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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510773340.2 (22)申请日 2015.11.13 A61K 9/20(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 31/343(2006.01) A61P 9/06(2006.01) (71)申请人 青岛市海慈医疗集团 地址 266000 山东省青岛市市北区人民路 4 号 (72)发明人 仵妍 张华 高世芳 孙勇 杨春燕 (74)专利代理机构 小松专利事务所 11132 代理人 陈祚龄 (54) 发明名称 一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法 (57) 摘要 一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 由如下 方。
2、法制备 ：（1） 泊洛沙姆和 Kollicoat IR 溶解在 乙醇中， 干燥除去乙醇， 过筛， 得到 Kollicoat IR 包裹的泊洛沙姆混合物 （1） 。 （2） 盐酸决奈达隆与 崩解剂和填充剂混合均匀， 制粒， 干燥， 得混合物 （2） 。 （3） 将混合物 （1） 、（2） 混合均匀， 加入硬脂 酸镁适量， 混合， 压片， 即得。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 CN 105412027 A 2016.03.23 CN 105412027 A 1.一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于由如下方法制。
3、备： （1） 泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中， 干燥除去乙醇， 过筛， 得到Kollicoat IR 包裹的泊洛沙姆混合物 （1） ； （2） 盐酸决奈达隆与崩解剂和填充剂混合均匀， 制粒， 干燥， 得混合物 （2） ； （3） 将混合物 （1） 、（2） 混合均匀， 加入硬脂酸镁适量， 混合， 压片， 即得。 2.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于盐酸决奈达隆与泊 洛沙姆的重量比为1:0.1-0.3。 3.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于盐酸决奈达隆与泊 洛沙姆的重量比为1:0.2。 4.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的。
4、制备方法， 其特征在于泊洛沙姆与 Kollicoat IR的重量比为1： 1-3。 5.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于泊洛沙姆与 Kollicoat IR的重量比为1： 2。 6.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于崩解剂为交联聚维 酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素中的一种或多种。 7.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于崩解剂为交联羧甲 基纤维素钠。 8.如权利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于填充剂为乳糖、 微晶 纤维素、 淀粉、 预胶化淀粉、 甘露醇中的一种或多种。 9.如权。
5、利要求1所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 其特征在于填充剂为甘露醇。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105412027 A 2 一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种盐酸决奈达隆片剂的制备方法。 背景技术 0002 盐酸决奈达隆(Dronedarone) 为胺碘酮类似物， 化学名为N-2- 丁基-3-4-3- ( 二丁氨基) 丙氧基 苯基-5- 苯并呋喃基- 甲烷磺酰胺盐酸盐。 是III 类抗心律失常 新药， 对钙、 钾、 钠通道都具有阻滞作用， 并具有抗肾上腺素能作用。 决奈达隆在化学结构上 与胺碘酮相似， 但不含碘， 亲脂性。
6、比胺碘酮弱， 服用后磷脂不会沉积于肺部， 所以心血管系 统外不良反应要比胺碘酮少， 临床耐受性良好。 决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示 出能够显著降低房颤/ 心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物。 0003 决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物， 但去掉了碘原子， 以减 少其碘源性的器官毒性； 在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基， 降低了亲脂性， 以此缩短药物的 半衰期， 并减少药物的组织蓄积作用。 其基本特性与胺碘酮类似， 同时也具备一些新的特 征。 已有实验表明， 决奈达隆的消除半衰期为24h， 而胺碘酮的消除半衰期为30 50d。 由于 肝脏的首过效应， 决奈达隆的生物利。
