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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610751178.9 (22)申请日 2016.08.29 (71)申请人 湖南中医药大学 地址 410208 湖南省长沙市含浦科教园区 学士路300号 (72)发明人 邓常清 黄小平 彭熙炜 阎卉芳 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 (51)Int.Cl. A61K 36/481(2006.01) A61P 9/14(2006.01) (54)发明名称 一种黄芪和当归药物组合物在防治血管内 膜增生中的应用 (57)摘要 本。
2、发明公开了一种以黄芪和当归为原料制 成的药物组合物在防治血管内膜增生中的应用。 所述黄芪和当归的配伍比例为1:2， 1:5， 1:1， 5: 1。 所述黄芪为黄芪有效成分的提取物， 所述黄芪 提取物为黄芪水提取物。 所述当归为当归有效成 分的提取物， 所述当归提取物为当归水提取物。 本发明确立了黄芪和当归配伍在抗血管内膜增 生中的作用比例及最佳比例， 为临床此类心血管 疾病提供了用药指导， 打破了传统黄芪和当归配 伍的比例， 丰富了中药方剂配伍理论。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 106176905 A 2016.12.07 CN 106176905 A 1.一种以黄芪和当归为原。
3、料制成的药物组合物在防治血管内膜增生中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述黄芪和当归的配伍比例为1:2， 1:5， 1: 1， 5:1。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述黄芪和当归的配伍比例为1:1。 4.根据权利要求1-3任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物中所述黄芪以含 有黄芪有效成分的提取物形式提供， 所述黄芪提取物为黄芪水提取物。 5.根据权利要求1-3任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物组合物中所述当归以含 有当归有效成分的提取物形式提供， 所述当归提取物为当归水提取物。 6.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的。
4、黄芪和当归药物组合物的制备方法 如下： 分别按黄芪和当归的配伍比例1:2， 1:5， 1:1， 5:1， 取黄芪和当归生药， 分别加入1-3倍 重量的水， 以水热回流法提取三次， 合并提取液， 分别真空减压浓缩得浸膏， 在所述浸膏中 分别加入0.1的苯甲酸钠， 然后分装并放置在-4保存， 即得。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述的黄芪和当归药物组合物的制备方法 如下： 按黄芪和当归的配伍比例1:1， 取黄芪和当归生药， 加入2倍重量的水， 以水热回流法 提取三次， 合并提取液， 真空减压浓缩得浸膏， 在所述浸膏中加入0.1的苯甲酸钠， 然后分 装并放置在-4保存， 即得。 权。
5、 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106176905 A 2 一种黄芪和当归药物组合物在防治血管内膜增生中的应用 技术领域 0001 本发明涉及中药技术领域， 更具体涉及一种黄芪和当归药物组合物在防治血管内 膜增生中的应用。 背景技术 0002 “血管内膜增生” 是高血压和血管成形术后再狭窄等心血管疾病共同的病理生理 基础。 血管内膜增生发病机制十分复杂， 但是具有很好疗效的药物却不多。 由于血管内膜增 生的病理机制是多途径、 多环节的， 因此， 针对单一靶点的治疗其价值有限。 而中药及复方 具有多成分、 多靶点、 多途径的整体调节作用， 可从多个环节影响血管内膜增生。 因此， 从中 医。
6、药中寻找抗血管内膜增生的有效治疗方法， 具有重要的科学意义。 0003 黄芪和当归是临床常用的中药药对， 二者配伍具有益气活血的作用。 现代研究表 明血管内膜增生的中医基本病机是气虚血瘀， 治疗上应当采用益气活血法。 0004 目前行业研究表明， 由黄芪和当归配伍组方具有促进造血、 增强免疫力、 心血管保 护作用、 抗动脉粥样硬化、 抗缺血性脑损伤、 抗脏器纤维化、 抗过敏、 类雌激素样作用和抗绝 经后骨质疏松等多种药理效应， 不但可用于治疗血虚证， 对肝纤维化、 肾病、 心衰、 冠心病、 更年期综合征等也有较好的疗效。 其主要功效是益气补血和益气活血。 活血作用主要是对 心脑血管系统具有多方。
