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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710440889.9 (22)申请日 2017.06.13 (71)申请人 颜鑫 地址 135300 吉林省通化市柳河县柳河镇 人民大街309号 申请人 史红霞 (72)发明人 颜鑫 史红霞 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 孟旭 (51)Int.Cl. A61K 36/07(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A61P 。
2、25/20(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 35/644(2015.01) (54)发明名称 脑心舒口服液及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种脑心舒口服液及其制备方 法， 本发明所述方法包括如下步骤： 步骤1， 蜜环 菌一级发酵， 步骤2， 蜜环菌二级发酵， 步骤3， 蜜 环菌三级发酵， 步骤4， 蜜环菌发酵液的处理， 步 骤5， 制备脑心舒口服液， 方法是： 取蜂蜜450g加 热炼制(90-100)， 滤过， 放冷， 与研磨好的蜂王 浆混匀， 再加入上述步骤4的得到的蜜环菌。
3、浓缩 液、 苯甲酸钠3g及香精的乙醇液， 混匀， 调整总量 至1000ml， 搅匀， 滤过， 即得。 权利要求书1页 说明书6页 CN 107213172 A 2017.09.29 CN 107213172 A 1.一种脑心舒口服液的制备方法， 所述方法包括如下步骤： 步骤1， 一级发酵 培养基配方： 食用麦麸200g、 食用大豆粕200g、 淀粉100g、 蔗糖100g、 蛋白胨100g、 果葡 糖浆100g、 大豆油100ml、 磷酸二氢钾40g、 硫酸镁20g， 海藻酸钠5g； 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小时， 过 滤， 冷却， 加入上。
4、述其他原料， 搅拌均匀； 培养方法： 加水37L-39L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于60L 种子罐中； 通入空气， 通气量为1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温 度26-28、 PH值为6.20-6.60； 得到蜜环菌一级发酵培养液； 步骤2， 二级发酵 培养基配方： 食用麦麸600g、 食用大豆粕600g、 淀粉300g、 蔗糖300g、 蛋白胨300g、 果葡 糖浆300g、 大豆油300ml、 磷酸二氢钾120g、 硫酸镁60g、 海藻酸钠15g； 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水。
5、浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小时， 过 滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 培养方法： 加水70L-80L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于200L 发酵罐中； 通入空气， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温度 26-28、 PH值为5.80-6.20； 得到蜜环菌二级发酵培养液； 步骤3， 三级发酵 培养基配方： 食用麦麸7.50kg、 食用大豆粕7.50kg、 淀粉3.75kg、 蔗糖3.75kg、 蛋白胨 3.75kg、 果葡糖浆3.75kg、 大豆油3750ml、 磷酸二氢钾1。
6、500g、 硫酸镁750g、 海藻酸钠200g； 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小时， 过 滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 培养方法： 加水1000L-1100L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将步骤2得到的 蜜环菌二级发酵培养液接种于2000L发酵罐， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 温度为26-28， 持续6-8天， 压力0.4-0.5105pa、 PH值为5.20-5.60， 待发酵液变为紫褐色， 由稠变稀， 部分 菌丝开始自溶， 菌丝颗粒变碎， pH值降至5.20左右， 罐内亮度开始减弱，。
7、 即可进行下一步； 步骤4， 发酵液的处理 灭活： 1210.10-0.12mpa灭活40分钟； 浓缩过滤： 发酵液浓缩至相对密度为1.0301.035 20检测 ， 浓缩时间为1-2小时， 过滤， 即得蜜环菌三级发酵浓缩液； 步骤5， 取蜂蜜450g加热炼制， 滤过， 放冷， 与研磨好的蜂王浆混匀， 再加入步骤4得到的 蜜环菌浓缩液600g,苯甲酸钠3g及香精的乙醇液， 混匀， 调整总量至1000ml， 搅匀， 滤过， 即 得。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107213172 A 2 脑心舒口服液及其制备方法 技术领域： 0001 本发明涉及一种中药制剂及其制备方法， 特别涉及。
