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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610264717.6 (22)申请日 2016.04.26 (71)申请人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266000 山东省青岛市经济技术开发 区团结路3601号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 孙桂玉 臧云龙 汪泓 (51)Int.Cl. A61K 9/36(2006.01) A61K 31/135(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 21/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 一种盐。
2、酸环苯扎林片 (57)摘要 本发明提供了一种盐酸环苯扎林片， 属医药 技术领域。 本发明所述的盐酸环苯扎林片为控释 制剂， 由含药片芯和包裹在其外包衣膜层组成， 所述含药片芯包括盐酸环苯扎林、 填充剂和氯化 钠， 所述包衣膜层包括控释材料、 增塑剂和致孔 剂， 制备时在含药片芯外裹上包衣膜层即得。 其 中主要成分盐酸环苯扎林具有缓解肌肉痉挛及 其伴随的骨骼肌剧烈疼痛等作用， 本发明药物可 缓慢、 匀速释放， 达到长效、 增加疗效的目的， 也 可在维持同等药效时降低给药量， 从而减少服用 药物给患者带来的副作用， 且制备工艺简单， 所 得产品质量稳定， 适合大规模生产应用。 权利要求书1页 说明。
3、书4页 CN 105769805 A 2016.07.20 CN 105769805 A 1.一种盐酸环苯扎林片， 其中活性成分为盐酸环苯扎林,其特征为由含药片芯和包裹 在其外包衣膜层组成， 所述含药片芯包括盐酸环苯扎林、 填充剂和渗透压活性物质， 所述包 衣膜层包括控释材料、 增塑剂和致孔剂， 其特征在于， 按重量份数比记， 各组分含量为： 盐酸环苯扎林 5-20份 填充剂 45-65份 渗透压活性物质 5-10份 控释材料 15-30份 增塑剂 3-6份 致孔剂 2-6份 乙醇 适量。 2.按照权利要求1所述的盐酸环苯扎林片， 其特征在于： 按重量份数比记， 各组分含量 为： 盐酸环苯扎林。
4、 15份 填充剂 55份 渗透压活性物质 7份 控释材料 27份 增塑剂 4份 致孔剂 4份 乙醇 适量。 3.按照权利要求2所述的盐酸环苯扎林片， 其特征在于： 所述填充剂为淀粉或微晶纤维 素中的至少一种； 所述渗透压活性物质为氯化钠或氯化钾中的至少一种； 所述控释材料为 醋酸纤维素、 乙基纤维素和乙烯丙基共聚物中的至少一种； 所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙 酯或柠檬酸三乙酯中的至少一种； 所述致孔剂为糊精或聚维酮中的至少一种。 4.按照权利要求3所述的盐酸环苯扎林片， 其特征在于： 所述控释材料为醋酸纤维素和 乙烯丙基共聚物， 二者重量比为1:2； 优选的填充剂为微晶纤维素； 优选的渗透压活性。
5、物质 为氯化钠； 优选的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯； 优选的致孔剂为糊精。 5.制备权利要求1-4任一项所述的盐酸环苯扎林片的方法， 包括以下步骤： (1)按重量份数比取盐酸环苯扎林、 填充剂与渗透压活性物质混合均匀， 以75%乙醇为 粘合剂， 制成软材， 2024目筛制粒， 干燥后压片， 得到含药片芯； (2)用75%的乙醇溶解控释材料、 增塑剂和致孔剂， 制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面， 干燥后得到盐 酸环苯扎林控释片。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105769805 A 2 一种盐酸环苯扎林片 技术领域 0001 本发明属。