7、面的保护作用， 可用于多种心脑血管缺血性疾病的治疗。 黄芪、 当归 配伍可保护心肌细胞， 可抑制血管紧张素II(AngII)诱导的心肌细胞凋亡， 其作用机制与调 节线粒体通路有关。 黄芪、 当归配伍的提取物可使H2O2损伤的心肌细胞乳酸脱氢酶(LDH)和 磷酸肌酸激酶(CK)漏出减少， 细胞炎症反应和氧化损伤减轻， 通过抗氧化损伤对心肌细胞 发挥保护作用。 在培养的大鼠心肌细胞H9C2， 黄芪、 当归配伍可通过升高细胞内谷胱苷肽 (GSH)含量， 增强细胞的抗氧化能力而产生保护作用(芪归比为1： 1-10： 1)。 黄芪、 当归配伍 可减轻大鼠离体心肌缺血再灌注损伤， 二药配伍的效应强于单个药。
8、物。 黄芪、 当归配伍可保 护血管内皮细胞(VEC)， 在血管紧张素诱导的大鼠动脉内皮细胞凋亡模型,黄芪、 当归配 伍可通过下调caspase-8和Bax基因表达抑制细胞凋亡， 其作用以黄芪当归5 1和3 1配比为 好。 黄芪、 当归配伍具有抗动脉粥样硬化(AS)和血管平滑肌细胞(VSMC)增殖作用。 兔食饵性 AS模型给与黄芪、 当归配伍中药复方， 可降血脂和抗氧化损伤， 减轻主动脉粥样硬化病变。 并可促进内皮祖细胞(EPC)增殖、 迁移、 粘附和成小管功能， 促进EPC分泌功能和血管新生， 这些作用可能是通过PI3K/Akt通路调节EPC功能而实现的。 在糖尿病GK大鼠， 以高脂加抑制 N。
9、O合成造成AS， 黄芪、 当归配伍可调节血脂， 抑制主动脉炎性细胞因子表达， 表明黄芪、 当归 配伍的抗AS作用与其抗血管壁炎症反应有关。 0005 由上可知， 黄芪和当归配伍具有调节血管功能的作用。 但黄芪和当归以何种比例 配伍能达到抗血管内膜增生的最佳效果？ 在临床实际应用时对两药究竟如何配伍以达到益 气活血抗血管内膜增生的效果？ 对这些问题还众说纷纭， 从而制约了其临床应用。 进一步开 展这些问题的研究， 一方面可望深入揭示黄芪当归配伍在抗血管内膜增生中的最佳比例， 从而指导临床实践； 另一方面， 又将为血管内膜增生的防治提供有效的中医药方法。 说 明 书 1/6 页 3 CN 1061。
10、76905 A 3 发明内容 0006 (一)要解决的技术问题 0007 本发明要解决的技术问题就是如何配伍黄芪和当归以达到抗血管内膜增生的效 果， 而提供了一种以黄芪和当归为原料制成的药物组合物在防治血管内膜增生中的应用。 0008 (二)技术方案 0009 为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种以黄芪和当归为原料制成的药物组合 物在防治血管内膜增生中的应用。 0010 优选地， 所述黄芪和当归的配伍比例为1:2， 1:5， 1:1， 5:1。 0011 优选地， 所述黄芪和当归的配伍比例为1:1。 0012 优选地， 所述药物组合物中所述黄芪以含有黄芪有效成分的提取物形式提供， 所 述黄。
11、芪提取物为黄芪水提取物。 0013 优选地， 所述药物组合物中所述当归以含有当归有效成分的提取物形式提供， 所 述当归提取物为当归水提取物。 0014 优选地， 所述的黄芪和当归药物组合物的制备方法如下： 分别按黄芪和当归的配 伍比例1:2， 1:5， 1:1， 5:1， 取黄芪和当归生药， 分别加入1-3倍重量的水， 以水热回流法提取 三次， 合并提取液， 分别真空减压浓缩得浸膏， 在所述浸膏中分别加入0.1的苯甲酸钠， 然 后分装并放置在-4保存， 即得。 0015 优选地， 所述的黄芪和当归药物组合物的制备方法如下： 按黄芪和当归的配伍比 例1:1， 取黄芪和当归生药， 加入2倍重量的水。
12、， 以水热回流法提取三次， 合并提取液， 真空减 压浓缩得浸膏， 在所述浸膏中加入0.1的苯甲酸钠， 然后分装并放置在-4保存， 即得。 0016 (三)有益效果 0017 本发明确立了黄芪和当归配伍在抗血管内膜增生中的作用比例及最佳比例， 为临 床此类心血管疾病提供了用药指导， 打破了传统黄芪和当归配伍的比例， 丰富了中药方剂 配伍理论。 0018 本发明确立了黄芪和当归配伍治疗血管内膜增生类疾病以芪归1:1为作用最佳， 单用当归组、 芪归1:2组、 芪归1:5组、 芪归1:1组、 芪归5:1组皆有疗效。 单用黄芪组及芪归2: 1组效果不显著。 附图说明 0019 为了更清楚地说明本发明实施。
