实施例与对比实施例的透过液中的洛索洛芬钠的浓度 0055 说 明 书 CN 102525875 A 8 7/7 页 9 0056 表5和图1、 图2的结果表明 ： 在以洛索洛芬钠巴布剂为对照的6小时透皮实验中， 以氮酮、 油酸以及采用氮酮与丙二醇、 油酸与丙二醇、 氮酮与油酸组成的二元透皮促以及氮 酮与丙二醇、 油酸三元促渗透剂制备凝胶剂， 其经皮累积透过量明显超过日本上市的洛索 洛芬钠巴布剂 ( 商品名 ： LOXONIN) 的 11-21 倍， 也明显优于对比实施例的经皮累积透过量， 显示非常好的经皮吸收效果。 说 明 书 CN 102525875 A 9 1/1 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102525875 A 10 。