包括由具有改动的细胞外基质的组织形成的密封部件的经导管瓣膜假体.pdf

一种经导管瓣膜假体包括由具有改动的细胞外基质的组织形成的密封部件。改动的细胞外基质包括至少一个弱化连接部，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大或扩张。改动的细胞外基质不减小组织的可压缩性，使得经导管瓣膜假体的递送轮廓不被不利地影响。当血液渗入或流入至少一个弱化连接部时，具有改动的细胞外基质的组织从用于在脉管系统内递送的压缩状态就地转变为扩张状态。处于扩张状态中的密封部件适形于天然瓣膜组织的几何形状，从而防止植入部位处的瓣周漏。

1.一种经导管瓣膜假体，包括：支架，所述支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态；设置在所述支架内且固定至所述支架的假体瓣膜部件；以及联接至所述支架的密封部件，其中，所述密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得所述组织被构造成在与流体接触时胀大。 2.根据权利要求1所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述改动的细胞外基质已通过选自由以下方式所组成的组中的加工而被机械地或化学地改动，以形成所述至少一个弱化连接部：机械剪切、渗透压力、冷冻、酶消化和化学裂开。 3.根据权利要求1所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，具有所述改动的细胞外基质的组织具有在与流体接触时的扩张状态和用于在脉管系统内递送的压缩状态。 4.根据权利要求3所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，处于所述扩张状态中的具有所述改动的细胞外基质的组织的厚度比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质的组织的厚度至少大50％。 5.根据权利要求3所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，当血液渗入所述至少一个弱化连接部时，具有所述改动的细胞外基质的组织被构造成就地从所述压缩状态转变至所述扩张状态。 6.根据权利要求3所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，具有所述改动的细胞外基质的组织具有至少与具有未改动的细胞外基质的组织相同的可压缩性。 7.根据权利要求1所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述密封部件是包围所述支架的外部的裙部。 8.根据权利要求1所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述支架包括管状支撑架，且所述密封部件联接至所述支撑架。 9.根据权利要求1所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，具有所述改动的细胞外基质的组织是心包组织。 10.一种经导管瓣膜假体，包括：支架，所述支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态；设置在所述支架内且固定至所述支架的假体瓣膜部件；以及联接至所述支架的密封部件，所述密封部件由具有改动的细胞外基质的组织形成，其中，具有所述改动的细胞外基质的组织具有在与流体接触时的扩张状态和用于在脉管系统内递送的压缩状态，以及其中，处于所述扩张状态中的具有所述改动的细胞外基质的组织的厚度比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质的组织的厚度至少大50％，以及，处于所述压缩状态中的具有所述改动的细胞外基质的组织的厚度比处于所述未受载状态中的具有所述未改动的细胞外基质的组织的厚度至少小25％。 11.根据权利要求10所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述改动的细胞外基质包括至少一个弱化连接部，且当血液渗入所述至少一个弱化连接部时，具有所述改动的细胞外基质的组织被构造成就地从所述压缩状态转变至所述扩张状态。 12.根据权利要求11所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述改动的细胞外基质已通过选自由以下方式组成的组中的加工而被机械地或化学地改动，以形成所述至少一个弱化连接部：机械剪切、渗透压力、冷冻、酶消化和化学裂开。 13.根据权利要求10所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，处于所述扩张状态中的具有所述改动的细胞外基质的组织的厚度比处于所述未受载状态中的具有所述未改动的细胞外基质的组织的厚度至少大75％。 14.根据权利要求10所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述密封部件是包围所述支架的外部的裙部。 15.根据权利要求10所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述支架包括管状支撑架且所述密封部件联接至所述支撑架。 16.一种经导管瓣膜假体，包括：支架，所述支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态；设置在所述支架内且固定至所述支架的假体瓣膜部件；联接至所述支架的密封部件，所述密封部件由心包组织形成，且所述心包组织具有在与流体接触时的扩张状态和用于在脉管系统内递送的压缩状态，其中，所述心包组织具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质，且当血液渗入所述至少一个弱化连接部时，具有所述改动的细胞外基质的所述心包组织就地从所述压缩状态变形至所述扩张状态。 17.根据权利要求16所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述改动的细胞外基质已通过选自由以下方式组成的组中的加工而被机械地或化学地改动，以形成所述至少一个弱化连接部：机械剪切、渗透压力、冷冻、酶消化和化学裂开。 18.根据权利要求16所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，处于所述扩张状态中的具有所述改动的细胞外基质的心包组织的厚度比处于没有力被施加至其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质的心包组织的厚度至少大50％。 19.根据权利要求16所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述密封部件是包围所述支架的外部的裙部。 20.根据权利要求16所述的经导管瓣膜假体，其特征在于，所述支架包括管状支撑架且所述密封部件联接至所述支撑架。

技术领域

本发明总体上涉及经导管瓣膜假体，且更具体地涉及具有用于防止瓣周漏的一个或多个部件的经导管瓣膜假体。

背景技术

人类心脏包括确定血液流过心脏的路径的四个心脏瓣膜：二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣。二尖瓣和三尖瓣是位于心房与心室之间的房室瓣，而主动脉瓣和肺动脉瓣是位于离开心脏的动脉中的半月瓣。理想地，心脏瓣膜的各天然瓣叶在瓣膜处于打开位置中时彼此远离地运动，且在瓣膜处于关闭位置中时相接触或“合紧”。瓣膜可能产生的问题包括：狭窄，此时瓣膜没有适当地打开；和/或机能不全或反流，此时瓣膜没有适当地关闭。狭窄和机能不全可能在同一个瓣膜中一起发生。瓣膜功能障碍的影响不同，且反流或回流通常对病人具有相对严重的生理后果。