6、于医药技术领域， 涉及一种盐酸环苯扎林片， 本发明提供了一种安全有 效， 质量稳定， 成本低廉， 给药频率少， 患者顺应性增强， 可平稳止痛解痉的控释制剂。 背景技术 0002 盐酸环苯扎林， 化学名为5-(3-二甲氨基丙烯)二苯并a,e环庚三烯盐酸盐， 结构 式为： 分子式： C20H21NHCl 分子量： 311.85。 0003 肌肉骨骼系统疾病在临床比较多见， 涉及骨骼、 椎间盘、 神经、 肌肉、 关节、 软组织 等多方面疾病， 引起肌肉骨骼疼痛的原因也很多， 如炎症、 机械性损伤、 免疫方面原因、 肿瘤 等。 肌肉骨骼性疼痛发生频繁， 同时也依侵袭部位的不同， 被分类为颈部疼痛、 背。
7、及下背痛、 关节痛等。 常常对病患造成长期、 慢性的伤害折磨。 0004 盐酸环苯扎林最早由Merk公司研制开发， 1978年， 盐酸环苯扎林片在美国上市， 规 格为5mg、 10mg， 用于缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴随的肌肉痉挛， 目前仍是美国最常用 的肌肉松弛剂之一， 在国内尚未上市。 盐酸环苯扎林控释剂于2007年8月首次获美国FDA批 准上市， 本品是一种长效的控释制剂， 为美国FDA批准的唯一一个每日给药一次的肌松药， 作为休息和理疗的辅助治疗， 用于缓解急性、 疼痛性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛及其伴 随的疼痛、 触痛和活动受限等症状或体征， 临床应用多年， 安全有效。 0005 。
8、目前已知的盐酸环苯扎林控释剂制备方法， CN103068375A涉及一种环苯扎林的片 剂套管， CN102065691A所述主要为进行多次包衣以形成含药的控释珠粒， 生产工艺复杂， 不 适合工业化生产。 本发明工艺简单， 生产条件易满足， 适合工业化大生产。 发明内容 0006 本发明药物可缓慢、 匀速释放， 达到长效、 增加疗效的目的， 也可在维持同等药效 时降低给药量， 从而减少服用药物给患者带来的副作用， 且制备工艺简单， 所得产品质量稳 定， 适合大规模生产应用。 本发明提供了一种安全有效， 质量稳定， 成本低廉， 给药频率少， 患者顺应性增强， 可平稳止痛解痉的控释制剂。 0007 。
9、本发明为了解决现有盐酸环苯扎林制剂服用不便、 生物利用度低的缺点， 发明了 盐酸环苯扎林控释片， 减少服药次数， 减慢吸收速率， 延长生物半衰期， 使血药浓度控制在 说 明 书 1/4 页 3 CN 105769805 A 3 有效血药浓度范围内， 从而减少副作用， 提高患者的顺应性。 0008 申请人发现， 现将盐酸环苯扎林结合特定的辅料制备成控释片剂， 具有稳定性高、 控释效果好和生物利用度高的优点。 0009 本申请提供一种盐酸环苯扎林片， 其中包括： 盐酸环苯扎林 5-20份 填充剂 45-65份 渗透压活性物质 5-10份 控释材料 15-30份 增塑剂 3-6份 致孔剂 2-6份 。
10、乙醇 适量。 0010 优选地处方为 （按重量计） ： 盐酸环苯扎林 15份 填充剂 55份 渗透压活性物质 7份 控释材料 27份 增塑剂 4份 致孔剂 4份 乙醇 适量。 0011 在本申请中， 选用特定辅料制备盐酸环苯扎林控释片剂。 填充剂为淀粉或微晶纤 维素中的至少一种； 渗透压活性物质为氯化钠或氯化钾中的至少一种； 控释材料为醋酸纤 维素、 乙基纤维素和乙烯丙基共聚物中的至少一种； 增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸 三乙酯中的至少一种； 致孔剂为糊精或聚维酮中的至少一种。 0012 进一步优选的， 所述控释材料为醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物， 二者重量比为1: 2； 优选的填充剂为微晶。
