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1、(10)授权公告号 CN 102389425 B (45)授权公告日 2013.07.10 CN 102389425 B *CN102389425B* (21)申请号 201110146463.5 (22)申请日 2011.06.01 A61K 31/455(2006.01) A61P 15/08(2006.01) (73)专利权人 中国人民解放军总医院 地址 100853 北京市海淀区复兴路 28 号 (72)发明人 王淑芳 姚元庆 (74)专利代理机构 北京海虹嘉诚知识产权代理 有限公司 11129 代理人 张涛 (54) 发明名称 烟酸类衍生物在制备促卵泡发育和维护卵巢 功能的药物中的应。
2、用 (57) 摘要 本发明公开了烟酸类洐生物在制备促卵泡发 育和维护卵巢功能的药物中的应用。实验证明烟 酸类洐生物可以促进卵巢内卵泡生长， 促进激素 生成， 子宫内膜增长， 形成规律例假。本类衍生物 在促进卵泡发育和成熟， 治疗卵巢功能衰退， 恢复 例假， 减少更年期症状有特异疗效。 本发明弥补了 现有药物的缺陷， 对于卵巢方面疾病治疗提供了 一种高效、 使用方便、 价格低廉的新方法。 (51)Int.Cl. 审查员 卢立明 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)授权公告号 CN 。
3、102389425 B CN 102389425 B *CN102389425B* 1/1 页 2 1. 烟酰胺或其盐在制备促排卵药物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 所述药物的剂型为片剂、 胶囊剂、 注射剂、 丸剂、 胶剂、 膏剂、 喷雾剂或颗粒剂。 权 利 要 求 书 CN 102389425 B 2 1/6 页 3 烟酸类衍生物在制备促卵泡发育和维护卵巢功能的药物中 的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种烟酸类洐生物， 具体的说是烟酸类洐生物在制备治疗卵巢功能疾 病药物中的用途。 背景技术 0002 卵巢是人体女性的最重要器官之一， 是储存卵母细胞的场所， 卵巢状态直。
4、接决定 着女性生育能力。卵巢里所有的卵子是以静止的始基卵泡或者生长状态的初级、 次级卵泡 的形式存在。 卵巢功能衰竭， 休眠卵泡不能激活重新进入生长会导致丧失生育能力， 卵巢早 衰同时也影响卵巢分泌孕激素、 雌激素， 从而影响性功能， 也会直接导致女人的衰老。国外 现在已经有研究用年轻的卵巢移植后使绝经妇女又恢复生理周期， 可见卵巢的功能对于女 人的身体和年轻状态有着非常大的关系。 0003 在由于卵巢早衰导致的不排卵和由于其他不明原因导致的不排卵有着共同的特 性， 没有优势卵泡成熟和排出， 没有例假。这些影响着育龄妇女的生育能力， 给她们带来很 大的心理负担， 影响着女性的身心健康。 000。
5、4 卵泡的发育是个非常复杂的过程， 从静止状态的卵母细胞被单层的卵丘细胞包裹 着， 从母婴儿 7 个月就形成， 可以静止几十年。而包裹在卵泡膜内静止的卵母细胞， 如果受 信号调节恢复生长， 需要经过缓慢的 9 个月才能长大成次级卵母细胞。此时卵泡内的卵母 细胞外面已经有复层卵丘细胞包裹支持。此后 3 个月次级卵细胞受卵丘细胞等分泌信号调 控迅速增长， 到最后的 15 天 ( 也就是月经的前半月 )， 可以成熟为成熟卵泡， 并且排出卵母 细胞， 卵泡膜等组织形成卵巢黄体。 在月经的前半月受卵泡分泌的雌激素影响， 子宫内膜不 断增厚， 后半月黄体分泌的雌激素和孕激素同样持续使子宫内膜增生。月经前期。