最近，已研发出了用于心脏和静脉瓣膜置换的柔性假体瓣膜，柔性假体瓣膜由支架结构支承，可使用基于导管的递送系统来经皮递送。这些假体瓣膜可包括自扩张或可经囊体扩张的支架结构，且瓣叶附连至支架结构的内部。假体瓣膜的直径可通过被压握到囊体导管上或通过被包含在递送导管的护套部件内而减小，于是假体瓣膜可前进通过静脉或动脉脉管系统。一旦假体瓣膜定位在治疗部位处、例如在机能不全的天然瓣膜内，支架结构就可扩张以将假体瓣膜固定地保持在位。在名称为“Percutaneous Placement Valve Stent(经皮置入瓣膜支架)”的Leonhardt等人的美国专利第5,957,949号中公开了带支架的假体瓣膜的一个示例，该文献的内容通过参考的方式全部纳入本文。在由Tower等人提交的美国专利申请公布第2003/0199971 A1号和美国专利申请公布第2003/0199963 A1号中描述了用于经皮肺动脉瓣置换手术的带支架的假体瓣膜的另一示例，该文献的内容通过参考的方式全部纳入本文。

虽然经导管递送方法已提供了用于置换有缺陷的天然心脏瓣膜的更安全且更为微创的方法，但重复发生的问题是所植入的假体瓣膜与周围的天然组织之间的泄漏。泄漏有时是由于以下事实而发生：最微创且经皮的心脏瓣膜置换通常不涉及对病变的或受伤的心脏瓣膜实际的物理去除。相反，所置换的带支架的假体瓣膜在压缩状况下被递送至瓣膜部位，在瓣膜部位处，假体瓣膜在病变瓣膜内扩张至其操作状态。钙化或病变的天然瓣叶被假体瓣膜的支架框架的径向力压至天然瓣膜的侧壁。这些钙化的瓣叶不允许带有天然瓣膜的支架框架的完全适形，且会成为瓣周漏(PVL)的源头。在瓣膜上的显著的压力梯度引起血液经所植入的假体瓣膜与钙化的解剖结构之间间隙的泄漏。

本文的实施例涉及具有附连至经导管瓣膜假体或与经导管瓣膜假体为一体以解决或防止瓣周漏的一个或多个部件的经导管瓣膜假体。

发明内容

本发明的实施例涉及一种经导管瓣膜假体，该经导管瓣膜假体包括支架、设置在支架内且固定至支架的假体瓣膜部件以及联接至支架的密封部件，支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态。密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。

根据本发明的另一实施例，经导管瓣膜假体包括支架、设置在支架内且固定至支架的假体瓣膜部件以及联接至支架的密封部件，支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态。密封部件由具有改动的细胞外基质的组织形成。具有改动的细胞外基质的组织具有在与流体接触时的扩张状态和用于在脉管系统内递送的压缩状态。处于扩张状态中的具有改动的细胞外基质的组织的厚度比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质的组织的厚度至少大50％，处于压缩状态中的具有改动的细胞外基质的组织的厚度比处于未受载状态中的具有未改动的细胞外基质的组织的厚度至少小25％。

根据本发明的另一实施例，经导管瓣膜假体包括支架、设置在支架内且固定至支架的假体瓣膜部件以及联接至支架的密封部件，支架具有用于在脉管系统内递送的压缩状态和用于在天然心脏瓣膜内展开的扩张状态。密封部件由心包组织形成，且心包组织具有在与流体接触时的扩张状态和用于在脉管系统内递送的压缩状态，其中，心包组织具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质，且当血液渗入至少一个弱化连接部时，具有改动的细胞外基质的心包组织从压缩状态就地变形至扩张状态。

附图说明

从下面对附图中示出的本发明的实施例的描述中，本发明前述和其他特征以及优点将会变得明显。包含在本文中且构成说明书的一部分的附图还用于阐述本发明的原理以使得本领域技术人员能够制作并使用本发明。附图不按比例绘制。

图1是用于本发明的实施例中的示例性经导管瓣膜假体的侧视图示。

图1A是图1的经导管瓣膜假体的俯视图示。

图1B是用于本发明的实施例中的经导管瓣膜假体的替代构造的侧视图示。

图1C是用于本发明的实施例中的经导管瓣膜假体的替代构造的侧视图示。

图2是植入于天然瓣环内的图1的经导管瓣膜假体的侧视图示。

图3是经导管瓣膜假体的侧视图示，该经导管瓣膜假体包括围绕其外表面的密封部件，其中，密封部件由具有改动的细胞外基质的组织形成，该改动的细胞外基质包括至少一个弱化连接部，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大，密封部件被显示为处于扩张状态中。

