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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410005519.9 (22)申请日 2014.01.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103720652 A (43)申请公布日 2014.04.16 (73)专利权人 王玉万 地址 100083 北京市海淀区清华东路17号 院41-5-102 (72)发明人 王玉万 戴晓曦 潘贞德 翁志飞 任雅楠 沈力 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61K 31/365(2006.01)。
2、 A61K 47/34(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 33/00(2006.01) 审查员 于莉 (54)发明名称 用泊洛沙姆和油性介质制备含阿维菌素类 药物注射剂 (57)摘要 将阿维菌素类药物与泊洛沙姆407组合， 制 备成载药微粒； 进一步将载药微粒分散于油性介 质中， 经研磨， 制备成含阿维菌素类药物 泊洛沙 姆407载药微粒的油质长效注射剂。 在载药微粒 中还可加入羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基 纤维素， 它们的加入会明显的增强制剂的缓释作 用。 该注射剂制备工艺简单。
3、、 释药均匀、 生物相容 性好、 对注射部位的组织无不可逆损伤、 所用的 缓释载体可降解和排泄。 权利要求书1页 说明书5页 CN 103720652 B 2016.09.28 CN 103720652 B 1.一种含有阿维菌素类药物和泊洛沙姆407的兽用抗寄生虫油质注射剂， 其特征在于： a.在每升注射剂中包含25-100克阿维菌素类药物、 25-100克泊洛沙姆407， 油性介质加 至1升； b.在所述的注射剂中包含的阿维菌素类药物和泊洛沙姆407是以载药微粒状态分散于 油性介质中； c.在包含阿维菌素类药物和泊洛沙姆407的载药微粒中， 阿维菌素类药物与泊洛沙姆 407的重量比为10.5。
4、-1， 载药微粒在制剂中的含量为5-20， 重量/体积百分比； 所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、 注射用大豆油、 玉米油、 茶籽油中的一种； 所述的阿维菌素类药物为伊维菌素、 阿维菌素、 乙酰胺基阿维菌素、 多拉菌素、 美贝霉 素肟、 莫西菌素中的一种。 2.按权利要求1所述的油质注射剂， 其特征在于在每升注射剂中包含20-60g羟丙基甲 基纤维素或高取代羟丙基纤维素， 羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素是与阿维菌素 类药物和泊洛沙姆407组合， 以载药微粒状态存在于制剂中； 在载药微粒中， 阿维菌素类药 物/泊洛沙姆407/羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素的重量比为10.5-10.3-。
5、0.7； 载药微粒在制剂中的重量/体积百分比含量为5.5-20， 余量为油性介质。 3.按权利要求1或权利要求2任意一项所述的油质注射剂， 其特征在于所述的油质注射 剂通过以下方法之一制备： 方法a.在加热条件下， 将阿维菌素类药物与泊洛沙姆407、 或阿维菌素类药物与泊洛沙 姆407和高取代羟丙基纤维素、 或阿维菌素类药物与泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素一起 用低沸点溶剂溶解， 然后减压蒸馏， 除去低沸点溶剂， 得阿维菌素类药物/泊洛沙姆407固溶 体或阿维菌素类药物/泊洛沙姆407/高取代羟丙基纤维素固溶体或阿维菌素类药物/泊洛 沙姆407/羟丙基甲基纤维素固溶体； 将制备的固溶体粉碎，。