7、用度只有15 20， 但与食物同服能提高23 倍 血药浓度。 大约6%的决奈达隆经肾脏清除， 故其血浆浓度不受肾功能影响。 0004 盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低， 呈pH依赖型， 在pH 3-5 的范围有最大溶 解度， 在pH 6-7 的范围内溶解度很低。 决奈达隆在水中溶解度很低， 且溶解度受pH 影响很 大， 在pH 3-5 之间溶解度较高， 400mg 可以溶解在200ml 介质中， 但在pH3 以下或5 以上 时溶解度急剧降低， 模拟餐后胃肠道的环境， 将400mg 决奈达隆溶解在1000ml pH4.5 的缓 冲盐中， 向其中加入一定量的氢氧化钠， 将缓冲液pH调至6.8 时。
8、， 溶液立即中析出大量药物 晶体。 提示药物虽然在胃中溶解较好， 但进入肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体， 导 致药物的生物利用度较低。 0005 因此， 常规制备工艺制成的药物组合物证明不能充分满足药物效果。 由于是因为 药物自身理化性质引起的盐酸决奈达隆的溶出度很低， 所以常规的类似粉碎等提高药物溶 解性的方法， 虽然溶出量有了一定的提高， 但仍没有明显的改善。 同时因其溶解特点， 在从 胃到肠道的过程这一个pH逐渐升高的过程中， 盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低， 常规工艺 必然会造成药物在肠道中的析出， 因此必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法， 以提 高其生物利用度。 0006 C。
9、N 102078307 B本发明公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物， 该制剂是将盐酸决 奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂。 但采用微粉化处理， 仅是提高了 溶出度， 并未从根本上解决因胃肠道pH变化而导致的药物溶解度降低而析出的问题。 0007 US20040044070 公开了盐酸决奈达隆的注射剂。 此发明在缓冲系统(pH 值范围 为3-5) 中加入了 - 环糊精衍生物， 从而提高了有效成分的溶解度， 但是这种提高盐酸决 奈达隆的溶解度的方法， 制造过程复杂， 而且环糊精衍生物注射给药， 安全性较低。 0008 CN 102349889 A涉及一种药物组合物， 它包括决奈达隆或。
10、其药学上可以接受的盐 说 明 书 1/6 页 3 CN 105412027 A 3 作为制剂中活性成分， 一种磷脂， 一种酸性调节剂， 和一种或多种结晶抑制剂。 但磷脂在酸 性介质中不稳定， 容易酸败， 因此在生产和贮存过程中容易产生酸败产物， 给患者带来用药 风险。 0009 WO9858643 公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物， 其发现泊洛沙姆类 菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐， 可以使这种活性成分保持中性pH 值6-7 中 不会析出沉淀， 提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。 但是泊洛沙姆熔点低， 压片过程中容易 粘冲， 专利中并未提出有效解决粘冲问题的方法。 发明内容 0。
11、010 发明人拟发明一种制备盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 以解决压片过程中的粘冲 问题。 0011 发明人考虑到泊洛沙姆熔点低， 用量大， 在压片过程中容易融化， 导致压片粘冲， 为解决该问题， 发明人提出创造性的构想， 将泊洛沙姆包裹在水溶性好的材料中， 如此， 既 能避免压片过程中粘冲， 又能解决药物在肠液中的析出。 实验中发现， 常规水溶性材料如羟 丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮等， 因粘性大， 成膜性能不好， 难以将泊洛沙姆充分 包裹， 难以彻底解决粘冲问题。 0012 发明人经过创造性思考， 意外的想到Kollicoat IR 作为快速溶解的薄膜包衣材 料， 溶解速度快， 。
12、粘度低， 成膜性能好， 实验发现， 利用该材料包裹泊洛沙姆， 不但包裹效果 好， 而且溶解迅速。 取得了意想不到的效果。 0013 本发明中， 发明人创造性的提出将熔点低的泊洛沙姆用Kollicoat IR进行包裹， 利用了其成膜性能好的特点， 得到了理想的片剂。 结果不但保证盐酸决奈达隆在肠液中保 持稳定， 而且片剂生产过程顺利， 从根本上解决了粘冲问题。 0014 本发明中， 发明人进行逆向思考， 通过将熔点低的泊洛沙姆进行包裹， 既避免了粘 冲， 又解决了药物在肠液中容易析出的问题， 取得了创造性的有益效果。 0015 具体而言， 本发明是通过如下技术实现的： 所述的盐酸决奈达隆片剂的制。
