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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410688237.3 (22)申请日 2014.11.25 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104473864 A (43)申请公布日 2015.04.01 (73)专利权人 陈长潭 地址 570208 海南省海口市海甸二东路滨 江海岸41701号 (72)发明人 孙立新 李仁祥 黄阿三 陈玉叶 (74)专利代理机构 北京超凡志成知识产权代理 事务所(普通合伙) 11371 代理人 栾波 (51)Int.Cl. A61K 9/02(2006.01) A61。
2、K 9/06(2006.01) A61K 31/404(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61P 7/04(2006.01) (56)对比文件 CN 102125559 A,2011.07.20, CN 102125559 A,2011.07.20, CN 102757378 A,2012.10.31, EA 002967 B1,2002.12.26, CN 102018675 A,2011.04.20, CN 101554377 A,2009.10.14, CN 1562001 A,2005.01.12, 聂延君等. “卡络磺。
3、钠片的处方工艺研究” . 中国药业 .2011,第20卷(第24期),第54-55页. 审查员 吴冲 (54)发明名称 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种卡 络磺钠半固体制剂及其制备方法， 以纯度在 99.80以上的高纯度卡络磺钠为有效成分， 加 入药用基质制成的栓剂、 软膏剂、 凝胶剂中的一 种； 每10g栓剂含卡络磺钠2080mg； 每10g软膏 剂中含卡络磺钠40-80mg； 每5g凝胶剂中含卡络 磺钠40-80mg。 本发明产品的活性成分卡络磺钠 纯度在99.80以上， 副产物控制在0.2以下， 使用时可降低用药过程中的不良反应发生。
4、率， 并 能够提高用药安全性。 同时制成的卡络磺钠半固 体制剂， 可以通过人体腔道内给药， 在保证产品 生物利用度的同时， 高纯度卡络磺钠能提高用药 的安全性。 权利要求书2页 说明书8页 CN 104473864 B 2017.02.22 CN 104473864 B 1.一种卡络磺钠半固体制剂， 其特征在于， 以纯度在99.80以上的高纯度卡络磺钠为 有效成分， 加入药用基质制成的栓剂、 软膏剂、 凝胶剂中的一种； 每10g所述栓剂含卡络磺钠2080mg； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 每5g所 述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg； 所述纯度在99.80以上的高纯度卡络磺。
5、钠， 其制备方法包括以下步骤： 步骤1、 在装有机械搅拌器的反应容器中加入亚硫酸氢钠20.8g和去离子水100mL， 以 70.080.0r/min的速度搅拌溶解， 再加入肾上腺色腙23.6份， 控制反应液在15.025.0 下以50.060.0r/min的速度搅拌反应， 有橙黄色固体析出后， 继续搅拌35小时， 过滤， 沉 淀得卡络磺钠粗品； 步骤2、 在装有机械搅拌的反应瓶中加入所得卡络磺钠粗品和10.015.0倍质量的去 离子水， 以50.060.0r/min的速度搅拌并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入量活性炭 1.0份， 继续搅拌回流3060分钟， 趁热过滤， 滤液缓慢降低至室温。
6、析晶30-35分钟， 过滤， 沉 淀在60.0下减压干燥4-6小时， 得高纯度卡络磺钠。 2.根据权利要求1所述卡络磺钠半固体制剂， 其特征在于， 所述药用基质为表面活性 剂、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂的一种或多种的组合。 3.根据权利要求2所述卡络磺钠半固体制剂， 其特征在于， 所述栓剂中使用的药用基质 为： 明胶、 纯化水、 聚乙二醇、 甘油， 其中， 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量 分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚乙二醇400 2.5-30份、 甘油50-200份。 4.根据权利要求2所述卡络磺钠半固体制剂， 其特征在于， 所述软膏剂中使用的药用。