6、 过40目筛， 得载药微粒； 将载药 微粒分散于部分油性介质中， 用胶体磨研磨至粒径小于100 m， 再用砂磨机研磨至粒径小于 20 m， 加入剩余介质至终体积， 用高剪切均质机在5000-10000rpm下进一步均质化即得所述 的油质注射剂； 方法b.将阿维菌素类药物与泊洛沙姆407、 或将阿维菌素类药物与由泊洛沙姆407和高 取代羟丙基纤维素组成的固溶体、 或将阿维菌素类药物与由泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤 维素组成的固溶体分散于部分油性介质中， 用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20 m， 加入 剩余介质， 用高剪切均质机均质化即得所述的油质注射剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN。
7、 103720652 B 2 用泊洛沙姆和油性介质制备含阿维菌素类药物注射剂 技术领域 0001 本发明属于兽药制剂制备技术， 具体涉及用泊洛沙姆407和油性介质为载体， 制备 含阿维菌素类药物的兽用长效注射剂。 背景技术 0002 泊洛沙姆为聚氧乙烯-聚氧丙烯醚类共聚物， 此类聚合物有多种规格， 其中泊洛沙 姆407(以下简称P407)的水溶液具有 “随温度升高由溶胶向凝胶转化的特性” ， 一定浓度的 P407水溶液一般在30以上即发生胶凝， 据此特性， P407被用于缓释注射剂的制备， 该制剂 被称之为原位胶凝制剂。 含P407的原位胶凝注射剂注入体内后， 在体温的作用下， 一般在1 分钟。
8、左右， 即由溶胶转变为凝胶(半固体)， 药物被包裹在凝胶中， 从而减缓了释药速率， 使 药效维持时间延长。 文献和专利公开的含P407的原位胶凝注射剂， 其制剂的溶剂为水， 制剂 中P407的浓度要达到20以上才会有较好的缓释作用； 在制剂中加入一定量的甲基纤维 素、 羧甲基纤维素钠、 高取代羟丙基纤维素(H-HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)等阻滞剂， 可增强缓释作用， 但会导致制剂粘度升高， 使注射更加困难。 0003 P407也是一种水溶性很好的非离子表面活性剂， 更多的是被用于制备乳剂、 乳膏 剂、 水性栓剂、 滴丸剂等； P407也被作为难溶药物(水溶性很差的药物)的分散载体， 。
9、用于制 备固溶体， 已公开的用P407制备的固溶体， 多是用于内服制剂的制备。 0004 本发明不同于已公开的技术， 本发明是将药物与P407(或与P407和纤维素醚类)组 成固溶体或其它形式的载药微粒(如附聚体)， 并用油性介质(十四烷酸异丙酯， 以下简称 IPM； 注射用植物油)替代水来制备含P407载药微粒的油质注射剂。 本制剂注入动物皮下或 肌内， 载药微粒在 “突破” 油相接触体液(水)后， 借助于P407 “吸水(体液)” 或吸水溶胀(在 HPMC或H-HPC存在时)，“粘聚” 在一起， 在注射部位形成高浓度与高粘度的、 并具有 “生物粘 附性” (在HPMC或H-HPC存在时)的。
10、半固体团块， 药物被包裹在团块中， 从而有效的延长了释 药时间。 并且由于P407的分散作用， 使难溶药物释药较完全， 从而提高了疏水性药物的生物 利用度， 减少了注射部位药物残留。 0005 本发明涉及的药物为阿维菌素类药物， 包括伊维菌素Ivermectin、 阿维菌素 Avermectin、 乙酰胺基阿维菌素Eprinomectin、 多拉菌素Doramectin、 美贝霉素肟 Milbemycin Oxime、 莫西菌素Moxidectin。 本实验显示， 阿维菌素类药物都能与P407或与 P407 HPMC(或H-HPC)组合成载药微粒， 并分散于油性介质中， 制备出优秀的缓释注射剂。