13、备方法， 由如下方法制备： （1） 泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中， 干燥除去乙醇， 过筛， 得到Kollicoat IR 包裹的泊洛沙姆混合物 （1） ； （2） 盐酸决奈达隆与崩解剂和填充剂混合均匀， 制粒， 干燥， 得混合物 （2） ； （3） 将混合物 （1） 、（2） 混合均匀， 加入硬脂酸镁适量， 混合， 压片， 即得。 0016 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 盐酸决奈达隆与泊洛沙姆的重量比为1: 0.1-0.3。 0017 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 盐酸决奈达隆与泊洛沙姆的重量比为1: 0.2。 0018 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 泊洛。
14、沙姆与Kollicoat IR的重量比为1： 1- 3。 0019 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 泊洛沙姆与Kollicoat IR的重量比为1： 2。 0020 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 崩解剂为交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联 羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素中的一种或多种。 说 明 书 2/6 页 4 CN 105412027 A 4 0021 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。 0022 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方法， 填充剂为乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 预胶化 淀粉、 甘露醇中的一种或多种。 0023 所述的盐酸决奈达隆片剂的制备方。
15、法， 其特征在于填充剂为甘露醇。 具体实施方式 0024 下面实施例用于进一步说明本发明， 但不是对本发明保护范围的限制。 0025 实施例1 泊洛沙姆 42.6g Kollicoat IR 127.8g 乙醇 1000g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 乳糖 100g 交联聚维酮 20g 50%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 （1） 泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中， 40干燥除去乙醇， 过筛， 得到 Kollicoat IR包裹的泊洛沙姆混合物 （1） 。 0026 （2） 盐酸决奈达隆、 乳糖、 交联聚维酮均过100目筛， 混合均匀， 加入50%。
16、乙醇溶液适 量， 制粒， 50干燥， 得混合物 （2） 。 0027 （3） 处方量称取混合物 （1） 、（2） ， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0028 实施例2 泊洛沙姆 127.8g Kollicoat IR 127.8g 乙醇 2000g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 乳糖 100g 微晶纤维素 80g 交联聚维酮 20g 50%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 （1） 泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中， 40干燥除去乙醇， 过筛， 得到 Kollicoat IR包裹的泊洛沙姆混合物 （1） 。 0029 （2） 盐酸决奈达隆、 乳。
17、糖、 微晶纤维素、 交联聚维酮均过100目筛， 混合均匀， 加入 50%乙醇溶液适量， 制粒， 50干燥， 得混合物 （2） 。 0030 （3） 处方量称取混合物 （1） 、（2） ， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0031 实施例3 说 明 书 3/6 页 5 CN 105412027 A 5 泊洛沙姆 85.2g Kollicoat IR 170.4g 乙醇 1500g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 甘露醇 100g 交联羧甲基纤维素钠 25g 40%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 （1） 泊洛沙姆和Kollicoat IR 溶解在乙醇中， 40干燥。
