技术领域
本发明涉及基因制药领域，尤其是一种p53基因、p53基因编码的p53蛋白 的新应用和包含p53基因的基因重组药物的新应用。
背景技术
p53基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因。细胞中本来就有致癌 基因(oncogene)及抑癌基因的存在，只要一方产生病变而失去平衡，癌症就 可能会发生。人类p53基因定位于17号染色体p13，全长16-20kb,含有11个 外显子，转录2.8kb的mRNA,编码蛋白质为p53，是一种核内磷酸化蛋白。p53 是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基 因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变的p53，后来证实野生型p53是 一种抑癌基因。
2003年，国产的重组人p53腺病毒注射液上市,商品名″今又生″,是世 界上第一个获准上市的肿瘤基因治疗药,它是由正常人p53肿瘤抑制基因和改 构的5型腺病毒基因重组而成。前者是″今又生″发挥肿瘤治疗作用的主体结 构,后者主要起载体作用,携带治疗基因p53进入肿瘤细胞内发挥作用。重组人 p53腺病毒(rAd-p53)是一种广谱的抗肿瘤药物,目前已有多篇″今又生″治疗 全身各主要系统恶性实体瘤的研究论文在国内外发表。p53已经作为治疗肿瘤 的基因药物被广泛应用，充分证明了其具有良好的安全性。
血糖代谢异常性疾病是指即因血糖代谢问题引起的疾病，包括血糖代谢障 碍和代谢旺盛等原因，主要包括以下这些疾病：1.糖尿病2.糖尿病酮症酸中毒 3.高血糖高渗综合征4.低血糖症。
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌 缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致 各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病 的主要危害即表现为并发症，目前，还没有根治糖尿病的药物。对于糖尿病的 治疗主要表现为血糖的控制。
目前，关于p53基因与血糖代谢异常性疾病和癌症的关系未见研究。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的之一是提供一种p53基因或p53基因编码的 p53蛋白在制备治疗癌症和血糖代谢异常性疾病的药物中的新应用。
上述p53基因或p53基因编码的p53蛋白在不能制备仅治疗血糖代谢异常 性疾病的药物中应用。
优选的，上述癌症为口腔癌，例如舌癌、牙龈癌、口底癌、颊癌等。
优选的，上述血糖代谢异常性疾病为糖尿病。
最优选的，上述癌症为口腔癌并且血糖代谢异常性疾病为糖尿病。
本发明的目的之二在于提供一种基因重组药物在制备治疗癌症和血糖代谢 异常性疾病的药物中的应用，该基因重组药物包括p53基因和可用于基因治疗 的载体。
优选的，上述可用于基因治疗的载体为腺病毒载体。
优选的，上述基因重组药物包含治疗有效量的重组p53腺病毒和药用赋形 剂。
优选的，上述基因重组药物为重组人p53腺病毒注射液，例如“今又生”。
优选的，上述癌症为口腔癌，例如舌癌、牙龈癌、口底癌、颊癌等。
优选的，上述血糖代谢异常性疾病为糖尿病。
进一步优选的，上述癌症为口腔癌并且血糖代谢异常性疾病为糖尿病。
最优选的，上述基因重组药物为重组人p53腺病毒注射液，上述癌症为口 腔癌并且血糖代谢异常性疾病为糖尿病。
基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补 偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基 因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗 某种疾病。从广义说，基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措 施和新技术。
可用于基因治疗的载体是指用于基因治疗目的并将目的基因导入靶细胞并 且表达的载体。
发明人经过研究发现，p53基因或p53基因编码的p53蛋白不仅可以用于抑 制肿瘤，还可以同时用于抑制肿瘤和控制血糖代谢异常，特别是同时对于口腔 癌和糖尿病的治疗作用显著，然而，p53基因或p53基因编码的p53蛋白对于仅 控制血糖代谢异常没有明显作用。
在此基础上，包含p53基因和可用于基因治疗的载体的基因重组药物，可 以用于治疗癌症和血糖代谢异常性疾病。
发明人通过动物实验证实，重组人p53腺病毒注射液(商品名“今又生”) 对于同时具有口腔癌和糖尿病的大鼠，具有明显的降糖作用，然而，对于仅有 糖尿病的大鼠，没有表现出明显降糖作用，对于口腔癌的大鼠，也未表现出明 显的降糖作用。
发明人还对于15例同时患有糖尿病患者和口腔癌的患者进行了临床试验， 同样发现重组人p53腺病毒注射液(商品名“今又生”)对于这些患者的降糖 作用明显。
本发明提供了一种已有基因p53基因、p53蛋白的新用途和在此基础上得到 的基因重组药物的新用途，对于同时具有癌症和血糖代谢异常性疾病的患者， 具有积极的治疗意义，不仅提供了一种新的治疗途径和手段，而且不需要再使 用两类药物分别进行治疗，减轻病人的痛苦。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相 排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙 述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述， 每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1
1、试验材料
试验药品：购自深圳市赛百诺基因技术有限公司生产的重组人P53腺病毒注 射液(今又生)，主要成分：重组腺病毒-P53基因颗粒；辅料：三羟基氨基甲 烷，丙三醇,规格：1×1012VP/支。
试验模型：
舌癌模型：用浓度为0.001％的四硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)加入到SD大 鼠的日常饮水中，饮水32周造舌癌模型，血糖浓度在6.0mmol/L以下；