11、。 以 上阿维菌素类药物在兽医临床主要用于防治猪、 牛、 羊等动物的线虫病和体外寄生虫病， 它 们的 “性状、 药理和用途” 等在 兽药手册 (朱模忠主编， 化学工业出版社， 2002年7月第1版， 第167-174页)和公开文献中均有记载和描述。 含阿维菌素类药物的市售注射剂， 多数是用 有机溶剂(如1， 2-丙二醇、 N-甲基吡咯烷酮、 甲醛缩甘油等)或人工合成的油酯类化合物为 溶媒制备的溶液型制剂； 文献或专利公开的含阿维菌素类药物的注射剂有溶液型制剂、 混 悬型制剂、 乳剂、 有含微球或微囊或含不同缓释载体(如聚乙烯吡咯烷酮、 聚乳酸、 丙交酯- 乙交酯共聚物、 乙酸异丁酸蔗糖酯、 氢。
12、化蓖麻油、 蓖麻油等)的长效注射剂。 但含阿维菌素类 说 明 书 1/5 页 3 CN 103720652 B 3 药物 P407载药微粒或含阿维菌素类药物 P407 HPMC(或H-HPC)载药微粒的油质长效注射 剂未见报道。 发明内容 0006 在本制剂中， 药物与P407或药物与P407和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒， 并以载药 微粒状态悬浮于油性介质中， 因此， 本制剂即不同于以水为介质含P407的原位胶凝制剂， 也 不同于传统的油质注射剂。 本发明制剂组成和制备方法如下： 0007 制剂组成： 本制剂主要由阿维菌素类药物、 P407和油性介质组成。 每升注射剂中含 阿维菌素类。
13、药物25-100g、 P40725-100g、 油性介质加至1升。 0008 所述的阿维菌素类药物包括： 伊维菌素Ivermectin、 阿维菌素Avermectin、 乙酰胺 基阿维菌素Eprinomectin、 多拉菌素Doramectin、 美贝霉素肟Milbemycin Oxime、 莫西菌素 Moxidectin。 这些阿维菌素类药物均已商品化， 在 中国兽药典 和兽药手册及相关文献中 均可查到。 0009 所述的油性介质为IPM、 或注射用大豆油或玉米油或茶籽油。 0010 在以上所述的每升注射剂中还可加入20-70g HPMC或H-HPC， HPMC或H-HPC需与 P407组合。
14、成固溶体或与P407和阿维菌素类药物一起组成载药微粒， 才能用于本制剂的制 备。 H-HPC在甲醇、 乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性， 阿维菌素类药物在这些低沸 点有机溶剂中同样有很好的溶解性， 这是H-HPC、 P407、 阿维菌素类药物三者能够组成一体， 制备成载药微粒的重要基础。 0011 H-HPC和HPMC无毒、 无药理作用， 在生理活性上表现出极端惰性。 HPMC、 H-HPC或 P407在IPM等油性介质中不溶， 因此， 将H-HPC或HPMC与P407组成微粒， 即使以较高的浓度分 散于油性介质中， 也不会使制剂粘度明显升高， 但含高浓度H-HPC或HPMC的载药微粒在注。
15、射 部能吸水溶胀， 形成高粘度的团块， 高粘度的团块具有更强的阻滞(减缓)药物释放的作用， 因此， 根据要求， 在载药微粒中添加适量的H-HPC和HPMC可达到预期的缓释效果。 0012 阿维菌素类药物在本制剂中以载药微粒状态存在， 载药微粒是由阿维菌素类药物 与P407组成， 或与P407 H-HPC(或与P407 HPMC)组成。 0013 在阿维菌素类药物与P407组成的载药微粒中， 其重量比为10.5-1， 载药微粒在制 剂中的重量 体积百分比含量为5-20， 余量为油性介质。 0014 在阿维菌素类药物与P407和HPMC组成的载药微粒中， 阿维菌素类药物、 P407、 HPMC 三。