图4是心脏瓣膜的各层的立体剖视图。

图5是具有未改动的细胞外基质的心包组织的一部分的示意性侧视剖视图，该心包组织被显示为处于未受载状态中，在该未受载状态中，没有力被施加至心包组织。

图5A是图5的一部分的放大图。

图5B是具有改动的细胞外基质的心包组织的一部分的示意性放大侧视剖视图。

图6是图3的经导管瓣膜假体的侧视图示，其中，密封部件被显示为在递送护套内处于压缩状态中，以供在脉管系统内递送。

图6A是沿图6的线A－A剖得的图6的经导管瓣膜假体的剖视图示，其中，仅出于清楚起见未示出递送护套。

图7是图3的经导管瓣膜假体的侧视图示，其中，密封部件被显示为在与流体接触时就地处于扩张状态中。

图7A为沿图7的线A－A剖得的图7经导管瓣膜假体的剖视图示。

图8是根据本发明的另一实施例的包括围绕其外表面的密封部件的经导管瓣膜假体的侧视图示，该密封部件包括形成端部开口的袋部的裙部，其中，密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大，密封部件被显示为处于扩张状态中。

图9是根据本发明的另一实施例的包括围绕其外表面的密封部件的经导管瓣膜假体的侧视图示，密封部件包括形成隔室的裙部以及定位在形成于裙部上的开口上的过滤件，其中，密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大，密封部件被显示为处于扩张状态中。

图10是根据本发明的另一实施例的包括围绕其外表面的密封部件的经导管瓣膜假体的侧视图示，密封部件包括围绕经导管瓣膜假体的整个周界延伸的多个部件，其中，密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大，密封部件被显示为处于扩张状态中。

图11是根据本发明的另一实施例的包括与其附连的密封部件的经导管瓣膜假体的侧视图示，密封部件包括围绕经导管瓣膜假体的部分周界延伸的多个部件，其中，密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大，密封部件被显示为处于扩张状态中。

具体实施方式

现参考附图描述本发明的具体实施例，其中，相似的附图标记指示相同的或功能类似的元件。当用于本文中时，术语“远侧”或“远侧地”指远离心脏的位置或沿远离心脏的方向，而术语“近侧”和“近侧地”指靠近心脏的位置或沿朝向心脏的方向。以下的详细描述本质上仅是示例性的，而非意在限制本发明或对本发明的应用或使用。虽然本发明的描述是在心脏瓣膜治疗的背景下进行的，但本发明还可用于在不处于心脏中的其他带瓣膜的管腔部位中被认为有用的位置处。例如，本发明还可应用于静脉瓣膜。此外，不意在受在前所述技术领域、背景技术、发明内容或以下具体实施方式中呈现的任何明示或暗示的理论的约束。

图1示出了被显示为处于其扩张或展开构造中的示例性经导管瓣膜假体100。此处示出经导管瓣膜假体100以便于对根据本发明的实施例的用于防止和/或修复瓣周漏的方法和装置进行描述。要理解的是，任何数量的替代的心脏瓣膜假体可用于本文中所描述的方法和装置中。经导管瓣膜假体100仅是示例性的，且在Nguyen等人的美国专利申请公布第2011/0172765号中被更详细地描述，该文献通过参考全部纳入本文。

经导管瓣膜假体100包括在支架102的内部支承假体瓣膜部件的可扩张支架或框架102。支架102是限定有穿过其中的内腔的大致管状支承结构或支撑架。在该实施例中，支架102是具有多个侧向开口112的整体管状部件，这些侧向开口112可通过激光切割制造方法由圆柱形管道形成和/或以如本领域技术人员会理解的另一常规支架成形方法来形成。在一种实施例中，侧向开口112可为菱形或另一形状。本领域技术人员将理解到，所示出的支架102的构造是示例性的，且支架102可具有替代的型式或构造。例如，在另一实施例(未示出)中，支架102可包括彼此联接以形成管状部件的一系列独立或分离的正弦型圈。在本文的实施例中，支架102自扩张以从被压缩或约束的递送状态回到扩张的展开状态，且可由以下材料制成：不锈钢、诸如镍钛合金或镍钛诺之类的假弹性金属或所谓的超合金，其可以具有镍、钴、铬或其他金属作为基底金属。本文中使用的“自扩张”表示结构/部件具有机械记忆以回到扩张或展开的构造。例如，机械记忆可通过热处理而被施加至形成支架102的管状结构或线材，以获得不锈钢中的弹簧回火，或在诸如镍钛诺之类的敏感金属合金或聚合物中设定形状记忆，聚合物比如是在Lin的美国专利申请公布第2004/0111111号中所公开的任意聚合物，该文献通过参考全部纳入本文。替代地，如本领域技术人员会理解的，经导管瓣膜假体100可为可囊体扩张的。