13、例或现有技术中的技术方案， 下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍， 显而易见地， 下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下， 还可以 根据这些附图获得其他的附图。 0020 图1是假手术组大鼠血管病理形态学分析图； 0021 图2是模型组大鼠血管病理形态学分析图； 0022 图3是单用黄芪组大鼠血管病理形态学分析图； 0023 图4是芪归2:1组大鼠血管病理形态学分析图； 0024 图5是单用当归组大鼠血管病理形态学分析图； 说 明 书 2/6 页 4 CN 106176905 A 4 0025 图6是芪归1。
14、:5组大鼠血管病理形态学分析图； 0026 图7是芪归1:2组大鼠血管病理形态学分析图； 0027 图8是芪归1:1组大鼠血管病理形态学分析图； 0028 图9是芪归5:1组大鼠血管病理形态学分析图； 0029 图10是阿托伐他汀组大鼠血管病理形态学分析图。 具体实施方式 0030 下面结合附图和实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。 以下实施例用于 说明本发明， 但不能用来限制本发明的范围。 0031 实施例1 0032 黄芪和当归药物组合物在防治血管内膜增生中的应用， 所述黄芪和当归的配伍比 例为0:1。 该黄芪和当归药物组合物的制备方法为： 按比例取生药饮片， 以水热回流法提取 三次。
15、， 合并提取液， 真空减压浓缩得浸膏， 在所述浸膏中加入0.1的苯甲酸钠， 然后分装并 放置在-4保存， 即得。 0033 实施例2 0034 黄芪和当归药物组合物在防治血管内膜增生中的应用， 所述黄芪和当归的配伍比 例为1:2。 其制备方法同实施例1。 0035 实施例3 0036 黄芪和当归药物组合物在防治血管内膜增生中的应用， 所述黄芪和当归的配伍比 例为1:5。 其制备方法同实施例1。 0037 实施例4 0038 黄芪和当归药物组合物在防治血管内膜增生中的应用， 所述黄芪和当归的配伍比 例为5:1。 其制备方法同实施例1。 0039 实施例5 0040 黄芪和当归药物组合物在防治血管。
16、内膜增生中的应用， 所述黄芪和当归的配伍比 例为1:1。 其制备方法同实施例1。 0041 试验例1 0042 1， 药物组成及制备方法 0043 药物组成和提取： 用基线等比的设计方法(见商洪才,张伯礼,王永炎,高秀梅,赵 宜军.一种适用于中药小复方配比优选设计方法的建立.中国实验方剂学杂志.2003.9(3): 1-3)， 共设立单用黄芪、 单用当归、 芪-归五个不同的比例配伍(5:1、 2:1、 1:1、 1:2、 1:5)组。 按上述配伍， 分别称取药材， 以水热回流法提取三次， 合并提取液， 真空减压浓缩得浸膏， 配 置药物浓度分别为： 黄芪0.22g.mL-1(生药)、 当归0.1。
17、1g.mL-1(生药)、 黄芪-当归不同比例配 伍0.39g.mL-1(生药)。 在药液中加入0.1的苯甲酸钠， 然后分装并放置在-4保存备用。 0044 2， 实验分组与造模方法 0045 设立正常对照组、 模型对照组、 单用黄芪组(2.2g/kg)组、 单用当归组(1.1g/kg)、 黄芪当归不同配伍5： 1(黄芪3.25g/kg+当归0.65g/kg)、 2： 1(黄芪2.6g/kg+当归1.3g/kg)、 1： 1(黄芪1.95g/kg+当归1.95g/kg)、 1： 2(黄芪1.3g/kg+当归2.6g/kg)、 1： 5(黄芪0.65g/kg+ 当归3.25g/kg)， 另设阳性药。
18、物对照组(阿托伐他汀10mg/kg)。 说 明 书 3/6 页 5 CN 106176905 A 5 0046 动物模型建立按本课题组以往的方法以2.0F球囊导管损伤血管内皮建立内膜增 生模型(见:Wu L,et al.Effect of Total panax notoginseng saponin on aortic intimal hyperplasia and the expressions of cellcycle protein and extracellular matrix inrats.Phytomedicine,2010,17： 233-240)。 大鼠以10水合氯醛 腹腔。