6、， 黄体退 化， 子宫内膜失去激素支持， 在来月经前 4 24 小时， 内膜血管呈痉挛性收缩， 使内膜缺血 坏死， 血管收缩后又舒张， 以致破裂出血， 在内膜层形成分散的小血肿， 使内膜剥脱而出血， 即为月经来潮。所以月经不调， 是卵巢排卵功能失衡的间接反应。 0005 卵巢功能受损和月经失调的治疗极为困难， 到目前为止， 尚没有明确有效的治疗 措施恢复或保护卵巢功能。 目前， 治疗的主要方法是通过激素治疗， 患者常需要少量的雌激 素， 或雌、 孕激素周期治疗。 这种方法虽然可消除更年期综合征， 但是停药后多数人易复发， 而且激素的副作用也同样给患者身心带来很大的负担。近来美国妇女健康协会 (。
7、Wommen s Health lnitiative， WHI) 临床研究发现， 激素替代治疗 (HRT) 虽然降低了骨质疏松和骨折 的危险性 ； 但增加了乳腺癌、 子宫内膜癌以及心血管疾患、 中风的发病率。 0006 综合起来， 许多的妇科疾病都是由于卵泡生长的终止或者不正常进行周期性卵泡 生长导致例假不正常和卵巢功能衰退。现在的治疗方法并不能从根本改变排卵障碍， 只是 激素调节。 发明内容 说 明 书 CN 102389425 B 3 2/6 页 4 0007 针对上述领域中的空白， 本发明进行了不断的研究探索， 发现了烟酸类洐生物在 促进卵泡发育、 恢复卵巢排卵功能、 让女性的生理周期正。
8、常中有良好的疗效作用， 同时提供 了一种治疗卵巢疾病的新药新思路。 0008 烟酸类洐生物、 其盐及其前体化合物在制备治疗卵巢疾病的药物中的应用， 所述 烟酸类洐生物具有如式 (I) 所示结构 ： 0009 0010 其中 R1 为 C1-10 烷基， H， Cl， NH2或 OH。 0011 R2 为羟基， C1-10 的烷氧基， 胺基、 仲胺基或季胺基。 0012 所述药物为卵巢功能保养和修复药、 促排卵药和调节月经周期药。 0013 所述烷氧基， 仲胺基、 季胺基中的烷基为具有 C1-C10 的直链烷基、 支链烷基或环 烷基。 0014 其中 R1 为 H。 0015 所述烟酸类洐生物为。
9、烟酸甲酯、 烟酸乙酯、 烟酸丙酯、 烟酸正丁醇酯以及烟酸异丁 醇酯、 烟酸戊酯、 烟酸己酯或烟酸肌醇酯。 0016 所述烟酸类洐生物为烟酰胺、 吡啶 -3- 甲酰胺， 吡啶 -3- 乙酰胺或吡啶 -3- 丁酰 胺。 0017 所述烟酸类洐生物的前体化合物为烟酸铝、 烟酸肌醇酯、 烟己甘脂、 烟酸戊四醇 酯、 烟酸生育酚酯或吡啶甲醇。 0018 所述药物的剂型为片剂、 胶囊剂、 注射剂、 丸剂、 胶剂、 膏剂、 喷雾剂或颗粒剂。 0019 本发明的实验证明， 具有烟酸类结构的化合物能促进卵泡发育、 恢复卵巢的排卵 功能、 让女性的生理周期恢复正常。 0020 烟酸类化合物的盐， 及前药 ( 包括。
10、烟酸铝、 烟酸肌醇酯、 烟己甘脂、 烟酸戊四醇酯、 烟酸生育酚酯或吡啶甲醇 ) 在体内代谢的过程中， 可以得到烟酰胺， 因此均可以具有烟酸 类化合物相同的功能， 即治疗卵巢疾病的功效。 0021 烟酸类衍生物， 包括在吡啶环上的 C1-10 烷基取代， 烟酰胺， 烟酸酯， 其中烟酸胺 中的胺可以是 C1-C10 胺基， 仲胺基， 季胺基 ( 包括环胺基 )， 如烟酰胺、 吡啶 -3- 甲酰胺， 吡 啶 -3- 乙酰胺或吡啶 -3- 丁酰胺。烟酸酯中的醇可以是 C1-C10 醇或环醇， 如烟酸甲酯、 烟 酸乙酯、 烟酸丙酯、 烟酸正丁醇酯以及烟酸异丁醇酯、 烟酸戊酯、 烟酸己酯或烟酸肌醇酯。 0。