在图1和1A中所示的实施例中，瓣膜假体100的支架102具有展开构造，展开构造包括扩大的或张大的第一端或第一部段116和第二端或第二部段118。扩大的第一部段116具有标称展开直径D1，第二部段118具有标称展开直径D2。支架102的每个部段可被设计成具有多个不同构造和尺寸，以满足支架102可植入的各位置的不同要求。当被构造为主动脉瓣的置换物时，第二部段118充当经导管瓣膜假体100的流入端且延伸入并锚固在病人左心室的主动脉瓣环内，而第一部段116充当经导管瓣膜假体100的流出端且定位在病人的升主动脉中。当被构造为二尖瓣的置换物时，扩大的第一部段116充当经导管瓣膜假体100的流入端且定位在病人左心房中，而第二部段118充当经导管瓣膜假体100的流出端且延伸入并锚固在病人左心室的二尖瓣环内。例如，Kovalsky等人的美国专利申请公布第2012/0101572号和Tuval等人的美国专利申请公布第2012/0035722号描述了被构造成用于二尖瓣的置换的心脏瓣膜假体，这些文献通过参考全部纳入本文。支架102的每个部段可具有相同或不同的截面，该截面可例如为圆形、椭圆形、矩形、六边形、矩形、正方形或其他多边形，但目前认为，当瓣膜假体设置成用于主动脉瓣或二尖瓣的置换时，可能是优选的是圆形或椭圆形。作为对图1和1A中的展开构造的替代，支架/瓣膜支承框架可具有图1B中所示的沙漏构造或轮廓102B、图1C中所示的大致管状构造或轮廓102C、或本领域中已知的用于瓣膜置换的其他支架构造或形状。支架102还包括孔眼108，孔眼108从支架102的第一端116延伸，用于将经导管瓣膜假体100装载入递送导管(未示出)中。

如前所述，经导管瓣膜假体100包括支架102内部内的假体瓣膜部件。假体瓣膜部件能够阻挡沿一个方向的流动，以调节经由可能形成二尖或三尖置换瓣的瓣叶104而通过假体瓣膜部件的流量。图1A是图1的端视图，且示出了具有三个瓣叶104的示例性三尖瓣，但二尖瓣叶构造可替代地用于本发明的实施例中。更特别地，如果经导管瓣膜假体100被构造成用于放置在诸如主动脉瓣、三尖瓣或肺动脉瓣之类的具有三个瓣叶的天然瓣膜内，则经导管瓣膜假体100包括三个瓣叶104。如果经导管瓣膜假体100被构造成用于放置在诸如二尖瓣之类的具有两个瓣叶的天然瓣膜内，则经导管瓣膜假体100包括两个瓣叶104。如对于假体组织瓣膜构建领域的技术人员而言已知的，瓣叶104被缝合或以其他方式固定地且密封地附连至支架102的内表面和/或封围或排列成支架102的一部分的移植物材料106。参考图1，例如，瓣叶104使用缝线或合适的可生物兼容的粘合剂沿其基部110附连至移植物材料106。相邻的成对瓣叶在其侧端彼此附连，以形成连合部120，且瓣叶的自由边缘122形成在合紧部114的区域中相交的合紧边缘。

瓣叶104可由心包材料制成；然而，瓣叶可能替代地由另一种材料制成。用于瓣叶置换物的天然组织例如可从以下来获得：来自人体或动物的心脏瓣膜、主动脉根、主动脉壁、主动脉瓣叶、心包组织(比如心包块)、旁路移植物、血管、肠粘膜下组织、脐带组织等。适合用作瓣叶104的人造材料包括可从特拉华州威明顿的英威达北美有限责任公司(Invista North America S.A.R.L)商购得到的涤纶聚酯、其他布料、尼龙混合物、聚合物材料和真空沉积镍钛诺材料。可制成瓣叶的一种聚合物材料是超高分子量聚乙烯材料，可从荷兰的皇家帝斯曼(Royal DSM)以商品名DYNEEMA购得。借助特定的瓣叶材料，可能期望的是用将要阻止或最小化过度生长的材料来涂覆瓣叶的一侧或两侧。还期望的是，瓣叶材料是耐用的且不受到拉伸、变形或疲劳的影响。

移植物材料106还可为诸如心包之类的天然或生物材料，或诸如小肠黏膜之类的另一种膜质组织。替代地，移植物材料106可为诸如聚酯、涤纶织物或PTFE之类的低孔隙度编织织物，移植物材料106附连至支架的内表面或外表面。在实施例中，移植物材料106可为针织或纺织的聚酯，比如是聚酯或PTEE针织物，当期望提供用于组织向内生长的介质和织物拉伸以适形于弯曲表面的能力时，可使用移植物材料106。诸如当期望在一侧上提供用于组织向内生长的介质且在另一侧上提供光滑表面时，可替代地使用聚酯丝绒织物。这些和其他合适的心血管织物例如可从亚利桑那州坦佩的巴德外周脉管公司(Bard Peripheral Vascular,Inc)商购得到。在图1中所示的实施例中，移植物材料106联接至并覆盖支架102的内周表面，并从瓣叶基部110延伸至经导管瓣膜假体的第二端118。

可经由经皮股动脉路径或通过胸廓切开术直接通过心尖的经心尖路径来实现经导管瓣膜假体100的递送，或可经由本领域中已知的用于通向心脏瓣膜的不同递送方法来定位在心脏的期望区域内。在递送期间，如果自扩张的话，则假体瓣膜保持压缩，直至其到达目标的患病天然心脏瓣膜，此时，经导管瓣膜假体100可从递送导管释放并通过自扩张而就地扩张。接着，递送导管被移除，且经导管瓣膜假体100在天然目标心脏瓣内保持展开。替代地，如本领域技术人员会理解的，经导管瓣膜假体100可以为可囊体扩张的，且其递送可通过囊体导管实现。经导管瓣膜假体100可为可自扩张的、可囊体扩张的、可机械扩张的或其组合。