11、纤维素； 优选的渗透压活性物质为氯化钠； 优选的增塑剂为邻苯二 甲酸二乙酯； 优选的致孔剂为糊精。 0013 盐酸环苯扎林片的制备方法包括以下步骤： (1)按重量份数比取盐酸环苯扎林、 填充剂与渗透压活性物质混合均匀， 以75%乙醇为 粘合剂， 制成软材， 2024目筛制粒， 干燥后压片， 得到含药片芯； (2)用75%的乙醇溶解控释材料、 增塑剂和致孔剂， 制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的含药片芯表面， 干燥后得到盐 酸环苯扎林控释片。 0014 本发明涉及的盐酸环苯扎林控释片具有以下有益效果： (1) 药物释放均匀， 可达到长效、 增加疗效的目的， 。
12、也可在维持同等药效时降低给药 量， 从而减少服用药物给患者带来的副作用； (2) 所选辅料常见， 制备工艺简单， 所得产品质量稳定， 适合大规模生产应用。 具体实施方式 0015 发明人采用如下方法筛选处方， 将各处方制成片剂， 以15mg规格为例， 制成1000 说 明 书 2/4 页 4 CN 105769805 A 4 粒： (1)按重量份数比取盐酸环苯扎林、 填充剂与渗透压活性物质混合均匀， 以75%乙醇为 粘合剂， 制成软材， 2024目筛制粒， 干燥后压片， 得到含药片芯； (2)用75%的乙醇溶解控释材料、 增塑剂和致孔剂， 制成控释包衣液； (3) 将配好的控释包衣液均匀喷洒在。
13、步骤(1)制备好的含药片芯表面， 干燥后得到盐 酸环苯扎林控释片。 0016 实施例1-6盐酸环苯扎林片的制备 按下表的原辅料， 按上述制备方法， 制得六个实施例的盐酸环苯扎林片， 其中 “/” 代表 未使用。 0017 表1 实施例1-6 试验例1 实施例1-6所得盐酸环苯扎林片的体外释放度测定 按照溶出度与释放度测定法 （参照中国药典2015年版四部通则特性检查法0931） 测定 释放度， 以蒸馏水为溶出介质， 分别在1、 2、 4、 6、 8、 12h取样， 测定吸光度， 根据标准曲线计算 累计释放度。 测定实施例1-6所制得的盐酸环苯扎林片在24小时内的盐酸环苯扎林溶出度。 测试结果见。
14、表2。 0018 表2 实施例1-6体外释放度考察表 （溶出介质： 蒸馏水） 说 明 书 3/4 页 5 CN 105769805 A 5 从表1可以看出， 实施例16所制得的控释片可恒速、 均匀释放， 说明可维持较长时间 的药物有效血药浓度， 减少服药次数； 其中实施例1的控释片在12小时内释放均匀， 可提高 生物利用度， 说明使用醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物为控释材料所制成的盐酸环苯扎林控 释片效果最佳。 0019 实施例7-11 盐酸环苯扎林片的制备 按下表的原辅料， 按上述制备方法， 每个实施例分别制得盐酸环苯扎林片。 实施例7的 醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的重量比为1： 2， 实施例8。
15、的醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的 重量比为1： 1， 实施例9的醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的重量比为1： 3， 实施例10的醋酸纤 维素和乙烯丙基共聚物的重量比为2： 1， 实施例11的醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的重量 比为2： 3。 0020 表3 实施例7-11 试验例2 实施例7-11所得的盐酸环苯扎林片体外释放度测定 测定方法同试验例1。 测定结果见表4。 0021 表4 实施例7-11体外释放度考察表 （溶出介质： 蒸馏水） 从表2可知， 实施例7的盐酸环苯扎林片在12小时内匀速、 缓慢释放， 在第12小时释放度 最高， 说明生物利用度较高， 说明当醋酸纤维素和乙烯丙基共聚物的重量比为1： 2时， 所制 得的盐酸环苯扎林片的控释效果最好。 说 明 书 4/4 页 6 CN 105769805 A 6 。