糖尿病模型:用链脲佐菌素(STZ)按照每公斤体重50mg腹腔多次注射SD大 鼠，48h后餐后血糖≥11.1mmol/L，稳定7d后为糖尿病模型。
舌癌伴糖尿病模型：在造成舌癌基础上再造糖尿病，具体方法同以上单独舌 癌模型和单独糖尿病模型。
2、试验方法
分别取舌癌伴糖尿病模型200只，随机分为4组，每组50只，分别为舌癌 伴糖尿病模型的p53低剂量组、舌癌伴糖尿病模型的p53高剂量组、舌癌伴糖 尿病模型的p53正常剂量组、舌癌伴糖尿病模型的空白腺病毒组。
分别取糖尿病模型150只，随机分为3组，每组50只，分别为糖尿病模型 的空白腺病毒组，糖尿病模型的p53正常剂量组，糖尿病模型的胰岛素组。
分别取舌癌模型50只，为舌癌模型的p53正常剂量组。
具体的分组为：
1组、舌癌伴和糖尿病模型的p53低剂量组：采用舌癌伴和糖尿病模型的 SD大鼠，每次的给药剂量是瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为 2-5*1010VP/kg.bw；腹腔注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1010VP/kg.bw (加入100ml0.9％生理盐水中)。
2组、舌癌伴和糖尿病模型的p53高剂量组：采用舌癌伴糖尿病模型的SD 大鼠，每次的给药剂量是瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为 2-5*1012VP/kg.bw；腹腔注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1012VP/kg.bw (加入100ml0.9％生理盐水中)。
3组、舌癌伴和糖尿病模型的p53正常剂量组：采用舌癌伴糖尿病模型的 SD大鼠，每次的给药剂量是瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为 2-5*1011VP/kg.bw；腹腔注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1011VP/kg.bw (加入100ml0.9％生理盐水中)。
4组、舌癌伴和糖尿病模型的空白腺病毒组：采用舌癌伴糖尿病模型的SD 大鼠，每次的给药剂量是瘤内注射无p53基因载体的空白单纯腺病毒 2-5*1011VP/kg.bw，腹腔注射无p53基因载体的空白单纯腺病毒p53基因载体的 单纯腺病毒2-5*1011VP/kg.bw。
5组、糖尿病模型的空白腺病毒组：采用糖尿病模型的SD大鼠，每次的给 药剂量是腹腔注射无p53基因载体的空白单纯腺病毒2-5*1011VP/kg.bw。
6组、糖尿病模型的p53正常剂量组：采用糖尿病模型的SD大鼠，每次的 给药剂量是腹腔注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1011VP/kg.bw(加 入100ml0.9％生理盐水中)。
7组、糖尿病模型的胰岛素组：采用糖尿病模型的SD大鼠，每次的给药剂 量腹壁皮下注射胰岛素1单位/kg.bw(市购，诺和灵R和诺和灵N，国药准字 J20070044)，早晚各注射一次(根据测定血糖值调整胰岛素用量)。
8组、舌癌模型的p53正常剂量组：采用舌癌模型的SD大鼠，每次的给药 剂量是瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1011VP/kg.bw；腹腔注 射重组人p53腺病毒注射液，剂量为2-5*1011VP/kg.bw(加入100ml0.9％生理 盐水中)。
以上所有8个分组中，除第7组外，每组三天一次给药，一个月为一个疗程， 每个疗程后检测一次空腹血糖，得到每个疗程后的空腹血糖值。
3、试验结果
将空腹血糖值的数据应用SPSS10.0统计软件分析，检验水准为P<0.05时， 差异有统计学意义。
动物试验数据见表1。
表1 动物试验数据
组别 用药前 第一个疗程后(mmol/L) 第二个疗程后(mmol/L) 1 32.41±1.55 27.04±1.16 20.3±1.76 2 32.58±1.13 21.6±1.00 8.98±1.30 3 29.7±0.70 17.81±0.87 7.31±0.97 4 28.75±1.09 28.33±1..36 27.95±0.98 5 30.55±1.24 30.32±0.96 30.46±1.07 6 31.26±0.68 30.13±0.95 29.64±0.79
7 29.74±0.73 18.05±0.86 6.68±1.16 8 6.3±1.06 5.66±0.50 5.43±0.26
从以上结果可以看出，无论是低剂量的、高剂量的或者正常剂量的重组人p53 腺病毒注射液，都对舌癌伴糖尿病模型的SD大鼠表现出明显的降糖作用 (P<0.05)，重组人p53腺病毒注射液对于单纯的糖尿病模型和单纯的舌癌模型都 没有表现出明显的降糖作用(P>0.05)。此外，观察发现，与胰岛素的降糖作用相 比，重组人p53腺病毒注射液对于舌癌伴糖尿病模型的SD大鼠的降糖作用持 续时间更长，并且，1、2、3、8组中大鼠的舌癌治疗效果显著，进食饮水困难 症状减轻，但没有明确的量化指标(表1中未显示)。
实施例2
1、材料和治疗对象：
药品：购自深圳市赛百诺基因技术有限公司生产的重组人P53腺病毒注射液 (今又生)，主要成分：重组腺病毒-P53基因颗粒；辅料：三羟基氨基甲烷， 丙三醇,规格：1×1012VP/支。
治疗对象：治疗对象为既患有糖尿病又患有口腔癌的患者，所患口腔癌的具 体疾病如表2所示。
2、治疗方法：
治疗方法为三天注射一次，每次的注射剂量是瘤内注射一只，静脉滴注一只 (加入100ml0.9％生理盐水中)直至一个月为一个疗程结束。
3、治疗结果：治疗前检查空腹血糖，在按照2中描述的治疗方法治疗一个 月后再次检查空腹血糖，结果如表2所示。
表2治疗效果数据
从表2结果可知，重组人P53腺病毒注射液对于既患口腔癌又患糖尿病的患 者具有明显的降糖作用，并且对于肿瘤有明显的抑制作用，肿瘤体积减小，但 是没有量化，舌癌口底癌患者语言功能改善，颊癌患者张口度增加，患者生活 质量明显改善(表2中未显示)。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披 露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新 的组合。