图2是植入在以截面示出的内的经导管瓣膜假体100的侧视图示，天然主动脉心脏瓣膜具有天然瓣叶LN和对应的天然窦SN。当经导管瓣膜假体100在天然心脏瓣膜的瓣环内展开时，支架102在病人的有缺陷的瓣膜的天然瓣叶LN内扩张，从而将天然瓣叶保持在永久打开的状态中。天然瓣环会包括其内表面上的表面不规则部，且由此一个或多个间隙或腔室/缝隙226会存在于或可形成于经导管瓣膜假体100的周界与天然瓣环之间。例如，在天然瓣叶(例如，狭窄的瓣叶)上可能存在钙沉淀物和/或可能在天然心脏瓣环与假体100之间存在形状差异。更特别地，在某些情形中，天然瓣环不是正圆形的，而是具有对应于天然瓣叶的连合点的凹陷部。由此，具有大致圆形截面的假体没有提供在天然瓣叶中的精确适配。无论其内在的原因如何，这些表面不规则部都会使得常规的假体瓣膜难以在假体瓣膜与瓣环的内表面之间形成血液密封，从而引起植入部位处的非期望的瓣周漏和/或反流。

本发明的实施例涉及一种具有密封部件的经导管瓣膜假体，密封部件起到闭塞或填充经导管瓣膜假体的周界与天然瓣环之间的间隙的作用，从而减少、最小化或消除其间的泄漏。密封部件由具有改动的细胞外基质的组织形成。更特别地，密封部件由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。当血液渗入或流入至少一个弱化连接部时，具有改动的细胞外基质的组织从用于在脉管系统内递送的压缩状态就地转变为扩张状态。

更具体地，参考图3，示出了根据本发明的实施例的经导管瓣膜假体300。在图3中，密封部件330被显示为处于扩张状态中。类似于经导管瓣膜假体100，经导管瓣膜假体300包括管状支架102、联接至并覆盖支架102的内周表面的移植物材料106、以及包括设置在支架102内且固定至支架102的瓣叶104的假体瓣膜部件。然而，与经导管瓣膜假体100不同，经导管瓣膜假体300还包括密封部件330，密封部件330是裙部332，裙部332联接至且覆盖支架102的外周表面，用于密封并防止瓣周漏。裙部332具有第一端或第一边缘334和相对的第二端或第二边缘335，第一端或第一边缘334和相对的第二端或第二边缘335都附连至支架102的外表面103。裙部332的第一边缘334和第二相对边缘335可通过本领域技术人员已知的任何合适的手段附连至支架102，这些手段例如而非限制的是焊接、粘合剂、缝线/缝合或机械联接。密封部件330由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。

更特别地，在本发明的实施例中，裙部332由心包组织形成，诸如但不限于具有改动的细胞外基质的牛或马心包组织。参考图4，图4是心脏组织的立体剖视图，心包组织包括由心包腔分离的心包脏层和心包壁层。心包脏层具有最接近心脏且围绕心脏和大血管的根部的非常薄的半透明组织。心包壁层是较厚的具有多层连接组织的膜，其覆盖有当被采集时被移除(即被剥离)的动物脂肪或脂肪组织。心包壁层的剩余多层连接组织(即不带动物脂肪或脂肪组织的心包壁层)包括具有散布的弹性纤维的多个紧凑或密实的胶原层。胶原是蛋白质，其为皮肤、骨骼、筋腱、软骨、韧带和血管的主要纤维组分。胶原富含甘氨酸且还包含脯氨酸、羟基脯氨酸、赖氨酸和羟基赖氨酸。心包壁层的剩余多层连接组织(即不带动物脂肪或脂肪组织的心包壁层)被用作裙部332的组织的基础或来源。

图5是具有未改动的细胞外基质541的组织540的一部分的侧视剖视图。如图5中所示，在没有力被施加至组织540的未受载状态中，具有未改动的细胞外基质541的组织540具有厚度T1。换言之，T1是在细胞外基质的破裂或改动之前且没有压缩力被施加至组织540时组织540的厚度。在本发明的实施例中，取决于组织来源和诸如物种、年龄之类的因素，厚度T1在0.08mm至1.0mm的范围内。

图5A是具有未改动的细胞外基质541的组织540的一部分的放大侧视剖视图，而图5B是具有改动的细胞外基质542的组织540的一部分的放大侧视剖视图。如上所述，组织540源自主要包含纤维性胶原的心包壁层的连接组织。组织540的改动的细胞外基质542包括至少一个弱化连接部，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。如本文中所使用的，弱化连接部是指在心包壁层的连接组织内的松弛的、断开的、分离的、弱化的、破裂的或以其他方式重新组织的纤维、连结部、联结部或其他结构。换言之，心包壁层的连接组织的一个或多个纤维或其他结构被有目的地或有意地放松、断开、分离、弱化、破裂或以其他方式重新组织，以便形成具有至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质542。因而，本发明的实施例涉及修改连接部或强化一个或多个纤维或心包壁层的连接组织内的其他结构，但不改动或改变心包壁层的材料组成。虽然并不是必需的，但在本发明的实施例中，弱化连接部可在组织540的改动的细胞外基质542内产生或导致间隙、断裂、裂开、破裂、腔室、开口和/或层分离。当流体渗入或流入弱化连接部时，改动的细胞外基质542的弱化连接部引起组织540在与流体接触时胀大。由此，当就地定位时，具有改动的细胞外基质542的组织540扩张或胀大且因而具有增加的厚度。更特别地，化学和/或机械手段使组织的细胞外基质改动，从而使得具有改动的细胞外基质542的组织540在与流体接触时扩张，并接着保持在该扩张状态中以永久地设定该增加的厚度。此外，如本文中将更详细地阐述的，改动的细胞外基质542将组织540构造成在与流体环境接触时扩张，但不减小组织的可压缩性，使得经导管瓣膜假体300的递送轮廓不被不利地影响。当由于具有改动的细胞外基质542的组织540的增加的厚度而就地扩张时，密封部件330被构造成适应于天然瓣环的不规则几何形状，以获得对经导管瓣膜假体300的更好的并置，而不改变经导管瓣膜假体300在递送导管或护套内部的堆积密度。

