本申请是申请人烟台市蓝洋之草医药生物科技有限公司提出的发明专利申请（发明名称为：一种中药制剂在制备治疗气滞血瘀型黄褐斑药物中的用途，申请号为：2016101474343，申请日为：2016年3月16日）的分案申请。
技术领域
本发明属于中药技术领域，特别涉及一种治疗气滞血瘀型黄褐斑的中药制剂。
背景技术
黄褐斑又名肝斑，是一种常见的发生于面部的后天性色素沉着过度性皮肤病，发生于日晒部位，并于日晒后加重。中青年女性多见，病程慢性，无明显自觉症状。黄褐斑主要发生在面部，以颧部、颊部、鼻、前额、颏部为主，为边界不清楚的褐色或黑色的斑片，多为对称性。引起黄褐斑的因素很多，主要有内分泌因素、物理性因素、化学性因素、炎症性因素、营养性因素等。长期的精神紧张、慢性肝功能不良、结核病、癌瘤、慢性酒精中毒等，均可诱发黄褐斑。
目前西医对黄褐斑无特殊治疗方法，只能通过外用去色素或脱色素制剂延缓或使表皮中黑色素不再增加，但只能控制，不能对黄褐斑进行根除，且副作用较大。中医称黄褐斑为“面上杂病”、“黧黑斑”、“面尘”、“蝴蝶斑”等。其机制为邪犯肌肤，气血不和，肝郁气滞，气滞血瘀所致。中医认为，肝失条达，气机郁结，郁久化火，灼伤阴血，血行不畅，可导致颜面气血失和；脾气虚弱，运化失健，不能化生精微，则气血不能润泽于颜面；肾阳不足，肾精亏虚等病理变化均可导致颜面发生黄褐斑。中医对黄褐斑的治疗积累了丰富的经验，疗效较为确切，且副作用小，让越来越多的患者选择中医中药治疗此病。
目前也有公开的治疗气滞血瘀型黄褐斑的中药制剂的发明专利，例如：中国发明专利申请201510118295.7公开了一种治疗气滞血瘀型黄褐斑的药物，包括以下原料药材：墨旱莲、大血藤、秦艽、绞股蓝、枳壳、蕤仁、海狗肾、马蔺、海马、当归、三棱、莪术、红萆薢、牡丹皮、泽泻、知母、黄花紫堇、黄柏、地骨皮、地菍、散血莲、陈皮、苤蓝、香附、毛稔、赤芍、朴消、箭叶蓼、斑地锦、夜交藤、蓬蘽、肉桂和斑叶堇菜。该治疗气滞血瘀型黄褐斑的药物成分复杂，制备原料成本相对较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗女性气滞血瘀型黄褐斑的中药制剂，本发明中药制剂具有副作用小、疗效好、成本低、生产工艺简单、治愈率较高等优点。
一种治疗气滞血瘀型黄褐斑的中药制剂，所述的中药制剂的制备原料包括艾叶、大黄、川芎、鸡血藤、香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄、甘草。
优选地，本发明所述的中药制剂包括以下重量份数的制备原料：艾叶20-28份、大黄18-25份、川芎15-21份、鸡血藤13-20份、香附11-18份、党参14-20份、龙眼肉11-16份、瞿麦7-12份、山药6-13份、枳壳9-15份、玉竹5-11份、熟地黄8-17份、甘草6-13份。
优选地，本发明所述的中药制剂包括以下重量份数的制备原料：艾叶20份、大黄18份、川芎15份、鸡血藤13份、香附11份、党参14份、龙眼肉11份、瞿麦7份、山药6份、枳壳9份、玉竹5份、熟地黄8份、甘草6份。
优选地，本发明所述的中药制剂包括以下重量份数的制备原料：艾叶28份、大黄25份、川芎21份、鸡血藤20份、香附18份、党参20份、龙眼肉16份、瞿麦12份、山药13份、枳壳15份、玉竹11份、熟地黄17份、甘草13份。
优选地，本发明所述的中药制剂包括以下重量分数的制备原料：艾叶25份、大黄22份、川芎18份、鸡血藤15份、香附14份、党参17份、龙眼肉14份、瞿麦9份、山药11份、枳壳12份、玉竹7份、熟地黄13份、甘草9份。
本发明还提供了所述的中药制剂的的制备方法，包括以下步骤：
1)称取艾叶、大黄、川芎和鸡血藤，干燥，粉碎，过100-200目筛，得细粉，备用；
2)称取香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄和甘草，干燥，粉碎成粗粉；