7、基 质为： 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 甘油、 十二烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、 苯扎溴铵溶液、 二甲基 亚砜、 十六十八醇和纯化水； 其中， 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别 为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠1-10份、 羟苯乙 酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基亚砜2.5-10份、 十六十八醇6-50份、 纯化水25- 150份。 5.根据权利要求2所述卡络磺钠半固体制剂， 其特征在于， 所述凝胶剂中使用的药用基 质为： 粘度为934的卡波姆、 三乙醇胺、 甘油、 羟苯乙酯； 其中， 1份高纯度卡络。
8、磺钠复配使用 的药用基质成分用量分别为： 卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯 0.1-0.25份， 纯化水25-150份。 6.制备权利要求1-5任一项所述的一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 其特征在于， 将所 述高纯度卡络磺钠与所述药用基质混合制成所述卡络磺钠半固体制剂。 7.根据权利要求6所述的制备一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 其特征在于， 制备所述栓剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚乙二醇400 2.5-30份、 甘油50-200份； 每10g所述栓剂含 卡络磺钠。
9、2080mg； 按照所述份数， 取明胶， 加入纯化水， 放置22-24小时使其充分润湿， 再加入配比量的甘 油与聚乙二醇400， 加热溶解混合均匀作为基质； 按量取所述药用基质加入配比量的高纯度 卡络磺钠混合均匀后， 在70脱泡2-3小时后， 灌注于模具中冷却凝固即得。 8.根据权利要求6所述的制备一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 其特征在于， 制备所述软膏剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104473864 B 2 为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠1-10份、 羟苯。
10、乙 酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基亚砜2.5-10份、 十六十八醇6-50份； 纯化水25- 150份； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 按照所述份数， 将甘油、 十二烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、 二甲基亚砜、 纯化水、 苯扎溴铵溶 液和高纯度卡络磺钠100下混匀得水相； 按比例将十六十八醇、 单硬脂酸甘油酯和白凡士 林在90-95下混匀得油相； 将水相与油相乳化、 均质、 降温后， 灌封即得。 9.根据权利要求6所述的制备一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 其特征在于， 制备所述凝胶的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 粘度为9。
11、34的卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯0.1-0.25份， 纯化 水25-150份； 每5g所述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg； 按照所述份数， 取粘度为934的卡波姆均匀撒于纯化水表面充分溶胀， 再加入三乙醇胺 搅拌均匀， 调节pH值为56， 得基质； 取配比量的高纯度卡络磺钠、 甘油、 羟苯乙酯混匀， 逐 渐加入搅拌状态下的基质中， 再加入纯化水混匀后， 灌封即得。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104473864 B 3 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种卡络磺钠半固体制。
12、剂及其制备方法。 背景技术 0002 卡络磺钠由田边三菱医药株式会社(MITSUBISHI TANABE公司)原研， 现已被日本 厚生省收载入日本药局方第十二版， 化学名称为： 1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩 氨脲-2-磺酸钠。 0003 卡络磺钠是新一代止血药， 为卡络柳钠(安络血)的衍生物， 它在分子结构上引入 磺酸钠基团， 克服了卡络柳钠的溶解度小、 必须由水杨酸助溶的缺点， 使这一化合物产生了 明显的止血效果。 0004 卡络磺钠能降低毛细血管的通透性， 增进毛细血管断裂端的回缩作用， 增加毛细 血管对损伤的抵抗力， 稳定毛细血管及周围组织的酸性粘多糖， 促进凝血。
