治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用，属于中 药的技术领域。
技术背景
据国家卫生部门调查统计，2004年，我国有260余万人死于心脑血管疾病， 平均每十二秒就有一人死亡，心脑血管疾病患者总数将近1.5亿，每年的防治 支出超过1000亿。而心脑血管疾病患者一般都有高脂血症、高血压、高血粘、 血栓、血管硬化、血管狭窄等。如果按照目前“一药一治、头痛医头、脚痛医 脚”的治疗方法，那么患者每天必须要吃“降脂药、降压药、降血粘药、扩张 血管药、溶栓药”等五、六种甚至十余种中、西药。为了达到更好的防治目的， 许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如： 本申请人申请的专利申请号为：200410040465.6、名称为“复方灯盏制剂及其 制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是 在深入研究中发现，采用有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提 取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大 地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性 痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实 验筛选的基础上，采用红花黄色素灯盏花素配伍做成制剂，优选出最佳的组方 及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善 血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引 起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心 肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞 痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制 剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的：按照重量百分比计算，它是由红花黄色素1～99％和 灯盏花素99～1％和适当的辅料制作而成。优选为：按照重量百分比计算，它是 由红花黄色素80～20％和灯盏花素20～80％和适当的辅料制作而成。准确的说： 按照重量百分比计算，它是由红花黄色素60～40％与灯盏花素40～60％和适当 的辅料制作而成。所述组方中的红花黄色素可以是红花醇提取物、红花水提取 物、红花水提醇沉提取物、红花半仿生提取物、红花超临界萃取物或者以上各 提取物的精制品；灯盏花素可以是灯盏细辛醇提取物、灯盏细辛水提取物、灯 盏细辛水提醇沉提取物、灯盏细辛半仿生提取物、灯盏细辛超临界萃取物或者 以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静 脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或 喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、 滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。制剂中含 有黄酮类成分，以重量百分比计算，制剂中黄酮类成分含量不低于制剂中扣除 辅料量和水分量的总固体量的50％。
所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法：
A、灯盏花素是市售的或采用如下方法制备的：取灯盏细辛药材，粉碎后加 入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得灯盏花素粗提物，在此基础 上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用 进行适当精制，得灯盏花素；
B、红花黄色素是市售的或采用如下方法制备的：取红花药材，粉碎后加入 水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得红花黄色素粗提物，或在此基 础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使 用进行适当精制，得红花黄色素；
C、将红花黄色素和灯盏花素混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取红花黄色素、灯盏花素，按 药物∶辅料＝1∶2比例加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和 氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的 针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤 液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间 为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到 最低共熔温度-14℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继 续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即 开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至 最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升 温干燥以除去残余水分，时间约为9～11小时，保持35℃以上干燥3小时，压 盖，即得。
所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备：取红花黄色素、灯盏花素， 加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min， 稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5， 煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即 得。
所述的制剂用于制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中 风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病的药物。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞 痛等疾病的处方为红花黄色素、灯盏花素，最佳配伍范围为灯盏花素60～40％ 与红花黄色素40～60％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；
实验例1：对不同配比药效学比较研究
我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同比例的处 方进行了系统的筛选试验，结果如下：
组方研究结论
配方 编号 处方组成及比例 筛选评价指标 红花黄色素∶灯盏花素 血小板抑制率(％) 血栓形成抑制率(％) 1 2 3 4 5 6 7 8 模型组 1∶99 20∶80 40∶60 60∶40 80∶20 99∶1 阳性对照组 0.31％ 48.7％ 45.3％ 62.4％ 63.6％ 54.1％ 51.2％ 62.7％ -0.11％ 22.8％ 33.7％ 41.6％ 41.1％ 34.9％ 25.5％ 40.3％
由实验结果可知，红花黄色素、灯盏花素最佳配伍范围为灯盏花素40～60 ％与红花黄色素60～40％。
实验例2：注射剂成型工艺研究
2.1辅料种类及用量对粉针的影响
本申请人在研制中发现，适当的支架剂是粉针制剂成型和稳定的重要因素， 为了提高该粉针制剂的质量，本申请人对不同支架剂及其用量下，粉针剂的质 量进行了考察。结果表明甘露醇是最适合的，其与药物有效部位的用量比为：1∶ 0.8。
各种不同用量支架剂对本粉针剂质量的影响
药物 水解明胶 甘露醇 (mg/ml) 乳糖 (mg/ml) 色泽 (mg/ml) 溶解性 (mg/ml) 澄明度 成型性 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 0 15 20 0 0 0 0 0 0 0 15 20 0 0 0 0 0 0 0 15 20 浅黄棕 浅黄棕 浅黄棕 浅黄棕 浅黄棕 浅黄棕 浅黄棕 速溶 速溶 速溶 速溶 速溶 速溶 速溶 澄明 差 差 差 澄明 澄明 澄明 不成型 成型 成型 成型 成型 不成型 不成型
由上表的结果可见，经多次试验，选用适量水解明胶，成型性好，但澄明 度差；选用乳糖则成型性差；而甘露醇不但能助溶，而且成型性等都具佳，故 本发明选择药物有效部位用量与甘露醇用量比为1∶2。
实验例3：制剂药效学实验
对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各 半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明口服液组(每天给药 60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)以及红花/灯盏细辛50/50药 材配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7 天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血 3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、 丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血， 用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右 心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
组别 心梗范围(％) SOD(NU/ml) MDA(nmol/ml) 模型组 本发明注 射剂组 本发明口 服液组 药材配伍 组 20.5±2.0 14.6±1.5 16.4±1.8 17.8±0.7 145.3±42.6 316.7±38.4 251.9±38.9 213.6±254.2 8.15±0.83 5.24±1.26 5.76±1.63 6.19±0.85
由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活 性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式
本发明的实施例1：红花黄色素60g 灯盏花素40g