3)将步骤2)制备的粗粉，加入粗粉重量5-8倍量的水浸泡1-2小时，煎煮1-3小时，过滤；滤渣加入原粗粉重量2-5倍量的水，煎煮1-2小时，过滤；合并两次滤液，滤液浓缩至60-65℃下相对密度为1.20-1.30的稠膏，减压干燥，粉碎后过100-200目筛，得到均匀的细粉；
4)将步骤1)和步骤3)制成的细粉混合均匀后制备成常用的中药制剂。
优选地，本发明所述的中药制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。
本发明还提供上述中药制剂在制备治疗气滞血瘀型黄褐斑药物中的用途。
本发明中药制剂中各中药材成分的药理作用如下:
艾叶：本品为菊科植物艾的干燥叶；性味辛、苦，温；归肝、脾、胃经；散寒止痛，温经止血。
大黄：本品为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎；性味苦、寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经；泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。
川芎：本品为伞形科植物川芎的干燥根茎；性味辛、温；归肝、胆、心包经；活血行气，祛风止痛。
鸡血藤：本品为豆科植物密花豆（大血藤、血风藤、三叶鸡血藤、九层风）的干燥藤茎；性味苦、甘、温；归肝、肾经；补血，活血，通络。
香附：本品为莎草科植物莎草的干燥根茎；性味辛、微苦、微甘，平；归肝、脾、三焦经；行气解郁，调经止痛。
党参：本品为桔梗科植物党参、素花党参（西党参）或川党参的干燥根；性味甘，平；归脾、肺经；补中益气，健脾益肺。
龙眼肉：本品为无患子科龙眼属植物龙眼的假种皮；性味甘，温；归心、脾经；补益心脾，养血安神。
瞿麦：本品为石竹科石竹属植物瞿麦或石竹的干燥地上部分；性味苦，寒；归心、小肠经；利尿通淋，破血通经。
山药：本品为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎；性味甘，平；归脾、肺、肾经；补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。
枳壳：本品为芸香科植物酸橙及其栽培变种的干燥未成熟果实；性味苦、辛、酸，温；归脾、胃经；理气宽中，行滞消胀。
玉竹：本品为百合科植物玉竹的干燥根茎；性味甘，微寒；归肺、胃经；养阴润燥，生津止渴。
熟地黄：本品为生地黄的炮制加工品；性味甘、微温；归肝、肾经；滋阴补血，益精填髓。
甘草：本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根；性味甘，平；补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。
上述诸药中，艾叶为君药，散寒祛斑，温经止血，对气滞血瘀型黄褐斑起到主要治疗作用；大黄、川芎、鸡血藤、香附、党参、龙眼肉为臣药，其中，大黄、川芎、鸡血藤辅助君药祛斑活血，香附、党参、龙眼肉药性温和，归脾、肾，辅助君药行气解郁、养血安神；瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄为佐药，其中，瞿麦、山药协助君、臣药起生津益肺、理气宽中之功效，枳壳、玉竹、熟地黄起滋阴补血养阴润燥之功效；甘草为使药，在于调和诸药药效。本发明中药组方中各组方药相互作用，相互促进，共同发挥治疗气滞血瘀型黄褐斑的药理作用，具有行气解郁，祛斑活血，理气宽中，养血安神等功效，用于治疗气滞血瘀型黄褐斑，疗效显著。
经过临床实验验证，本发明中药制剂与现有药物相比具有如下优势：
1）本发明中药制剂能够延缓女性气滞血瘀型黄褐斑的发展，同时还能显著改善气滞血瘀型黄褐斑的症状。
2）本发明中药制剂为廉价易得的纯中药制剂，成本低，不良反应极少，毒副作用低。
3）本发明中药制剂协同作用强，服用剂量小，疗程相对较短，显著提高了女性气滞血瘀型黄褐斑患者的用药依从性，使患者在短时间内祛除气滞血瘀型黄褐斑进而美化仪表仪容。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例l