13、因子和凝血酶的 活性以及纤维蛋白原的溶解， 用于泌尿系统、 上消化道、 呼吸道和妇产科疾病出血。 对泌尿 系统出血疗效较为显著， 亦可用于外伤和手术出血。 0005 目前国内批准上市的卡络磺钠都是以注射剂的形式在使用， 有注射用卡络磺钠、 卡络磺钠注射液、 卡络磺钠氯化钠注射液、 卡络磺钠片， 其中尤其以注射用相关制剂上市厂 家多、 应用广泛。 但是卡络磺钠注射剂合成过程中产生的一些副产物可导致患者出现恶心、 眩晕及注射部位红、 痛等不良反应。 0006 同时， 还有部分口服片剂， 进入肠胃中之后， 胃液中的胃酸会与其发生反应， 破坏 卡络磺钠片剂的使用效果。 考虑到该卡络磺钠的应用前景， 需。
14、要提供一种能够有效克服现 有技术缺点， 并提供一种全新的卡络磺钠半固体制剂势在必行。 有鉴于此， 特提出本发明。 发明内容 0007 本发明的第一目的在于提供一种卡络磺钠半固体制剂， 采用人体腔道内给药， 在 保证产品生物利用度的同时， 高纯度卡络磺钠能提高用药的安全性， 使卡络磺钠得到广泛 应用。 0008 本发明的第二目的在于提供了一种高纯度卡络磺钠半固体制剂的制备方法。 0009 为了实现本发明的上述目的， 特采用以下技术方案： 0010 一种高纯度卡络磺钠半固体制剂， 以纯度在99.80以上的高纯度卡络磺钠为有 效成分， 加入药用基质制成的栓剂、 软膏剂、 凝胶剂中的一种； 0011 。
15、每10g所述栓剂含卡络磺钠2080mg； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 每 5g所述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg。 0012 本发明制备的含有高纯度卡络磺钠的半固体制剂， 其活性成分卡络磺钠纯度在 99.80以上， 副产物控制在0.2以下， 使用本发明提供的高纯度卡络磺钠制剂可降低用 药过程中的不良反应发生率， 并能够提高用药安全性。 同时制成的卡络磺钠半固体制剂， 可 以通过人体腔道内给药， 在保证产品生物利用度的同时， 高纯度卡络磺钠能提高用药的安 说 明 书 1/8 页 4 CN 104473864 B 4 全性。 0013 在以上技术方案基础上， 本发明还可以做如。
16、下改进。 0014 进一步， 所述药用基质为赋形剂、 表面活性剂、 吸收剂、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂的 一种或多种的组合。 0015 进一步， 所述栓剂中使用的药用基质为： 明胶、 纯化水、 聚乙二醇、 甘油， 其中， 1份 高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚 乙二醇(400)2.5-30份、 甘油50-200份。 其中， 明胶、 纯化水、 聚乙二醇、 甘油均为栓剂的基 质， 用于承载活性成分的可塑成栓的物质， 在栓剂中使用上述基质不仅能够保证栓剂的稳 定性， 易于保存； 而且在使用时能够在人体体温的作用下快速溶化， 提高用药。
17、效率。 0016 进一步， 所述软膏剂中使用的药用基质为： 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 甘油、 十二 烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、 苯扎溴铵溶液、 二甲基亚砜、 十六十八醇和纯化水； 其中， 1份高纯度 卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠1-10份、 羟苯乙酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基 亚砜2.5-10份、 十六十八醇6-50份、 纯化水25-150份。 其中， 单硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸 钠、 苯扎溴铵溶液均为表面活性剂， 起乳化作用、 白凡士林为润滑剂和甘油为稀释剂、 。
18、羟苯 乙酯为防腐剂、 二甲基亚砜为稀释剂， 起溶解基质的作用， 在软膏剂中使用上述基质， 不仅 能够保持高纯度卡络磺钠软膏剂在长时间内不容易被氧化， 而且易于吸收。 0017 进一步， 所述凝胶剂中使用的药用基质为： 粘度为934的卡波姆、 三乙醇胺、 甘油、 羟苯乙酯； 其中， 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯0.1-0.25份。 其中， 粘度为934的卡波姆和甘 油均为基质、 三乙醇胺为表面活性剂， 起到乳化、 保湿的作用、 羟苯乙酯为防腐剂， 使用上述 基质作为凝胶剂的基质， 不仅不易被氧化。