8、一种滋补强壮、 镇静安神的中 药制剂脑心舒口服液及其制备方法。 背景技术： 0002 脑心舒口服液为一种已经上市的滋补强壮、 镇静安神的中成药制剂。 用于身体虚 弱， 心神不安， 失眠多梦， 神经衰弱， 头痛眩晕， 属上述证候者， 其配方如下： 0003 (1000ml处方量) 0004 0005 其制备方法如下： 0006 蜜环菌浓缩液工艺： 0007 将60体积的培养基置发酵罐中， 隔水加热灭菌30分钟， 用压差法接三级种子于 种子罐中， 26-28培养4-6天， 转入发酵罐中， 26-28继续培养6-7天， 待发酵液变为紫褐 色， 由稠变稀， 部分菌丝开始自溶， 菌丝颗粒变碎， PH值降。
9、至5.20-5.60， 罐内亮度开始减弱， 即可出罐。 将经过发酵的蜜环菌发酵培养液继续浓缩至相对密度1.030-1.035(20)， 即得 蜜环菌浓缩液。 0008 60L种子罐培养基： 食用麦麸200g、 食用大豆粕200g、 淀粉100g、 蔗糖100g、 蛋白胨 100g、 果葡糖浆100g、 大豆油100ml、 硫酸镁20g、 磷酸二氢钾20g。 取食用麦麸和食用大豆粕 加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小时， 过滤， 冷却备用。 在食用麦麸和食用大豆粕提取 液里加其他原料。 其他按比例增加。 0009 发酵培养条件控制： 通入压缩空气， 通气量为1:0.3-1:0.5v/v。
10、.min， 培养温度为 26-28， 培养周期为4-6天。 随时检查罐内压力(0.4-0.5105pa)、 温度(26-28)、 酸碱度 (60L PH值为6.20-6.60、 200LPH值为5.80-6.20、 2000L PH值为5.20-5.60) 0010 成药工艺： 说 明 书 1/6 页 3 CN 107213172 A 3 0011 取蜂蜜450g加热炼制(90-100)， 滤过， 放冷， 与研磨好的蜂王浆混匀， 再加入蜜 环菌浓缩液、 苯甲酸钠3g及香精的乙醇液， 混匀， 调整总量至1000ml， 搅匀， 滤过， 即得。 0012 现有技术制备的蜜环菌浓缩液， 发酵收率低， 。
11、含有多种多肽类杂质成分难以去除， 如果去除， 会损耗大量资源， 造成成本升高， 资源浪费。 本发明对蜜环菌浓缩液的制备方法 进行了研究， 得到一种新的制备方法， 经过检测， 其中多肽杂质成分下降， 有效成分N6-(5- 羟基-2-吡啶基甲基氨基)-9- -嘌呤核苷的含量大大提高。 发明内容 0013 本方提供一种蜜环菌新的发酵提取方法， 所述方法包括如下步骤： 0014 步骤1， 一级发酵 0015 培养基配方： 食用麦麸200g、 食用大豆粕200g、 淀粉100g、 蔗糖100g、 蛋白胨100g、 果葡糖浆100g、 大豆油100ml、 磷酸二氢钾40g、 硫酸镁20g， 海藻酸钠5g；。
12、 0016 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0017 培养方法： 加水37L-39L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于 60L种子罐中； 通入空气， 通气量为1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温度26-28、 PH值为6.20-6.60； 得到蜜环菌一级发酵培养液； 0018 步骤2， 二级发酵 0019 培养基配方： 食用麦麸600g、 食用大豆粕600g、 淀粉300g、 蔗糖300g、 蛋白胨300。
13、g、 果葡糖浆300g、 大豆油300ml、 磷酸二氢钾120g、 硫酸镁60g、 海藻酸钠15g； 0020 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0021 培养方法： 加水70L-80L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于 200L发酵罐中； 通入空气， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温度26-28、 PH值为5.80-6.20； 得到蜜环菌二级发酵培养液； 0022 步骤3， 三级发酵 0023 。
14、培养基配方： 食用麦麸7.50kg、 食用大豆粕7.50kg、 淀粉3.75kg、 蔗糖3.75kg、 蛋白 胨3.75kg、 果葡糖浆3.75kg、 大豆油3750ml、 磷酸二氢钾1500g、 硫酸镁750g、 海藻酸钠200g； 0024 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0025 培养方法： 加水1000L-1100L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将步骤2得 到的蜜环菌二级发酵培养液接种于2000L发酵罐， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 温度为2。
15、6- 28， 持续6-8天， 压力0.4-0.5105pa、 PH值为5.20-5.60， 待发酵液变为紫褐色， 由稠变 稀， 部分菌丝开始自溶， 菌丝颗粒变碎， pH值降至5.20左右， 罐内亮度开始减弱， 即可进行下 一步； 0026 步骤4， 发酵液的处理 0027 灭活： 1210.10-0.12mpa灭活40分钟； 0028 浓缩过滤： 发酵液浓缩至相对密度为1.0301.035 20检测 ， 浓缩时间为1-2小 时， 过滤， 即得蜜环菌三级发酵浓缩液； 说 明 书 2/6 页 4 CN 107213172 A 4 0029 步骤5， 取蜂蜜450g加热炼制， 滤过， 放冷， 与研磨。
