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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610141168.3 (22)申请日 2008.07.02 (30)优先权数据 0704868 2007.07.05 FR (62)分案原申请数据 200880023537.2 2008.07.02 (71)申请人 艾文蒂斯药品公司 地址 法国安东尼 (72)发明人 M.-C.比塞里 M.奇龙-布朗德尔 P.莱杰恩 P.夫里格诺德 (74)专利代理机构 北京市嘉元知识产权代理事 务所(特殊普通合伙) 11484 代理人 刘彬 (51)Int.Cl. A61K 38/16(。
2、2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 含有VEGF抑制剂和伊立替康的抗肿瘤组合 (57)摘要 VEGF抑制剂与伊立替康的抗肿瘤组合， 其具 有用于治疗肿瘤疾病的治疗用途。 权利要求书1页 说明书6页 CN 105833244 A 2016.08.10 CN 105833244 A 1.包含VEGF Trap与伊立替康的药物组合， 其具有治疗肿瘤疾病的治疗用途。 2.根据权利要求1的药物组合， 其特征在于， 其含有10重量80重量的VEGF Trap。 3.在肿瘤疾病治疗中作为组合制剂的包含VEGF Trap和伊立。
3、替康的产品， 该组合制剂 在抗癌治疗中同时、 分开或随时间先后使用。 4.不包含任何其它化学毒性衍生物的包含VEGF Trap与伊立替康的药物组合， 其在肿 瘤疾病的治疗中具有治疗协同效应。 5.权利要求1、 2和4中任一项的药物组合， 其中所述VEGF Trap以1-10毫克/千克的剂量 给药。 6.权利要求1、 2和4中任一项的药物组合， 其中所述伊立替康以100mg/m2500mg/m2的 剂量给药。 7.权利要求5的药物组合， 其中所述伊立替康以100mg/m2500mg/m2的剂量给药。 8.权利要求3的产品， 其中所述VEGF Trap以1-10毫克/千克的剂量给药。 9.权利要求。
4、3或8的产品， 其中所述伊立替康以100mg/m2500mg/m2的剂量给药。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105833244 A 2 含有VEGF抑制剂和伊立替康的抗肿瘤组合 0001 本申请是基于申请日为2008年7月2日， 优先权日为2007年7月5日， 申请号为 200880023537.2(PCT/FR2008/000943)， 发明名称为 “含有VEGF抑制剂和伊立替康的抗肿瘤 组合” 的专利申请的分案申请。 0002 本发明涉及VEGF抑制剂和拓扑异构酶抑制剂类的化学毒性剂的可用于治疗肿瘤 疾病的组合。 0003 VEGF抑制剂是血管内皮细胞生长因子的抑制剂， 在大。
5、多数情况中是选自可溶性受 体、 反义、 RNA适配体和抗体的生物制品。 用于治疗已知肿瘤疾病的拓扑异构酶的抑制剂选 自喜树碱类， 其包括CPT 11、 拓扑替康和pyridobenzoindole。 本发明的组合特别地针对于 治疗结肠癌或者胃癌。 0004 优选用于本发明的VEGF抑制剂(其为VEGF Trap嵌合蛋白)的描述和制备描述在专 利申请WO 00/75319中。 存在许多嵌合蛋白的获得方式。 0005 对应VEGF Trap的获得方式是描述于图24(序列)的那种。 用于本发明的VEGF Trap 是融合蛋白， 其包含与VEGFR1受体的Ig D2结构域融合的VEGFR1信号序列， 。
6、而VEGFR1受体的 Ig D2结构域自身则与VEGFR2受体的Ig D3结构域融合， VEGFR2受体的Ig D3结构域接着又 与IgG1的Fc结构域融合， 其又被称作VEGFR1R2-FcC1或Flt1D2.Flk1D3.FcC1。 0006 通常， 用于人类的VEGF Trap剂量依赖于待治疗的个体的特异性因素， 在皮下或静 脉内途径进行给药时， 该剂量通常为110毫克/千克。 0007 拓扑异构酶的抑制剂中， 伊立替康(非专有名称也称作CPT-11)被优选使用。 0008 根据给药方案， 伊立替康通常以100mg/m2500mg/m2的剂量通过静脉内途径进行 使用。 例如， 对于每周的。