19、、 易于保存和使用， 而且易于吸收速度快。 0018 本发明还提供了制备前述的一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 将所述高纯度卡络 磺钠与所述药用基质混合制成所述卡络磺钠半固体制剂。 0019 进一步地， 制备所述栓剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成 分用量分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚乙二醇(400)2.5-30份、 甘油50-200份； 每10g所述栓剂含卡络磺钠2080mg； 0020 按照所述份数， 取明胶， 加入纯化水， 放置22-24小时使其充分润湿， 再加入配比量 的甘油与聚乙二醇(400)， 加热溶解混合均匀作为基质； 按量取所述药用。
20、基质加入配比量的 高纯度卡络磺钠混合均匀后， 在70脱泡2-3小时后， 灌注于模具中冷却凝固即得。 0021 进一步地， 制备所述软膏剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质 成分用量分别为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠 1-10份、 羟苯乙酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基亚砜2.5-10份、 十六十八醇6- 50份； 纯化水25-150份； ； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 0022 按照所述份数， 将甘油、 十二烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、 二甲基亚砜、 纯化水、 苯扎溴 铵溶液和高纯。
21、度卡络磺钠100下混匀得水相； 按比例将十六十八醇、 单硬脂酸甘油酯和白 凡士林在90-95下混匀得油相； 将水相与油相乳化、 均质、 降温后， 灌封即得。 0023 进一步地， 制备所述凝胶的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成 分用量分别为： 粘度为934的卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯 说 明 书 2/8 页 5 CN 104473864 B 5 0.1-0.25份， 纯化水25-150份； 每5g所述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg； 0024 按照所述份数， 取粘度为934的卡波姆均匀撒于纯化水表面充分溶胀， 再加入三乙 醇。
22、胺搅拌均匀， 调节pH值为56， 得基质； 取配比量的高纯度卡络磺钠、 甘油、 羟苯乙酯混 匀， 逐渐加入搅拌状态下的基质中， 再加入纯化水混匀后， 灌封即得。 0025 进一步地， 纯度在99.80以上的高纯度卡络磺钠， 其制备方法包括以下步骤： 0026 步骤1、 在装有机械搅拌器的反应容器中加入亚硫酸氢钠和去离子水以70.0 80.0r/min的速度搅拌溶解， 再加入处方量肾上腺色腙， 控制反应液在15.025.0下以 50.060.0r/min的速度搅拌反应， 有橙黄色固体析出后， 继续搅拌35小时， 过滤， 沉淀得 卡络磺钠粗品； 0027 步骤2、 在装有机械搅拌的反应瓶中加入所得。
23、卡络磺钠粗品和10.015.0倍质量 的去离子水， 以50.060.0r/min的速度搅拌并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入处方 量活性炭， 继续搅拌回流3060分钟， 趁热过滤， 滤液缓慢降低至室温析晶30-35分钟， 过 滤， 沉淀在60.0下减压干燥4-6小时， 得高纯度卡络磺钠。 0028 与现有技术相比， 本发明的有益效果为： 0029 1.本发明制备的含有高纯度卡络磺钠的半固体制剂， 其活性成分卡络磺钠纯度在 99.80以上， 副产物控制在0.2以下， 使用高纯度卡络磺钠制剂可降低不良反应发生率， 提高用药安全性。 0030 2.本发明制备的含有高纯度卡络磺钠的半固体制剂为腔。
24、道给药， 与其他口服固体 制剂相比， 避免了卡络磺钠被胃酸破坏， 进入人体腔道后迅速吸收， 发挥局部作用， 保证了 产品疗效。 0031 3.用药方便， 患者可自行用药， 不用依赖医护人员。 具体实施方式 0032 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领域技术人员将会 理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限制本发明的范围。 实施例中未注明具体 条件者， 按照常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为 可以通过市售购买获得的常规产品。 0033 一种高纯度卡络磺钠半固体制剂， 以纯度在99.80以上的高纯度卡络磺钠为有 效成分， 加入。