本发明实施例1处方：
艾叶20份、大黄18份、川芎15份、鸡血藤13份、香附11份、党参14份、龙眼肉11份、瞿麦7份、山药6份、枳壳9份、玉竹5份、熟地黄8份、甘草6份。
制备方法：
1)按处方准确称取艾叶、大黄、川芎和鸡血藤，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；
2)按处方准确称取香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄和甘草，干燥，粉碎成粗粉；
3)将步骤2)制备的粗粉，加入粗粉重量5倍量的水浸泡1小时，煎煮1小时，过滤；滤渣加入原粗粉重量2倍量的水，煎煮1小时，过滤；合并两次滤液，滤液浓缩至60℃下相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎后过100目筛，得到均匀的细粉；
4)将步骤1)和步骤3)制成的细粉混合均匀后制备成片剂。
实施例2
本发明实施例2处方：
艾叶28份、大黄25份、川芎21份、鸡血藤20份、香附18份、党参20份、龙眼肉16份、瞿麦12份、山药13份、枳壳15份、玉竹11份、熟地黄17份、甘草13份。
制备方法：
1)按处方准确称取艾叶、大黄、川芎和鸡血藤，干燥，粉碎，过200目筛，得细粉，备用；
2)按处方准确称取香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄和甘草，干燥，粉碎成粗粉；
3)将步骤2)制备的粗粉，加入粗粉重量8倍量的水浸泡2小时，煎煮3小时，过滤；滤渣加入原粗粉重量5倍量的水，煎煮2小时，过滤；合并两次滤液，滤液浓缩至65℃下相对密度为1.30的稠膏，减压干燥，粉碎后过200目筛，得到均匀的细粉；
4)将步骤1)和步骤3)制成的细粉混合均匀后制备成胶囊剂。
实施例3
本发明实施例3处方：
艾叶24份、大黄22份、川芎18份、鸡血藤17份、香附15份、党参17份、龙眼肉13份、瞿麦10份、山药9份、枳壳12份、玉竹8份、熟地黄13份、甘草9份。
制备方法：
1)按处方准确称取艾叶、大黄、川芎和鸡血藤，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；
2)按处方准确称取香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄和甘草，干燥，粉碎成粗粉；
3)将步骤2)制备的粗粉，加入粗粉重量6倍量的水浸泡2小时，煎煮3小时，过滤；滤渣加入原粗粉重量4倍量的水，煎煮2小时，过滤；合并两次滤液，滤液浓缩至60℃下相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎后过100目筛，得到均匀的细粉；
4)将步骤1)和步骤3)制成的细粉混合均匀后制备成口服液。
实施例4
本发明实施例4处方：
艾叶25份、大黄22份、川芎18份、鸡血藤15份、香附14份、党参17份、龙眼肉14份、瞿麦9份、山药11份、枳壳12份、玉竹7份、熟地黄13份、甘草9份。
制备方法：
1)按处方准确称取艾叶、大黄、川芎和鸡血藤，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；
2)按处方准确称取香附、党参、龙眼肉、瞿麦、山药、枳壳、玉竹、熟地黄和甘草，干燥，粉碎成粗粉；
3)将步骤2)制备的粗粉，加入粗粉重量8倍量的水浸泡1小时，煎煮3小时，过滤；滤渣加入原粗粉重量5倍量的水，煎煮1小时，过滤；合并两次滤液，滤液浓缩至65℃下相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎后过200目筛，得到均匀的细粉；
4)将步骤1)和步骤3)制成的细粉混合均匀后制备成口服液。
本发明中药制剂药效学研究