组织540的改动的细胞外基质542可通过一个或多个组织加工方法而形成。在本发明的实施例中，组织540的改动的细胞外基质542通过机械剪切而机械地改动，以形成至少一个弱化连接部。例如，组织540的一侧被保持静止，而组织540的相对侧被侧向移动或擦动，以便破裂、断开或以其他方式弱化心包壁层的连接组织内的一个或多个纤维，并由此通过机械剪切而形成至少一个弱化连接部。在本发明的另一实施例中，组织540的改动的细胞外基质542通过渗透压力而被机械地改动，以形成至少一个弱化连接部。例如，组织540受到低渗溶液的影响或被浸入低渗溶液中，使得在其表面上所得到的压力将使心包壁层的连接组织内的一个或多个纤维破裂或重新组织，并由此通过渗透压力而形成至少一个弱化连接部。更特别地，当利用渗透压力来形成至少一个弱化连接部时，低渗溶液通过例如引起一个或多个初始松弛的纤维或连接部或是变得更紧或是被拉紧并由此导致组织的扩张或充胀而引起心包壁层的连接组织内的一个或多个纤维扩张或充胀。在本发明的另一实施例中，组织540的改动的细胞外基质542通过冷冻而被机械地改动，以形成至少一个弱化连接部。例如，组织540的相对各侧以不同速率受到冷冻温度的影响，从而引起内部基质的破坏，其中，通过冷冻，心包壁层的连接组织内的一个或多个纤维破裂、断开或以其他方式弱化，并由此形成至少一个弱化连接部。在本发明的另一实施例中，组织540的改动的细胞外基质542通过化学裂开而被化学地改动，以形成至少一个弱化连接部。例如，组织540受到化学反应的影响，化学反应使心包壁层的连接组织内的一个或多纤维破裂、断开或以其他方式弱化，并由此通过化学裂开形成至少一个弱化连接部。在本发明的另一实施例中，通过使用破裂、断开或以其他方式弱化心包壁层的连接组织内的一个或多个纤维的酶、比如但不限于胶原酶或弹性蛋白酶，组织540的改动的细胞外基质542被部分地消化，并由此通过酶消化而形成至少一个弱化连接部。如前所述，组织540的改动的细胞外基质542可通过上述组织加工方法中的一个形成，或组织540的改动的细胞外基质542可通过上述组织加工方法中的一个或多个的组合来形成，比如但不限于机械剪切和渗透压力的组合。

特别地，在通过上述组织加工方法中的一个或多个形成组织540的改动的细胞外基质542之后，具有改动的细胞外基质542的组织540接着通过浸入甲醛或用于其储存和保存的其他防腐低渗溶液中而扩张。因而，具有改动的细胞外基质542的组织540被储存或固定在其扩张构造中。在浸入用于其储存的防腐溶液中之前(或换言之，当处于没有力施加至其的未受载状态中时)，如图5A中所示和描述的，取决于用于形成改动的细胞外基质542的组织加工方法的类型，具有改动的细胞外基质542的组织540可比具有未改动的细胞外基质541的组织540的厚度T1厚0至20％之间。在一种实施例中，具有改动的细胞外基质542的组织540可作为处于其扩张构造中的平面或平坦的部件而被储存在防腐溶液中、从防腐溶液取出以用于将其压缩成平面部件、且接着当期望准备用于递送的经导管瓣膜假体300时在其压缩构造中组装到经导管瓣膜假体300上，以形成密封部件330。在另一实施例中，具有改动的细胞外基质542的组织540可在被浸入用于其储存的防腐溶液中之前组装到经导管瓣膜假体300上，以形成密封部件330，且其上具有密封部件330的经导管瓣膜假体300可被压缩而用于当期望时的递送。

密封部件330具有如图6和图6A中所示用于在脉管系统内递送的压缩状态，以及如图7和图7A中所示与流体接触时的就地扩张状态。当血液渗入或流入至少一个弱化连接部时，密封部件330的具有改动的细胞外基质542的组织540被构造成就地从压缩状态转变至扩张状态。更特别地，如图6和图6A中所示，在于脉管系统和裙部332(由具有改动的细胞外基质542的组织540形成)内的递送期间，经导管瓣膜假体300在递送护套或导管650(仅出于示意性目的，在图6A的剖视图中未示出)内被压缩，在压缩状态中具有厚度T2。在本发明的实施例中，具有改动的细胞外基质542的组织540具有至少与具有未改动的细胞外基质541的组织540相同的可压缩性。换言之，组织540的改动的细胞外基质不减小组织的可压缩性。具有改动的细胞外基质542的组织540因而被构造成保留了材料的被压缩至相对较薄的状态而不增加压缩阻力的能力(即在压缩时没有反作用力或具有小反作用力)。由此，经导管瓣膜假体300可被压握或压缩至可装载入递送护套或导管650的尺寸。在实施例中，递送护套或导管650可具有18F的递送尺寸或轮廓。在本发明的实施例中，厚度T2在0.005mm至0.20mm的范围内。处于压缩状态中的具有改动的细胞外基质542的组织540的厚度T2比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质541的组织540的厚度T1至少小25％。在本发明的实施例中，处于压缩状态中的具有改动的细胞外基质542的组织540的厚度T2比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质541的组织540的厚度T1小40％至60％之间。