16、者的重量比为10.5-10.3-0.7， 载药微粒在制剂中的重量 体积百分比含量为5.5- 20， 优选的重量 体积百分比含量为8-16， 余量为油性介质。 0015 在阿维菌素类药物 P407 H-HPC组成的载药微粒中， 阿维菌素类药物、 P407、 H-HPC 三者的重量比为10.5-10.3-0.7， 载药微粒在制剂中的重量 体积百分比含量为5.5- 20， 优选的重量 体积百分比含量为8-16， 余量为油性介质。 0016 制备方法： 归纳起来主要有以下两种。 0017 (1)在加热条件下， 将阿维菌素类药物与P407、 或阿维菌素类药物与P407和HPMC、 或阿维菌素类药物与P4。
17、07和H-HPC一起用低沸点溶剂溶解， 然后减压蒸馏， 除去低沸点溶 剂， 得阿维菌素类药物 P407固溶体或阿维菌素类药物 P407 HPMC固溶体或阿维菌素类药 物 P407 H-HPC固溶体； 将制备的固溶体粉碎过40目筛， 得载药微粒； 将载药微粒分散于部 说 明 书 2/5 页 4 CN 103720652 B 4 分油性介质中， 用胶体磨研磨至粒径小于100 m， 再用砂磨机研磨至粒径小于20 m， 加入剩 余介质至终体积， 用高剪切均质机在5000-10000rpm下进一步均质化即得本制剂。 0018 (2)将阿维菌素类药物和P407或阿维菌素类药物和固溶体(P407 HPMC或。
18、P407 H- HPC)分散于部分油性介质中， 用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20 m， 加入剩余介质， 用高 剪切均质机均质化即得本制剂。 0019 P407 H-HPC或P407 HPMC固溶体制备： 在加热条件下， 将HPMC或H-HPC和P407溶于 甲醇或溶于80乙醇溶液中， 混匀， 在搅拌下减压除去溶剂即得。 0020 本制剂制备过程需在无菌条件下进行， 研磨时物料温度不可超过40， 制剂中固 体微粒的粒径应小于20 m， 以小于10 m较合适。 0021 本制剂特点归纳如下： 0022 本药剂释药过程不同于以水为介质的原位胶凝制剂， 也不同于传统的油剂， 主要 不同之处是存在载药。
19、微粒 “突破” 油相与体液接触并吸水溶胀形成高粘度团块过程。 0023 将适量的H-HPC或HPMC与P407组成固溶体颗粒， 分散于油相中， 解决了单纯用H- HPC(或HPMC)包裹药物很难研磨成细微颗粒(小于20 m)的技术难题， 同时保留了H-HPC和 HPMC具有吸水溶胀， 形成高粘度团块的特性。 含药 “团块” 粘附于注射部位组织中， 有利于药 物更好的吸收， 并且保证了一定程度的缓释效果， 这是本剂具有生物利用度高， 又有长效作 用的基础。 0024 阿维菌素类药物几乎不溶于水， 将阿维菌素类药物与P407组成固溶体应用， 可减 少注射位点药物残留量。 0025 用油性介质替代水。
20、制备含P407的缓释注射剂， 可减少P407的用量， P407用量在5- 10时， 制剂就有很好的缓释作用。 以水为溶剂制备含P407的原位胶凝注射剂， P407的用量 要达到2045， 制剂才能显示出很好的缓释作用。 目前国产P407价格较贵(医用级在160 200元 kg)， 因此， P407在制剂中用量越多， 制备成本越高， 不利于在兽医领域推广应用。 具体实施方式 0026 实施例1、 制备6伊维菌素注射剂 0027 制剂组成： 伊维菌素60g、 P40750g、 H-HMC45g、 IPM加至1升。 0028 制备方法： (1)将P407于60-70融化， 加入H-HMC混匀后加入约。