16、好的蜂王浆混匀， 再加入步骤4得 到的蜜环菌浓缩液600g,苯甲酸钠3g及香精的乙醇液， 混匀， 调整总量至1000ml， 搅匀， 滤 过， 即得。 0030 以下通过试验数据进一步说明本发明的有益效果： 0031 1、 镇痛作用 0032 考察大鼠对热板所致疼痛的影响即表现为舔足次数。 分别取相同周龄、 体重约为 300g大鼠40只， 随机分为4组， 分别为空白组(饮用水)、 阳性对照组(口服阿司匹林)及本发 明实施例1组， 现有技术组。 连续给药五天， 每日两次。 末次给药后利用热板测痛仪60分别 测量小鼠给药后舔后足的次数， 结果如下： 0033 大鼠对热板所致疼痛的影响 0034 00。
17、35 从上表可知本发明组可明显减少大鼠舔后足的次数， 具有显著的镇痛作用,并且 其作用优于现有技术组。 0036 2、 防治脑缺血作用： 0037 考察小鼠对脑缺血的影响， 分别取相同周龄、 体重约为50g小鼠40只， 随机分为4 组， 分别为空白组(饮用水)、 阳性对照组(口服血塞通)及本发明实施例1组， 现有技术组。 连 续给药十天， 每日一次。 末次给药2小时后将小鼠断头， 记录小鼠自断头后张嘴次数， 结果如 下： 0038 小鼠断头后张嘴次数 0039 说 明 书 3/6 页 5 CN 107213172 A 5 0040 0041 从上表可知本发明组明显增加小鼠断头后张嘴喘息次数， 。
18、延长其存活时间,并且 其作用优于现有技术组。 0042 3、 蜜环菌浓缩液成分比较： 0043 0044 本发明的优点如下： 0045 1、 本发明采用三级发酵法， 确保菌株复苏得到单一纯化、 稳定生命力旺盛的菌株； 0046 2、 本发明采用三级发酵法制备高产量蜜环菌浓缩液， 明确了培养基的组成及比 例。 三级发酵法每一级发酵培养基量及所控制PH值均不同， 菌株接种量为15， 生成菌株发 酵液的同时能最优化培养基量节约成本； 0047 3、 本发明培养基用蛋白胨为菌株生长所需最好的氮源， 其他成分如麦麸、 食用大 豆粕、 淀粉等来源广泛， 价格低廉环保的同时大大降低了生产成本， 以此得到含量。
19、更高， 多 肽杂质少， 药效作用更为显著的浓缩液； 0048 4、 液体发酵相比于固体发酵液体发酵具有周期短,成本低、 产量大、 适于工厂化生 产等显著优点。 具体实施方式： 0049 以下通过实施例进一步说明本发明。 0050 实施例1、 0051 一种蜜环菌新的发酵提取方法， 所述方法包括如下步骤： 0052 步骤1， 一级发酵 0053 培养基配方： 食用麦麸200g、 食用大豆粕200g、 淀粉100g、 蔗糖100g、 蛋白胨100g、 果葡糖浆100g、 大豆油100ml、 磷酸二氢钾40g、 硫酸镁20g， 海藻酸钠5g； 说 明 书 4/6 页 6 CN 107213172 A。
20、 6 0054 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0055 培养方法： 加水37L-39L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于 60L种子罐中； 通入空气， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温 度26-28、 PH值为6.20-6.60； 得到蜜环菌一级发酵培养液； 0056 步骤2， 二级发酵 0057 培养基配方： 食用麦麸600g、 食用大豆粕600g、 淀粉300g、 蔗糖300g、 蛋白胨3。
21、00g、 果葡糖浆300g、 大豆油300ml、 磷酸二氢钾120g、 硫酸镁60g、 海藻酸钠15g； 0058 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0059 培养方法： 加水70L-80L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将蜜环菌接种于 200L发酵罐中； 通入空气， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 持续4-6天， 压力0.4-0.5105pa、 温度26-28、 PH值为5.80-6.20； 得到蜜环菌二级发酵培养液； 0060 步骤3， 三级发酵 006。
22、1 培养基配方： 食用麦麸7.50kg、 食用大豆粕7.50kg、 淀粉3.75kg、 蔗糖3.75kg、 蛋白 胨3.75kg、 果葡糖浆3.75kg、 大豆油3750ml、 磷酸二氢钾1500g、 硫酸镁750g、 海藻酸钠200g； 0062 培养基的制备： 食用麦麸和食用大豆粕加5倍量水浸泡30-60分钟， 加热煮沸1小 时， 过滤， 冷却， 加入上述其他原料， 搅拌均匀； 0063 培养方法： 加水1000L-1100L于0.1-0.2mpa、 121灭菌40分钟， 压差法将步骤2得 到的蜜环菌二级发酵培养液接种于2000L发酵罐， 通气量1:0.3-1:0.5v/v.min， 温度。
23、为26- 28， 持续6-8天。 压力0.4-0.5105pa、 PH值为5.20-5.60， 待发酵液变为紫褐色， 由稠变 稀， 部分菌丝开始自溶， 菌丝颗粒变碎， pH值降5.20左右， 罐内亮度开始减弱， 即可进行下一 步； 0064 步骤4， 发酵液的处理 0065 灭活： 1210.10-0.12mpa灭活40分钟； 0066 浓缩过滤： 发酵液浓缩至相对密度为1.030-1.035 20检测 ， 浓缩时间为1-2小 时， 过滤， 即得蜜环菌三级发酵浓缩液。 0067 实施例2 0068 脑心舒口服液的制备： 说 明 书 5/6 页 7 CN 107213172 A 7 0069 0070 取蜂蜜450g加热炼制(90-100)， 滤过， 放冷， 与研磨好的蜂王浆混匀， 再加入蜜 环菌浓缩液、 苯甲酸钠3g及香精的乙醇液， 混匀， 调整总量至1000ml， 搅匀， 滤过， 即得。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107213172 A 8 。