取红花黄色素、灯盏花素，按药物∶辅料＝1∶2比例加入甘露醇，加1800ml 注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水 至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm 和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡 冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时 间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-15℃时，搁板温度与产品温度平 衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2小 时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空， 缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后， 继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～12小时，保持35℃ 以上干燥2.5小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用 250ml 0.9％生理盐水溶解后使用，以重量百分比计算，注射剂中黄酮类成分含 量之合为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的85％。
本发明的实施例2：红花黄色素40g 灯盏花素60g
取红花黄色素、灯盏花素，按药物∶辅料＝1∶2比例加入甘露醇，加1800ml 注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水 至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm 和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡 冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时 间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-15℃时，搁板温度与产品温度平 衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2小 时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空， 缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后， 继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～12小时，保持35℃ 以上干燥2.5小时，压盖，即得注射用无菌块状物
本发明的实施例3：红花黄色素50g 灯盏花素50g
取红花黄色素、灯盏花素，按药物∶辅料＝1∶2比例加入甘露醇，加1800ml 注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水 至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm 和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡 冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时 间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-15℃时，搁板温度与产品温度平 衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2小 时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空， 缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后， 继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～12小时，保持35℃ 以上干燥2.5小时，压盖，即得注射用无菌块状物
本发明的实施例4：红花黄色素40g 灯盏花素60g
取红花黄色素、灯盏花素，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活 性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢 氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用 水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例5：红花黄色素45g 灯盏花素55g
取红花黄色素、灯盏花素，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖 或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍 冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5， 煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化 钠静脉输液。
本发明的实施例6：红花黄色素60g 灯盏花素40g
取红花黄色素、灯盏花素、120g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解， 用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入 0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤 过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平 衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温 度从0℃到最低共熔温度-15℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第 三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻 牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃ /h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件 下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～12小时，保持35℃以上干燥2.5 小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例7：红花黄色素50g 灯盏花素50g
取红花黄色素、灯盏花素，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％ 的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱 和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进 风温度为120℃，出风温度为50℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉 末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例8：红花黄色素20g 灯盏花素80g
取红花黄色素、灯盏花素，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活 性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢 氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用 水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例9：红花黄色素80g 灯盏花素20g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，加入6％的交联聚维酮PVPP和1.2％ 山梨醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例10：红花黄色素30g 灯盏花素70g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，将与主药比例是1.1∶1的聚乙二醇4000 置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至75-90℃，待全部熔融后，70-85 ℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，75～80℃保温，调节 滴液阀门，滴入30～40℃的植物油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形 成的滴丸沥尽并擦除植物油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例11：红花黄色素99g 灯盏花素1g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，按主药∶辅料＝1.3∶1的比例加入 碳酸氢钙，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶ 辅料＝2∶1的交联聚维酮，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过20目 筛制颗粒，50℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶， 混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例12：红花黄色素1g 灯盏花素99g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，加入2倍量淀粉，0.8％的甜菊甙，1.1 ％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风干燥，制粒，整粒， 即得颗粒剂。
本发明的实施例13：红花黄色素70g 灯盏花素30g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒， 装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例14：红花黄色素90g 灯盏花素10g
将红花黄色素与灯盏花素混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清 为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量， 摇匀，即得糖浆剂。
以上实施例中的红花黄色素、灯盏花素可以用市售的或按本发明方法制得 的红花黄色素、灯盏花素，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半 仿生提取物还是超临界萃取物等等。