19、注射麻醉药后， 作颈部正中切口， 暴露及游离左颈总动脉1-1.5cm， 远心端结扎， 在左颈 总动脉远心端用动脉夹阻断后， 于颈总动脉远心端剪一” V” 形切口， 插入2.0F球囊导管， 仔 细操作导管越过主动脉弓入胸， 下至腹主动脉， 深度约为6-7cm。 自导管尾端注入生理盐水 0.10.2ml充盈球囊， 使球囊膨胀至回拉时有较明显的阻力感， 保持阻力一致缓慢回拉导 管至主动脉弓处， 如此反复9次， 再以导丝为轴线旋转球囊180 ， 使球囊转至血管腔的另一 面， 依上法再重复9次， 充分剥脱内皮。 完成后撤出导管， 结扎左颈总动脉近心端血管以止 血， 逐成缝合肌肉、 皮下层及皮肤层。 术后。
20、腹腔注射青霉素20万单位消炎抗菌， 连用3天。 球 囊导管损伤血管后第2天起各组分别灌胃给予不同药物， 每天给药一次， 共给药14天。 取损 伤段胸腹主动脉进行检测。 0047 3， 检测指标 0048 血管内膜增生形态学计量指标： Masson法染色后， 以病理图像分析系统测定中膜 面积MI、 中膜厚度MT、 、 内膜面积IA、 内膜厚度IT内膜面积增生比率HRIA、 内膜厚度增生比率 HRIT， 以评价血管内膜增生程度。 0049 4， 实验结果 0050 4.1各组大鼠血管病理形态学分析： (见图1) 0051 光镜下， 假手术组大鼠血管内膜内弹力膜完整， 未见增生(A)。 模型组血管新。
21、生内 膜呈均一或不均一增厚， 大量增生的VSMC， 排列紊乱， 管腔呈向心性或偏心性狭窄， 内膜增 生明显(B)。 单用黄芪组与芪归2:1组血管内膜增生改变同模型组(C,D)。 单用当归组、 芪归 1:5、 1:2、 1:1、 5:1组和阿托伐他汀组血管内膜也呈增生性改变， 但增生程度较模型组减轻 (E,F,G,H,I,J)。 0052 4.2各组大鼠血管内膜增生计量分析： 见表1-表3 0053 与假手术组比较， 模型组血管组织内膜面积(IA)、 内膜厚度(IT)、 内膜面积增生率 (HRIA)、 内膜厚度增生率(HRIT)均显著增加(P 0.01),但中膜面积(MA)和中膜厚度(MT)无 。
22、显著变化,差异均无统计学意义(P 0.05)。 与模型组比较， 阿托伐他汀组、 单用当归组、 芪归 1:1、 1:2、 1:5、 5:1组血管组织IA、 IT、 HRIA、 HRIT均显著减小(P 0.01或P 0.05)， 芪归2:1组 及单用黄芪组无显著差异(P 0.05)， 各药物组MA和MT无显著变化(P 0.05)。 与阿托伐他汀 组比较， 单用当归组、 芪归1:1、 1:2、 1:5、 5:1组血管组织IA、 IT、 HRIA、 HRIT均无差异(P 0.05)， 单用黄芪组及芪归2： 1组则比阿托伐他汀阳性药物组IA、 IT、 HRIA、 HRIT显著增高(P 0.01)。 从表。
23、中结果可得： 芪归1:1的IA、 IT、 HRIA、 HRIT数值最小， 其疗效最好。 0054 可见黄芪当归配伍抗血管内膜增生中， 单用当归、 芪归以1:1、 1:2、 1:5、 5:1配伍时 均具有抗血管内膜增生的作用， 且以芪归1:1组疗效最好。 单用黄芪及芪归以2:1配伍时抗 血管内膜增生作用不显著。 0055表1： 各药物组大鼠血管形态学计量指标(n8) 说 明 书 4/6 页 6 CN 106176905 A 6 0056 0057 表2： 各药物组大鼠血管形态学计量指标(s， n8) 0058 0059 表2： 各药物组大鼠血管形态学计量指标(s， n8) 说 明 书 5/6 页。
24、 7 CN 106176905 A 7 0060 0061 注： 与假手术组比较P 0.05， P 0.01； 与模型组比较P 0.05， P 0.01； 与阿托 伐他汀组比较P 0.05， P 0.01。 0062 本发明确立了芪归配伍在抗血管内膜增生中的作用比例及最佳比例， 为临床此类 心血管疾病提供了用药指导， 打破了传统芪归配伍的比例， 丰富了中药方剂配伍理论。 0063 本发明黄芪当归配伍治疗血管内膜增生类疾病以芪归1:1为作用最佳， 单用当归 组、 芪归1:2组、 芪归1:5组、 芪归1:1组、 芪归5:1组皆有疗效。 单用黄芪组及芪归2:1组效果 不显著。 0064 以上实施方式仅用于说明本发明， 而非对本发明的限制。 尽管参照实施例对本发 明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 对本发明的技术方案进行各种组合、 修改或者等同替换， 都不脱离本发明技术方案的精神和范围， 均应涵盖在本发明的权利要 求范围当中。 说 明 书 6/6 页 8 CN 106176905 A 8 图1 图2 图3 图4 图5图6 说 明 书 附 图 1/2 页 9 CN 106176905 A 9 图7图8 图9图10 说 明 书 附 图 2/2 页 10 CN 106176905 A 10 。