此外，在本发明的另一实施例中，具有改动的细胞外基质542的组织540具有相对于具有未改动的细胞外基质541的组织540而改善的可压缩性。换言之，组织540的改动的细胞外基质增加了组织的可压缩性。处于压缩状态中的具有改动的细胞外基质542的组织540的厚度T2可比具有未改动的细胞外基质541的组织540具有高达50％的更多的可压缩性。换言之，在本发明的实施例中，相比于相等地压缩具有未改动的细胞外基质541的组织540所需的力，需要较小的力(即高达50％更小的力)来压缩具有改动的细胞外基质542的组织540。例如，当组织540的改动的细胞外基质542通过机械剪切而被机械地改动以形成至少一个弱化连接部时，具有改动的细胞外基质542的组织540具有改善了的可压缩性。

在图7和图7A中，密封部件330被显示为当与流体接触时就地处于扩张状态中。如图7A的剖视图中所示的，当与流体接触时就地处于扩张状态中的裙部332具有厚度T3。换言之，T3是具有改动的细胞外基质542的组织540在从压缩恢复之后且与流体接触时在扩张状态中的厚度。在本发明的实施例中，厚度T3在0.20mm至2.0mm的范围内。在一种实施例中，处于扩张状态中的具有改动的细胞外基质542的组织540的厚度T3比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的厚度T1至少大50％。此外，在另一实施例中，处于扩张状态中具有改动的细胞外基质542的组织540的厚度T3比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质541的组织540的厚度T1至少大75％，且可比处于没有力被施加到其上的未受载状态中的具有未改动的细胞外基质541的组织540的厚度T1至少大超过100％。当处于扩张状态中时，裙部332起到阻挡天然瓣膜内的任何逆流的作用，从而防止不期望的反流，并防止天然瓣窦中和附近的血液淤积。此外，当经导管瓣膜假体300展开时，处于扩张状态中的裙部332充填支架102的外表面与天然瓣膜组织之间的任何/所有间隙或腔体/缝隙，使得通过目标间隙或腔体的血流被阻塞或阻挡，或换言之，不允许血液流过。裙部332充当围绕经导管瓣膜假体300以阻挡或防止围绕假体的外周界的血流的连续周向密封件，从而最小化和/或消除植入部位处的任何瓣周漏。

在图3的实施例中，密封部件330相邻于经导管瓣膜假体300的流入端或远端318而联接至经导管瓣膜假体300的外表面。当展开时，密封部件330可在天然瓣环处就地定位、在瓣环的稍上方定位、在瓣环的稍下方定位或以它们的某些组合定位。由于密封部件联接至经导管瓣膜假体300的外表面103，故而密封部件的纵向放置和/或尺寸和形状是灵活的，且可根据每种应用场合和病人的独特需求被调整或改造。例如，取决于具体病人的解剖结构，密封部件可定位在经导管瓣膜假体300上，使得密封部件就地定位在经导管瓣膜假体300与天然瓣叶的内表面之间、定位在经导管瓣膜假体300与天然瓣环的内表面之间、和/或定位在经导管瓣膜假体300与左心室流出道(LVOT)的内表面之间。此外，本领域技术人员将理解到，密封部件330的长度可根据应用场合而改变，且裙部332可在经导管瓣膜假体300的更长或更短的部分上延伸。

根据本发明的实施例的密封部件可具有各种构造。例如，图8示出了具有密封部件830的经导管瓣膜假体800，密封部件830包括形成环状开口端袋部836的裙部832。类似于密封部件330，密封部件830由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。在图8中，密封部件830被显示为处于扩张状态中。裙部832是具有附连至支架102的外表面103的第一端或第一边缘834和不联接至支架102的相对的第二端或第二边缘835的材料片，以在裙部832的第二边缘835和支架102的外表面103之间形成具有开口端837的袋部836。换言之，裙部832的第二边缘835与支架102的外表面103径向隔开，且环状袋部836形成于裙部832与支架102之间，支架102包括封围或排列成支架102的一部分的移植物材料106。裙部832的第一边缘834可通过本领域技术人员已知的任何合适的手段附连至支架102，这些手段例如而非限制的是焊接、粘合剂、缝线/缝合或机械联接。经导管瓣膜假体800的周界与天然瓣环之间血流就地被允许流入袋部836，以由此用血充填袋部836。例如，当经导管瓣膜假体800被构造成放置在主动脉瓣内时，逆行血流可流入袋部836。随着袋部836被血充填，(形成袋部836的外表面的)裙部832径向地或向外地扩张进入并基本上充填支架102的外表面103与天然瓣膜组织之间的任何/所有间隙或腔体/缝隙。换言之，一旦袋部836被血液充填，密封部件830就充当围绕经导管瓣膜假体800以阻挡或防止围绕假体的外周界的血流的连续周向密封件，从而最小化和/或消除植入部位处的任何瓣周漏。虽然图8示出了密封部件830的开口端袋部836定向成捕获逆行血流，但对本领域技术人员会是明显的是，袋部836可被反向以捕获顺行流而不是逆行流。