25、药用基质制成的栓剂、 软膏剂、 凝胶剂中的一种； 0034 每10g所述栓剂含卡络磺钠2080mg； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 每 5g所述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg。 0035 本发明制备的含有高纯度卡络磺钠的半固体制剂， 其活性成分卡络磺钠纯度在 99.80以上， 副产物控制在0.2以下， 使用本发明提供的高纯度卡络磺钠制剂可降低用 药过程中的不良反应发生率， 并能够提高用药安全性。 同时制成的卡络磺钠半固体制剂， 可 以通过人体腔道内给药， 在保证产品生物利用度的同时， 高纯度卡络磺钠能提高用药的安 全性。 0036 在以上技术方案基础上， 本发明还可以做如下。
26、改进。 0037 进一步， 所述药用基质为赋形剂、 表面活性剂、 吸收剂、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂的 一种或多种的组合。 说 明 书 3/8 页 6 CN 104473864 B 6 0038 进一步， 所述栓剂中使用的药用基质为： 明胶、 纯化水、 聚乙二醇、 甘油， 其中， 1份 高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚 乙二醇(400)2.5-30份、 甘油50-200份。 其中， 明胶、 纯化水、 聚乙二醇、 甘油均为栓剂的基 质， 用于承载活性成分的可塑成栓的物质， 在栓剂中使用上述基质不仅能够保证栓剂的稳 定性， 易于保。
27、存； 而且在使用时能够在人体体温的作用下快速溶化， 提高用药效率。 0039 进一步， 所述软膏剂中使用的药用基质为： 单硬脂酸甘油酯、 白凡士林、 甘油、 十二 烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、 苯扎溴铵溶液、 二甲基亚砜、 十六十八醇和纯化水； 其中， 1份高纯度 卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠1-10份、 羟苯乙酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基 亚砜2.5-10份、 十六十八醇6-50份、 纯化水25-150份。 其中， 单硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸 钠、 苯扎溴铵溶液均为表。
28、面活性剂， 起乳化作用、 白凡士林和甘油均为基质)、 羟苯乙酯为防 腐剂、 二甲基亚砜为稀释剂， 起溶解基质的作用， 在软膏剂中使用上述基质， 不仅能够保持 高纯度卡络磺钠软膏剂在长时间内不容易被氧化， 而且易于吸收。 0040 进一步， 所述凝胶剂中使用的药用基质为： 粘度为934的卡波姆、 三乙醇胺、 甘油、 羟苯乙酯； 其中， 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成分用量分别为： 卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯0.1-0.25份。 其中， 粘度为934的卡波姆和甘 油均为基质、 三乙醇胺为乳化剂， 起到乳化、 保湿的作用、 羟苯乙酯为防腐剂，。
29、 使用上述基质 作为凝胶剂的基质， 不仅不易被氧化、 易于保存和使用， 而且易于吸收速度快。 0041 本发明还提供了制备前述的一种卡络磺钠半固体制剂的方法， 将所述高纯度卡络 磺钠与所述药用基质混合制成所述卡络磺钠半固体制剂。 0042 进一步地， 制备所述栓剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成 分用量分别为： 明胶7.5-50份、 纯化水25-150份、 聚乙二醇(400)2.5-30份、 甘油50-200份； 每10g所述栓剂含卡络磺钠2080mg； 0043 按照所述份数， 取明胶， 加入纯化水， 放置22-24小时使其充分润湿， 再加入配比量 的甘油与聚乙二醇(40。
30、0)， 加热溶解混合均匀作为基质； 按量取所述药用基质加入配比量的 高纯度卡络磺钠混合均匀后， 在70脱泡2-3小时后， 灌注于模具中冷却凝固即得。 0044 进一步地， 制备所述软膏剂的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质 成分用量分别为： 单硬脂酸甘油酯6-50份、 白凡士林6-50份、 甘油6-50份、 十二烷基硫酸钠 1-10份、 羟苯乙酯0.5-2.5份、 苯扎溴铵溶液2-2.5份、 二甲基亚砜2.5-10份； 十六十八醇6- 50份； 纯化水25-150份； 每10g所述软膏剂中含卡络磺钠40-80mg； 0045 按照所述份数， 将甘油、 十二烷基硫酸钠、 羟苯乙酯、。