试验例一：本发明中药制剂的急性毒性实验
1、目的：根据《中药新药药理学研究指南》的要求，研究本发明中药制剂在治疗气滞血瘀型黄褐斑的主要药效学，将具体实施例1、实施例4得到的本发明中药口服液按低、中、高剂量对小鼠给药，评估本发明中药制剂的药物毒性。
2、方法：NIH小鼠140只，SPF级，雌雄各半，体重19g-27g，进行急性毒性试验。小鼠随机分为7组，每组20只，即对照组和实施例1组高、中、低剂量组，实施例4组高、中、低剂量组，实验前均禁食12小时；将本发明的实施例1、实施例4制备的口服液灌胃，灌胃容积高中低剂量分别为6ml、4ml、1ml，对照组给予6ml生理盐水，一天给药2次，给药间隔时间6小时，给药后连续观察14天，并记录小鼠的的毒性反应及死亡数。
3、结论：与对照组比较，给药后小鼠未见明显差异，实验连续观察14天，小鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常。小鼠口服灌胃本发明的口服液LD50＞23.1ml生药/kg，每日最大给药量为46.7ml生药/kg/日。本发明的药物临床用药量为4.6ml生药/日/人，成人体重以60KG计，平均用药剂量为0.077ml生药/kg/日。按体重计：小鼠（平均体重以21g计）口服灌胃本发明的药物的耐受量为临床用量的740倍。因此本发明的药物急性毒性低，临床用药安全。
试验例二：本发明中药制剂治疗气滞血瘀型黄褐斑临床志愿者患者的临床报告如下
1.诊断标准
1）面部皮损为黑斑，平于皮肤，色如尘垢，淡褐或淡黑，无痒痛及其他炎症表现。
2）常发生在额、眉、颊、鼻背、唇等颜面部。
3）多见于女子，起病有慢性过程且主要在青春期后。
4）组织病理检查示表皮中色素过度沉着，真皮中嗜黑素细胞也有较多的色素。可在血管和毛囊周围有少数淋巴细胞浸润。
5）排除其他疾病（如Richl黑病变剂色素性光化形扁平苔藓等）引起的色素沉着。
6）中医证候：斑色灰褐或黑褐，多半有慢性肝炎病史，或月经色暗有血块，或痛经，舌质暗红或有瘀斑，胎薄，脉涩。
2.一般资料
选取来源于医院皮肤病科及门诊的符合筛选诊断标准的420例女性气滞血瘀型临床志愿者患者作为研究对象，年龄21-45岁，面部中央型105例，下颌型145例，面颊型170例；平均年龄29岁；病史6个月-17个月；420例患者随机分为对照组和治疗1组、治疗2组，每组140人，各组一般资料无明显差异，P＜0.05，具有可比性。记录开始每个患者的色斑面积估值。
3.治疗方法
治疗1组：服用本发明实施例1制备的口服液，每日2次，20ml/次；
治疗2组：服用本发明实施例4制备的口服液，每日2次，20ml/次；
对照组：服用排毒养颜胶囊（国药准字Z53020685，由云南盘龙药业有限公司生产），每次2粒，每日2次。
三组均以4周为一个疗程，治疗1个疗程后判定疗效。服药期间多食水果、蔬菜，多喝白开水，禁食或少食油炸、辛辣刺激性的食物。
4.疗效标准
参照中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组2003年修订的黄褐斑疗效标准。
治愈：肉眼视色斑面积消退大于90％，颜色基本消失。
显效：肉跟视色斑面积消退大于60％，颜色明显变淡。
好转：肉眼视色斑面积消退大于30%．颜色变淡。
无效：肉眼视色斑面积消退小于30%，颜色变化不明显。
总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。
5.治疗效果，见表1。
表1治疗效果
6.结论
本发明中药制剂的治疗1组、治疗2组的治疗总有效率分别为94.3%、95.0%，对照组为78.3%，可见本发明中药制剂治疗气滞血瘀型黄褐斑的治疗总有效率明显高于对照组，三组均未出现严重的不良反应。治疗组治愈患者进行6个月的随访，未见复发病例。从表1的治愈率和总有效率上也可看出，本发明中药制剂治疗气滞血瘀型黄褐斑疗效确切，安全可靠，复发率低，因此，本发明中药制剂可作为治疗临床上治疗气滞血瘀型黄褐斑的有效方法。