7、方案为150mg/m2的剂量， 对于每三周的方案为200400mg/m2的剂 量。 0009 出版于“The New England Journal of Medicine“中的H Hurwitz ,L Fehrenbacher,W Novotny,T Cartwright,J Hainsworth,W Heim,J Berlin,A Baron,S Griffing,E Holmgren,N Ferrara,G Fyfe,B Rogers,R Ross,F Kabbinavar的论文描述了 一种临床试验， 其证明使用贝伐单抗(bevacizumab)和伊立替康、 5FU和甲酰四氢叶酸的组 合。
8、时， 与不含贝伐单抗的相同组合相比， 得到了更好的存活率。 在该临床试验中， 没有证明 存活率的改善来自于伊立替康与贝伐单抗的组合， 其可能来自于5FU或甲酰四氢叶酸与贝 伐单抗的组合， 或者可以来自于四种成分的组合。 现在， 由于已经知道各种抗癌药伴随其治 疗效果会引起毒性副作用， 因此， 看起来明智的是尽可能限制它们的存在， 特别是在能够在 它们至少一种不存在时仍能够获得相同的效果。 此外， 这篇论文没有提供任何在科比特 (Corbett)意义上的协同效应， 即在以其最大耐受量单独使用组合的各种元素时都无法获 得的效果。 0010 VEGF Trap是一种可溶性受体， 其是通过以下融合而产。
9、生： EGFR-1的第二Ig结构域 与EGFR-2的第三Ig结构域融合(fusion)， 该EGFR-2的第三Ig结构域随后又与人的IgG1的Fc 部分融合。 如VEGFR-1受体， 阿柏西普(aflibercept)(VEGF Trap)对VEGF-A具有非常高的亲 和力， 其Kd为0.5皮M。 VEGF Trap与VEGF-A的高亲和力的结合导致形成复合物， 该复合物阻 说 明 书 1/6 页 3 CN 105833244 A 3 止VEGF结合到细胞表面上并激活其在细胞表面上的受体。 0011 与阿瓦斯汀(Avastin)(或贝伐单抗)相比， VEGF Trap是一种可溶性受体， 而阿瓦。
10、 斯汀则是针对VEGF-A的抗体。 与阿瓦斯汀相比， VEGF Trap具有高得多的对VEGF-A的亲和 力， 并且具有不同的选择性特征， 因为VEGF Trap还与VEGFR1-2受体的其它配体连接， 即连 接到PlGF(胎盘生长因子)和连接到VEGF-B。 另一方面， VEGF Trap具有比阿瓦斯汀显著低的 分子量(阿柏西普为115kDa， 而阿瓦斯汀为160kDa)， 其更有利于渗入实体瘤中。 0012 现在已经发现， 并且这也是本发明的主题， 当将它们与至少一种用于抗癌治疗的 具有与VEGF抑制剂不同的作用机制的治疗物质组合进行给药时， VEGF抑制剂的效率可以被 显著地改善。 00。
11、13 而且， 因为产品的活性依赖于所使用的剂量， 所以可以使用更高的剂量并且通过 减少毒性现象或延缓它们的出现(通过组合与VEGF抑制剂或它们与其它的造血类型生长因 子的治疗活性物质(例如G-CSF或GM-CSF或某些白细胞介素)的类似物进行组合)而提高活 性。 0014 更特别地， 本发明涉及VEGF Trap与伊立替康的组合。 0015 本发明的组合的改善的效率可以通过确定治疗协同作用而得到证明。 0016 如果其在治疗上优越于以最佳剂量使用的所述组分的一种和另一种， 则组合显示 出治疗协同作用。 0017 为了证明组合的效率， 可以需要将组合的最大耐受剂量与所考虑的研究中的分离 的各种组。
12、分的最大耐受剂量进行比较。 这种效率可以例如通过被杀死细胞的log10 (log10des cellules tues)进行定量， 其是根据下面的式子进行确定： 0018 被杀死细胞的log10T-C(天)/3.32Td 0019 其中， T-C代表细胞生长的延迟， 其是对于经治疗的组(T)的肿瘤和对照组(C)的肿 瘤已经达到预定值(例如1g)以天为单位的平均时间， Td代表肿瘤体积在对照动物中翻倍所 需要的以天为单位的时间T.H.Corbett等人,Cancer,40,2660.2680(1977)； F.M.Schabel 等人,Cancer Drug Development,Part B。
13、,Methods in Cancer Research,17,3-51,New York,Academic Press Inc. (1979)。 如果被杀死细胞的log10大于或等于0.7， 则产品被认 为是有活性的。 如果被杀死细胞的log10大于2.8， 则产品被认为是非常有活性的。 0020 以其自己的最大耐受剂量进行使用的组合(在该组合中所述组分的每种都以通常 低于或等于其最大耐受剂量的剂量存在)， 在被杀死细胞的log10大于最好组分在其单独给 药时杀死细胞的log10时， 则将显示出治疗协同效应， 特别是超过值为至少为1个log杀死细 胞时。 0021 所述组合对实体瘤的效率可以以。