11、022 上述烟酸类化合物作为药效成分， 可以与药学上可接受的任何辅料相配制成各种 剂型， 如片剂、 胶囊剂、 注射剂、 丸剂、 胶剂、 膏剂、 喷雾剂或颗粒剂。优选口服剂或注射剂。 0023 1、 烟酸 0024 学名 ： 吡啶 3- 羧酸。 0025 英文名 Nicotinic acid 0026 别名 Niacin ； 3-Pyridinecarboxylic acid ； 3-Carboxypyridine。 0027 分子式 ： C6H5NO2， 耐热， 能升华。 说 明 书 CN 102389425 B 4 3/6 页 5 0028 化学结构式为 ： 0029 0030 烟酸常规用途。
12、 ： 0031 烟酸又名尼克酸、 抗癞皮病因子。 在人体内还包括其衍生物烟酰胺或尼克酰胺。 它 是人体必需的 13 种维生素之一， 是一种水溶性维生素， 属于维生素 B 族。烟酸在人体内转 化为烟酰胺， 烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分， 参与体内脂质代谢， 组织呼吸的氧化过 程和糖类无氧分解的过程。 0032 2、 烟酰胺 ： 0033 英文名称 ： nicotinamide 0034 别名 ： 尼克酰胺 0035 化学名称 ： 吡啶 -3- 甲酰胺 Pyridine-3-Carboxyamide 0036 分子式及分子量 ： C6H6N2O 122.13 0037 理化性质 ： 0038。
13、 本品为白色结晶性粉末， 无臭或几乎无臭， 味苦， 在水或乙醇中易溶， 在甘油中溶 解。 0039 作用与用途 ： 0040 维生素类药， 参与体内代谢过程， 用于防治糙皮病等烟酸缺乏症。 0041 化学结构式 ： 0042 0043 3、 肌醇烟酸酯 ( 烟酸肌醇酯 ) 0044 分子式 ： C42H30N6O12 0045 结构式 ： 0046 说 明 书 CN 102389425 B 5 4/6 页 6 0047 用途 ： 0048 临床上现用于高脂血症、 冠心病、 各种末梢血管障性疾病 ( 如闭塞性动脉硬化症、 肢端动脉痉挛症、 冻伤、 血管性偏头痛等 ) 的辅助治疗。 0049 本发。
14、明发现了烟酸类化合物在促进卵泡发育、 恢复卵巢的排卵功能、 调节女性的 生理周期中有良好的疗效作用， 同时提供了一种治疗卵巢疾病的新药新思路。 附图说明 0050 图 1 模型组中卵巢 0051 图 2 经烟酸治疗后的卵巢 0052 图 3 经烟酰胺治疗后的卵巢 0053 图 4 经烟酸肌醇脂治疗后的卵巢 具体实施方式 ： 0054 实验材料 ： 实施所用烟酸、 烟酸肌醇脂和烟酰胺从 sigma 试剂公司购买， 细胞培养 级别。口服烟酸和烟酰胺可以从药店买到。环磷酰胺从医院获得。烟酰胺静脉注射液体， 配置用生理盐水溶解， 配置成 10mg/ml。烟酸溶液浓度为 16mg/ml。烟酸肌醇脂溶液浓。
15、度为 20mg/ml。环磷酰胺用生理盐水配置成 100mg/ml。 0055 实验动物 ： 健康雌性昆明白小鼠 100 只， 鼠龄 6 周， 饲养于温度 23 度至 25 度， 相对 湿度 50-60， 自由进食， 进水， 每天光照 12 小时， 进行适应性饲养。 0056 实验方法 ： 动物适应性饲养一周后， 平均分成 5 组， 分别为空白对照组， 模型组， 烟酸组， 烟酰胺组， 烟酸肌醇脂组。其余四组给予环磷酰胺腹腔注射， 每只小鼠每次注射 0.1ml(100mg)， 连续注射5次。 模型组不予治疗， 烟酸组每只小鼠给予烟酸静脉注射2mg， 连 续注射两天。烟酰胺组每只小鼠静脉注射烟酰胺 。