在本发明的另一实施例中，如Menk等人的美国专利申请公布第2014/0194981号、申请号第13/738,376号(代理机构案卷号第P0041527.USU2号)中描述的，密封部件830可包括联接至裙部832的第二边缘或未附连的边缘的可扩张的控制环(未示出)，该控制环操作成向外远离支架102地径向延伸或展开裙部832的未附连的第二边缘835，该文献通过参考全部纳入本文。可扩张的控制环可由自扩张材料形成，或可具有可就地变化的可调整的直径，以选择性地向外远离经导管瓣膜假体的外表面来延伸裙部832的未附连的第二边缘835。

在另一示例中，图9示出了具有密封部件930的经导管瓣膜假体900，密封部件930包括裙部932。类似于密封部件330，密封部件930由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。在图9中，密封部件930被显示为处于扩张状态中。裙部932类似于裙部332，只是裙部932包括定位在形成于裙部上的开口962上的过滤件960，如Keogh的美国专利申请第14/731,629号(代理机构案卷号第C00008766.S0号)中所描述的那样，该文献通过参考全部纳入本文。过滤开口被构造成允许血液流过其中并将血流中的血栓捕获在由裙部932形成的隔室964内。换言之，血液被允许经由过滤开口流入隔室964中，但可能在隔室内形成或发展的任何血栓或血块被捕获在其中，并因而被阻止而不能被释放进入病人的血流中。

在另一示例中，图10示出了具有密封部件1030的经导管瓣膜假体1000，密封部件1030包括裙部1032。类似于密封部件330，密封部件1030由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。在图10中，密封部件1030被显示为处于扩张状态中。裙部1032类似于裙部332，只是裙部1032包括围绕经导管瓣膜假体的外部定位的多个隔室1070。可在裙部1032上设置多个分隔件或缝1072，以形成围绕支架102定位的多个隔室1070。各隔室可以任意数量、尺寸和/或形状围绕支架102形成。虽然密封部件1030在图10中被示出为定位成围绕支架102的全部周界或外表面103延伸，但密封部件1030可包括彼此不接触或抵靠的多个间隔开的隔室。例如，在一种实施例(未示出)中，多个间隔开的隔室附连至支架102的外表面，且构造成设置在形成于天然瓣叶的连合点处的间隙内。此外，虽然密封部件1030被描述为形成有缝1072的裙部1032，但本领域技术人员将理解到，可通过多个不同或单独的裙部形成多个隔室，而不是通过具有缝或分隔件的单个整体裙部来形成多个隔室。

虽然以上实施例示出了环状密封部件，但密封部件并不必需围绕经导管瓣膜假体的整个周界延伸。例如，图11示出了具有密封部件1130的经导管瓣膜假体1100，密封部件1130包括裙部1132。类似于密封部件330，密封部件1130由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成，使得该组织被构造成在与流体接触时胀大。在图11中，密封部件1130被显示为处于扩张状态中。类似于密封部件1030，密封部件1130包括由多个缝或分隔件1172形成的多个袋部或隔室1170。然而，在该实施例中，多个隔室1170围绕支架102的周界的一部分定位，且不围绕支架的整个周界延伸。

虽然本文中描述的实施例示出了集成到构造成植入于主动脉瓣内的经导管瓣膜假体上的密封部件，但对于本领域技术人员会是显而易见的是，本文中描述的密封部件可集成至构造成植入于其他心脏瓣膜、比如二尖瓣、三尖瓣或肺动脉瓣内的经导管瓣膜假体上。经导管瓣膜假体可被设计成具有多个不同构造和尺寸，以满足经导管瓣膜假体可植入的各位置的不同要求。

此外，虽然本文中描述的实施例示出了集成到经导管瓣膜假体的外表面或外周表面上的密封部件，但由具有包括至少一个弱化连接部的改动的细胞外基质的组织形成为使得组织构造成在与流体接触时胀大的密封部件可替代地和/或附加地被集成到经导管瓣膜假体的内表面或内周表面上。例如，在本发明的另一实施例中，联接至可植入假体的支撑架或支架的移植物材料、比如以上描述的移植物材料106，可由具有包括至少一个弱化连接的改动的细胞外基质的组织形成，使得组织构造成在与流体接触时胀大。

尽管以上已描述了根据本发明的各种实施例，但应理解，它们仅作为示意和示例而非作为限制呈现。对相关领域技术人员显而易见的是，可从中做出各种形式上和细节上的变化而不偏离本发明的精神和范围。因而，本发明的幅度和范围不应由上述示例性实施例中的任一者限制，而是仅应根据所附权利要求和其等同形式被限定。还将理解到，本文中论述的每个实施例和本文中所引用的每篇参考文献的每个特征都可与任何其他实施例的特征组合使用。本文中论述的所有专利和公布文献都通过参考全部纳入本文。