21、100ml甲醇， 待H- HMC溶解后， 加入伊维菌素， 充分混匀， 待伊维菌素溶解后， 减压蒸馏， 除净甲醇， 冷却， 固化 后粉碎， 过40目筛， 得含伊维菌素的载药微粒。 (2)将载药微粒分散于部分IPM中， 过胶体磨 研磨至粒径小于50 m， 进一步用砂磨机研磨， 研至粒径小于20 m， 加入剩余介质， 用高剪切 均质机在约5000rpm条件下， 经多次均质化后， 制得粒径小于20 m的伊维菌素注射剂。 0029 实施例2、 制备3阿维菌素注射剂 0030 制剂组成： 阿维菌素30g、 P40730g， 注射用大豆油加至1升。 0031 制备方法： (1)将P407于60-70融化， 。
22、加入阿维菌素和相当于阿维菌素4-5倍量的 乙醇， 充分混匀， 使之溶解， 冷却， 固化后自然干燥， 粉碎， 过40目筛， 得含阿维菌素的载药微 粒。 (2)将载药微粒分散于部分大豆油中， 过胶体磨研磨至粒径小于100 m， 进一步用砂磨机 研磨， 研至粒径小于20 m， 加入剩余介质， 用高剪切均质机在约5000rpm条件下， 经多次均质 化后， 制得粒径小于20 m的阿维菌素注射剂。 说 明 书 3/5 页 5 CN 103720652 B 5 0032 实施例3、 制备9乙酰胺基阿维菌素注射剂 0033 制剂组成： 乙酰胺基阿维菌素90g、 P40790g， 注射用玉米油加至1升。 003。
23、4 制备方法： (1)将P407于60-70融化， 加入乙酰胺基阿维菌素和相当于乙酰胺基 阿维菌素3-5倍量的乙醇， 回流溶解， 减压蒸馏除去乙醇， 冷却固化后粉碎， 过40目筛， 得含 乙酰胺基阿维菌素的载药微粒。 (2)将载药微粒分散于部分玉米油中， 过胶体磨研磨至粒径 小于100 m， 进一步用砂磨机研磨， 研至粒径小于20 m， 加入剩余介质， 用高剪切均质机在约 5000rpm条件下， 经多次均质化后， 制得粒径小于20 m的乙酰胺基阿维菌素注射剂。 0035 实施例4、 制备5多拉菌素注射剂 0036 制剂组成： 每100ml注射剂中含多拉菌素5g、 P407 HPMC(21)固溶。
24、体10g、 茶籽油加 至终体积。 0037 制备方法： 将多拉菌素和固溶体分散于部分茶籽油中， 用胶体磨和砂磨机研磨至 粒径小于20 m， 加入剩余介质， 用高剪切均质机均质化即得本制剂。 0038 实施例5、 8乙酰胺基阿维菌素注射剂 0039 制剂包括乙酰胺基阿维菌素载药微粒160g， 它是由80g乙酰胺基阿维菌素、 45g泊 洛沙姆407、 35g HPMC组成； IPM加至1升。 0040 实施例6、 8伊维菌素注射剂 0041 制剂包括伊维菌素载药微粒160g， 它是由80g伊维菌素、 45g泊洛沙姆407、 35g HPMC组成； IPM加至1升。 0042 实施例7、 8伊维菌素。
25、注射剂 0043 制剂包括伊维菌素载药微粒120g， 它是由80g伊维菌素、 40g泊洛沙姆407组成； IPM 加至1升。 0044 实施例8、 实施例1制剂和对比制剂在绵羊体内的血药浓度测定 0045 对比制剂组成： 对比制剂含伊维菌素超微颗粒6、 P4075、 H-HMC4.5， 注射用 水加至100。 0046 试验动物分组和试验结果： 选健康绵羊10只， 分成2组， 每组5只， 颈部皮下分别注 射实施例1制剂和对比制剂， 给药剂量为1.2mg kg b.w.， 按时采血， 分离血浆， 并将同组同 一时间的血浆样品混合后用乙腈提取， 经离心、 净化(C18柱)、 浓缩、 衍生化等过程， 制得检测 样品， 采用HPLC(荧光检测仪)测定样品中伊维菌素含量。 检测结果如下表所示： 说 明 书 4/5 页 6 CN 103720652 B 6 0047 0048 以上表中数值是每组5只羊血浆药物浓度的平均值。 说 明 书 5/5 页 7 CN 103720652 B 7 。