31、 二甲基亚砜、 纯化水、 苯扎溴 铵溶液和高纯度卡络磺钠100下混匀得水相； 按比例将十六十八醇、 单硬脂酸甘油酯和白 凡士林在90-95下混匀得油相； 将水相与油相乳化、 均质、 降温后， 灌封即得。 0046 进一步地， 制备所述凝胶的方法包括： 1份高纯度卡络磺钠复配使用的药用基质成 分用量分别为： 粘度为934的卡波姆1-5份、 三乙醇胺0.1-2.5份、 甘油2.5-25份、 羟苯乙酯 0.1-0.25份， 纯化水适量25-150份； 每5g所述凝胶剂中含卡络磺钠40-80mg； 0047 按照所述份数， 取粘度为934的卡波姆均匀撒于纯化水表面充分溶胀， 再加入三乙 醇胺搅拌均匀，。
32、 调节pH值为56， 得基质； 取配比量的高纯度卡络磺钠、 甘油、 羟苯乙酯混 匀， 逐渐加入搅拌状态下的基质中， 再加入纯化水混匀后， 灌封即得。 说 明 书 4/8 页 7 CN 104473864 B 7 0048 进一步地， 纯度在99.80以上的高纯度卡络磺钠， 其制备方法包括以下步骤： 0049 步骤1、 在装有机械搅拌器的反应容器中加入亚硫酸氢钠20 .8份和去离子水 100ml， 以70.080.0r/min的速度搅拌溶解， 再加入肾上腺色腙23.6份， 控制反应液在15.0 25.0下以50.060.0r/min的速度搅拌反应， 有橙黄色固体析出后， 继续搅拌35小 时， 过。
33、滤， 沉淀得卡络磺钠粗品； 0050 步骤2、 在装有机械搅拌的反应瓶中加入所得卡络磺钠粗品和10.015.0倍质量 的去离子水， 以50.060.0r/min的速度搅拌并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入活性 炭1.0份， 继续搅拌回流3060分钟， 趁热过滤， 滤液缓慢降低至室温析晶30-35分钟， 过滤， 沉淀在60.0下减压干燥4-6小时， 得高纯度卡络磺钠。 0051 实施例1： 制备卡络磺钠栓剂1 0052 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 (75r/min)至溶解， 搅拌速度降至55.0r/min， 加冷水浴控温使反应液温。
34、度在18.019.0 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅拌3小时， 过滤， 得橙黄色卡络磺钠粗 品41.6g。 0053 在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.6g粗品和416g纯化水， 搅拌 (53.r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至14， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥6小时， 得卡络磺钠 精品32.1g。 0054 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.05， 除肾上腺色腙外各杂质为0.08， 卡络磺钠有 关物质为0.13。 0055 栓剂制备： 取明胶4。
35、0g， 加入纯化水120g， 放置24小时使其充分润湿， 加入甘油100g 与聚乙二醇40020g， 加热溶解混合均匀作为基质， 取175g基质加入高纯度卡络磺钠1g混合 均匀后， 在70脱泡2小时， 灌注于阴道栓模具中， 冷却， 凝固， 即得卡络磺钠栓50枚。 0056 实施例2制备卡络磺钠栓剂2 0057 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 (70r/min)至溶解， 搅拌速度降至55.6r/min， 加冷水浴控温使反应液温度在18.519.5 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅拌3.5小时， 过滤， 得橙黄色卡络。
36、磺钠 粗品41.8g。 0058 在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.8g粗品和418g纯化水， 搅拌 (55.5r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至14.5， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥5.5小时， 得卡络 磺钠精品32.4g。 0059 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.04， 除肾上腺色腙外各杂质为0.08， 卡络磺钠有 关物质为0.14。 0060 栓剂制备： 取明胶40g， 加入纯化水120g， 放置24小时使其充分润湿， 加入甘油100g 与聚乙二醇40020g， 。