18、除去乙醇， 过筛， 得到 Kollicoat IR包裹的泊洛沙姆混合物 （1） 。 0032 （2） 盐酸决奈达隆、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠均过100目筛， 混合均匀， 加入40% 乙醇溶液适量， 制粒， 50干燥， 得混合物 （2） 。 0033 （3） 处方量称取混合物 （1） 、（2） ， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0034 对比实施例1 泊洛沙姆 85.2g 羟丙基纤维素SL 170.4g 乙醇 1500g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 甘露醇 100g 交联羧甲基纤维素钠 25g 40%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 （1） 泊洛沙姆和。
19、羟丙基纤维素SL溶解在乙醇中， 40干燥除去乙醇， 过筛， 得到 Kollicoat IR包裹的泊洛沙姆混合物 （1） ； （2） 盐酸决奈达隆、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠均过100目筛， 混合均匀， 加入40%乙醇 溶液适量， 制粒， 50干燥， 得混合物 （2） ； （3） 处方量称取混合物 （1） 、（2） ， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0035 对比实施例2 泊洛沙姆 85.2g Kollicoat IR 170.4g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 甘露醇 100g 交联羧甲基纤维素钠 25g 40%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 泊洛沙姆。
20、、 Kollicoat IR、 盐酸决奈达隆、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠均过100目筛， 说 明 书 4/6 页 6 CN 105412027 A 6 混合均匀， 加入40%乙醇溶液适量， 制粒， 50干燥， 得混合物； 处方量称取混合物， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0036 对比实施例3 泊洛沙姆 85.2g 聚维酮K30 170.4g 乙醇 1500g 盐酸决奈达隆 426g （含决奈达隆400g） 甘露醇 100g 交联羧甲基纤维素钠 25g 40%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 6g 制备工艺 （1） 泊洛沙姆和聚维酮K30 溶解在乙醇中， 40干燥除去乙醇， 过筛， 得到。
21、聚维酮包裹 的泊洛沙姆混合物 （1） ； （2） 盐酸决奈达隆、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠均过100目筛， 混合均匀， 加入40%乙醇 溶液适量， 制粒， 50干燥， 得混合物 （2） ； （3） 处方量称取混合物 （1） 、（2） ， 加入硬脂酸镁， 混合， 压片， 即得。 0037 验证实施例 1.抑制析晶实验。 按照中国药典2010 版二部溶出度测定法第二法操作。 取一个剂量 单位药片研磨成细粉， 投入1000mL pH4.5 磷酸盐缓冲液， 保持37， 200rpm 搅拌30min， 测 定药物浓度( 约400 g/mL)， 确定活性成分完全溶解后加入适量浓碱(0.5g/mL Na。
22、OH)， 将体 系pH 调至6.8。 此后调节转速为75rpm， 于120分钟取样， 测定决奈达隆浓度 （结果见表） 。 0038 2.溶出度实验。 0039 按照中国药典2010 版二部溶出度测定法第二法操作。 取一个剂量单位药片， 投入 1000mL pH4.5 磷酸盐缓冲液， 保持37， 75rpm 搅拌， 于30min、 90min分别取样测定， 溶出 度结果分别为30-60%， 85%以上； 按照中国药典2010 版二部溶出度测定法第二法操作。 取一个剂量单位药片， 投入 1000mL pH6.8 磷酸盐缓冲液， 保持37， 75rpm 搅拌， 于90min分别取样测定。 0040 。
23、表 实验测定结果 实施例120min后药液浓度pH4.5 磷酸盐90min溶出度 （%）pH 6.8磷酸盐90min溶出度 （%）片剂外观 实施例1396 g/ml96.868.4片面光洁， 无粘冲 实施例2397 g/ml97.467.6片面光洁， 无粘冲 实施例3398 g/ml98.568.5片面光洁， 无粘冲 对比实施例1389 g/ml98.654.2片面粗糙， 有粘冲 对比实施例2396 g/ml96.453.8片面粗糙， 有粘冲 对比实施例3395 g/ml95.653.7片面粗糙， 有粘冲 从表中看出： 各实施例在pH4.5 磷酸盐均能完全溶出； 在pH 6.8磷酸盐溶出介质中。
24、， 本 发明实施例1-3,90min能溶出接近70%， 对比实施例1-3能溶出50%； 抑制析晶120min实验表 明， 本发明实施例1-3、 对比实施例1-3药液在120min内浓度基本不变； 片剂外观表明， 本发 明实施例1-3片面光洁， 无粘冲问题， 而对比实施例1-3均有粘冲， 原因可能是对比实施例1- 说 明 书 5/6 页 7 CN 105412027 A 7 3中， 泊洛沙姆未被充分包裹有关。 0041 实施例测定结果显示， 本发明实施例溶出较好， 即便是在pH 6.8磷酸盐中也能溶 出70%， 并且片剂片面良好， 无粘冲， 显示了本发明的优越性。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105412027 A 8 。