16、1mg。连续注射两天。烟酸肌醇脂组每只 小鼠给予烟酸肌醇脂注射 4mg。 0057 药物治疗后2天， 禁食12小时， 麻醉动物， 心脏取血， 离心后分离血清， 测激素促卵 泡生成素 FSH， 雌二醇 E2 水平。 0058 取血后小鼠颈椎脱臼法处死后， 取卵巢， 予以电子天平称重量。 0059 卵巢中发育的卵泡数目在实体镜下统计。 0060 称重后卵巢用福尔马林固定后， 梯度酒精脱水后， 常规石蜡包埋， 切片， HE染色。 光 镜下观察卵巢组织学形态变化。 0061 小鼠血清中 E2， FSH 激素水平的变化见表 1。 0062 表 1 0063 说 明 书 CN 102389425 B 6 。
17、5/6 页 7 0064 代表和空白对照组比较 P 0.01， 代表和空白对照组比较 P 0.05， 代表 和模型组比较 P 0.01。 0065 表 2 各组卵巢重量和卵巢内卵泡数量比较。 0066 0067 0068 代表和空白对照组比较 P 0.01， 代表和空白对照组比较 P 0.05， 代表 和模型组比较 P 0.01。 0069 通过对各组织卵巢组织形态学观察可见， 空白对照组中卵巢皮髓质解构清晰， 可 见原始卵泡、 初级卵泡、 次级卵泡， 各期卵泡形态、 黄体数量正常。未见卵泡囊肿或黄体血 肿， 间质未见炎细胞浸润及纤维化， 血管丰富 ； 模型组中卵巢体积缩小， 可见原始卵泡， 。
18、窦状 卵泡及黄体， 囊性扩张的卵泡增多， 其内卵母细胞或放射冠消失， 部分卵泡发育不良， 卵泡 外形扭曲， 伴有不规则地向邻近的间质延伸， 颗粒细胞变形减少 ； 烟酸组、 烟酸肌醇脂组和 烟酰胺组中可见原始卵泡、 初级卵泡、 次级卵泡， 各期卵泡形态、 数量大多接近正常， 偶见囊 性扩张， 黄体数目较多， 多数卵巢间质未见明显纤维化及增生， 血管丰富。 0070 从以上各组数据可以看出， 模型组 E2 水平下降， FSH 水平上升， 卵巢内卵泡数目 与正常对照组比较差异明显， P 0.05 ； 卵巢重量和空白对照组相比， 质量明显减轻， P 说 明 书 CN 102389425 B 7 6/6。
19、 页 8 0.01 ； 组织学显示有明显的病理学改变， 通过这些结果可认为造模成功。烟酸组、 烟酸肌 醇脂组和烟酰胺组在造模成功后， 给予治疗， 结果分析其 E2， FSH 水平和卵巢卵泡数目， 恢 复至正常水平， 和模型组 P 0.01， 和空白组比较 P 0.05。卵巢组织学形态结构近似正 常水平。 0071 临床实验 0072 临床试验总共采用 20 病例， 病例的大体情况如卵巢衰退， 采用用药标准是每次服 用药物烟酸(10例)100mg或者烟酰胺(10例)100mg， 每天三次， 早中晚各一次， 每次100mg。 药效判断， 有效 ： 恢复排卵功能， 例假正常。促卵泡生成素 FSH 降。
20、至 10IU/L 以下， 有效率达 到 80。 0073 以以下实施例具体说明本发明的临床效果。 0074 病例一， 42 岁， 出现典型的更年期症状， 失眠一年。例假逐渐减少。2010 年 9 月 测定 FSH 40.6IU/L。符合更年期卵巢衰退症状。采用烟酰胺治疗， 每天 300mg， 每次 100mg， 一天三次， 服用 20 余天， 来例假， 量正常。促卵泡生成素 FSH 降至 7IU/L， 恢复育龄妇女水 平。表示卵巢功能良好。 0075 病例二， 32 岁， 例假不正常 3 年多， 从最初的连续两次刮宫之后， 子宫恢复良好， 但是月经从不定期最后减少到不来。采用烟酸治疗药每天 3 次， 每次 100mg。服用 20 天后， 来例假。激素也恢复至正常水平。促卵泡生成素 FSH 降至 3.8IU/L。 说 明 书 CN 102389425 B 8 1/1 页 9 图 1 图 2 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102389425 B 9 。