37、加热溶解混合均匀作为基质， 取175g基质加入高纯度卡络磺钠2g混合 均匀后， 在70脱泡2小时， 灌注于阴道栓模具中， 冷却， 凝固， 即得卡络磺钠栓50枚。 0061 实施例3： 制备卡络磺钠软膏剂1 0062 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 说 明 书 5/8 页 8 CN 104473864 B 8 (73r/min)至溶解， 搅拌速度降至56.1r/min， 加冷水浴控温使反应液温度在19.020.0 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅拌4.0小时， 过滤， 得橙黄色卡络磺钠 粗品41.2g。 0063 。
38、在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.2g粗品和412g纯化水， 搅拌 (56.1r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至15.2， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥5小时， 得卡络磺 钠精品32.5g。 0064 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.04， 除肾上腺色腙外各杂质为0.07， 卡络磺钠有 关物质为0.11。 0065 软膏剂制备： 将甘油100.0g、 十二烷基硫酸钠20.0g、 羟苯乙酯5.0g、 二甲基亚砜 20.0g、 苯扎溴铵溶液10.0g纯化水550.0g和高纯度卡。
39、络磺钠8g于100下混匀得水相； 将十 六十八醇100.0g、 单硬脂酸甘油酯100.0g和白凡士林100.0g于95下混匀30分钟得油相； 将水相与油相在乳化罐内真空度为0.05MPa下搅拌30分钟， 然后均质(3000r/min)35分钟， 降温至50， 灌封即得卡络磺钠软膏剂200只。 0066 实施例4： 制备卡络磺钠软膏剂2 0067 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 (77r/min)至溶解， 搅拌速度降至56.5r/min， 加冷水浴控温使反应液温度在18.319.5 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅。
40、拌4.5小时， 过滤， 得橙黄色卡络磺钠 粗品41.4g。 0068 在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.4g粗品和414g纯化水， 搅拌 (56.5r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至15.5， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥5.5小时， 得卡络 磺钠精品32.1g。 0069 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.04， 除肾上腺色腙外各杂质为0.08， 卡络磺钠有 关物质为0.12。 0070 软膏剂制备： 将甘油100.0g、 十二烷基硫酸钠20.0g、 羟苯乙酯5.0g、 二。
41、甲基亚砜 20.0g、 苯扎溴铵溶液10.0g纯化水550.0g和高纯度卡络磺钠16g于100下混匀得水相； 将 十六十八醇100.0g、 单硬脂酸甘油酯100.0g和白凡士林100.0g于95下混匀30分钟得油 相； 将水相与油相在乳化罐内真空度为0.05MPa下搅拌30分钟， 然后均质(3000r/min)35分 钟， 降温至50， 灌封即得卡络磺钠软膏剂200只。 0071 实施例5： 制备卡络磺钠凝胶1 0072 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 (78r/min)至溶解， 搅拌速度降至56.5r/min， 加冷水浴控温使反应液温度。
42、在18.519.5 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅拌4.5小时， 过滤， 得橙黄色卡络磺钠 粗品41.3g。 0073 在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.3g粗品和413g纯化水， 搅拌 (56.5r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至16.0， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥5.0小时， 得卡络 磺钠精品32.2g。 说 明 书 6/8 页 9 CN 104473864 B 9 0074 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.04， 除肾上腺色腙外各杂质为。
43、0.08， 卡络磺钠有 关物质为0.12。 0075 制备凝胶： 取10.0g卡波姆934均匀撒于600.0g纯化水表面， 放置4045小时充分 溶胀再加入4.0g三乙醇搅拌均匀， 调pH56， 得基质； 取高纯度卡络磺钠8.0g、 甘油120.0g、 羟苯乙酯1.0g混匀， 逐渐加入搅拌状态下的基质中， 再加入250.0g纯化水混匀后， 灌封得卡 络磺钠凝胶200只。 0076 实施例6： 制备卡络磺钠凝胶2 0077 在装有机械搅拌的250mL反应瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g、 纯化水100mL， 搅拌 (80r/min)至溶解， 搅拌速度降至56.8r/min， 加冷水浴控温使反应液温度。
44、在18.520.0 ， 加入肾上腺色腙23.6g， 有橙黄色固体析出， 继续搅拌5.0小时， 过滤， 得橙黄色卡络磺钠 粗品41.5g。 0078 在装有机械搅拌的500mL反应瓶中反应釜中加入41.5g粗品和415g纯化水， 搅拌 (56.8r/min)并加热至溶剂回流， 待固体溶解后， 加入1.0g活性炭， 继续搅拌回流30分钟， 趁 热过滤， 滤液缓慢降低至16.0， 析晶30分钟， 过滤， 沉淀在60鼓风干燥5.5小时， 得卡络 磺钠精品32.3g。 0079 经HPLC检测， 肾上腺色腙为0.03， 除肾上腺色腙外各杂质为0.08， 卡络磺钠有 关物质为0.11。 0080 制备凝胶。
45、： 取10.0g卡波姆934均匀撒于600.0g纯化水表面， 放置4045小时充分 溶胀再加入4 .0g三乙醇搅拌均匀， 调pH56， 得基质； 取高纯度卡络磺钠16.0g、 甘油 120.0g、 羟苯乙酯1.0g混匀， 逐渐加入搅拌状态下的基质中， 再加入250.0g纯化水混匀后， 灌封得卡络磺钠凝胶200只。 0081 实验例1 0082 本发明实施例中涉及的HPLC检测采用如下检测方法： 0083 色谱条件： 0084 色谱柱： C18(250mm4.6mm， 5 m) 0085 流动相： 0.12磷酸二氢铵-乙腈(91： 9， pH3.0) 0086 流速： 1.0mL/min 008。
46、7 柱温： 30.0 0088 检测波长： 363nm 0089 理论塔板数不少于3000 0090 测定法： 取本品25-150份,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1mL约含 0.5mg的溶液， 作为供试品溶液,精密量取0.1mL， 置100mL量瓶中,加水稀释至刻度， 摇匀， 作 为对照溶液； 另取肾上腺色腙对照品约25mg， 精密称定， 置50mL量瓶中， 用甲醇溶解并稀释 至刻度,摇匀,精密量取0.1mL， 置100mL量瓶中， 加水稀释至刻度， 谱仪,调节检测灵敏度,使 主成分色谱峰的峰高为满量程的25， 再精密量取供试品溶液与肾上腺色腙对照品溶液各 20 l， 分别注入液相色。
47、谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍， 供试品溶液的色谱图 中如显杂质峰， 肾上腺色腙以峰面积按外标法计算不得过0.1， 其他单个杂质的峰面积不 得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.05)， 除肾上腺色腙外各杂质的峰面积的和不得大于 对照溶液主峰面积(0.1)。 说 明 书 7/8 页 10 CN 104473864 B 10 0091 实验例2： 高纯度卡络磺钠半固体制剂临床观察 0092 方法： 将81例临床确诊消化道出血的患者随机分为治疗组41例、 对照组40例， 分别 高纯度卡络磺钠栓和市售卡络磺钠片， 连续使用15天， 期间停止其他治疗。 0093 (1)疗效标准： 0094 。
48、治愈： 病状体征消失， 实验室检查正常； 0095 有效： 病状体征未完全消失， 实验室检查有改善； 0096 无效： 病状、 体征及实验室检查治疗前后无变化。 0097 (2)安全标准： 0098 安全： 未见不良反应症状 0099 一般： 轻微出现恶心、 眩晕症状， 未见其他异常 0100 危险： 出现较严重不良反应症状及其他异常反应 0101 (3)观察结果： 两组临床疗效见表1， 两组临床用药安全见表2。 0102 表1高纯度卡络磺钠栓剂临床疗效观察 0103 0104 表2高纯度卡络磺钠栓剂临床安全性观察 0105 0106 从上表可以看出， 本发明所述制剂在临床上， 取得较好的疗效， 41名患者服用本发 明所述制剂15天后未见不良反应， 取得比片剂好的治疗效果， 且所述制剂未见不良反应， 片 剂产生5的一般不良反应。 0107 尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明， 然而应意识到， 在不背离本发明的 精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。 因此， 这意味着在所附权利要求中 包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。 说 明 书 8/8 页 11 CN 104473864 B 11 。