14、下列方式实验确定： 0022 在第0天， 将进行实验的动物(通常为小鼠)两侧皮下植入3060mg HCT116人肿瘤 碎片(Brattain ,M .G .,Fine ,W .D.,Khaled ,F .M .,Thompson ,J .和Brattain ,D.E ., Heterogeneity of malignant cells from a human colonic carcinoma.Cancer Res., 1981,41,1751-1756)。 在进行各种治疗和对照之前， 将携带肿瘤的动物是随机的。 在本发明 的治疗肿瘤的情况中， 使肿瘤发展到48294mg的尺寸， 这能够获。
15、得每组129162mg之间的 中值肿瘤。 经历单独用VEGF Trap的治疗的动物的重量为17.122.7g， 经历单独用伊立替 康治疗的动物的重量为17.522.3g， 接受组合的那些动物的重量为17.523.6g。 携带肿 说 明 书 2/6 页 4 CN 105833244 A 4 瘤的动物还进行了仅利用赋形剂的相同治疗， 以能够从化学治疗对肿瘤的实际效果中分离 出赋形剂的毒性作用。 该化学治疗在肿瘤植入后的第12天开始。 与注射伊立替康(根据每天 注射两次， 它们通过静脉内途径来进行)同时， 通过皮下途径进行VEGF Trap注射。 这些注射 是在植入肿瘤后的第12、 15和18天进行。
16、的。 每周对各个组的动物进行称重34次， 直到达到 最大重量减轻， 接着每周对这些组进行称重至少一次直到试验结束。 0023 每周对肿瘤进行测量2或3次， 直到肿瘤达到大约2g， 或者直到动物死亡(如果在肿 瘤达到2g之前发生死亡的话)。 在处死时， 对动物进行解剖分析。 0024 根据各种记录的参数对抗肿瘤活性进行确定。 0025 作为例子， 后面的表格提供了利用VEGF Trap和伊立替康(以它们最佳剂量进行使 用)的组合所获得的结果。 0026 本发明还涉及药物组合物的试剂盒， 其含有在根据本发明的组合中使用的产品。 0027 构成组合的产品可以被同时、 分开或随时间先后地给药， 以便获。
17、得组合的最大效 率； 每次给药可以具有不同的持续时间， 从快速完全给药到连续输注。 0028 对于本发明的目的， 作为其结果， 组合并不仅仅限于通过将这些组分物理组合而 获得的那些， 而且不仅仅限于允许分开给药(其可以是同时或随时间先后)的那些。 0029 本发明的组合物优选是能够通过肠胃外途径给药的组合物。 0030 用于肠胃外给药的组合物通常是药物上可以接受的无菌溶液或者悬浮液， 其可以 任选地在使用时临时地制备。 为了制备非含水溶液或者悬浮液， 可以使用天然的植物油例 如橄榄油、 芝麻油或者液体石蜡或者可注射的有机酯例如油酸乙酯。 含水的无菌溶液可由 产品在水中的溶液构成。 所述水溶液在。
18、pH可以被适当地调节和获得等渗性(例如通过充足 数量的氯化钠或者葡萄糖)方面适于静脉内给药。 灭菌可以通过加热或任何其它不损害组 成的措施来进行。 所述组合还可以是脂质体形式的， 或者以与载体(例如环糊精或者聚乙二 醇)组合的形式。 0031 在本发明的组合中， 其组分的施用可以是同时的、 分开的或者随时间先后的， 特别 有利地， VEGF Trap衍生物的量占组合的10重量80重量， 该含量可以根据相关物质的 性质、 期望的效率以及待治疗的癌症的性质而变化。 0032 本发明的组合特别可以用于治疗结肠癌和/或胃癌。 特别地， 它们能够具有以比它 们单独使用时的剂量低得多的剂量使用这些组分的优。
19、点。 0033 本发明特别地涉及以下方面， 0034 1.包含VEGF抑制剂与伊立替康的组合， 其具有治疗肿瘤疾病的治疗用途。 0035 2.根据方面1的组合， 其包含VEGF Trap抑制剂与伊立替康。 0036 3.根据方面1或2的组合， 其特征在于， 其含有10重量80重量的VEGF Trap。 0037 4.在肿瘤疾病治疗中作为组合制剂的包含VEGF抑制剂和伊立替康的产品， 该组合 制剂在抗癌治疗中同时、 分开或随时间先后使用。 0038 5.不包含任何其它化学毒性衍生物的包含VEGF Trap抑制剂与伊立替康的组合， 其在肿瘤疾病的治疗中具有治疗协同效应。 0039 下面的实施例描绘。
20、了根据本发明的组合。 实施例 说 明 书 3/6 页 5 CN 105833244 A 5 0040 根据常用技术准备用于皮下给药的1cm3的安瓿剂， 其含有25mg VEGF Trap， 所述 VEGF Trap稀释在5mM磷酸盐、 5mM柠檬酸钠、 100mM氯化钠、 聚山梨醇酯20和20蔗糖的缓冲 液中。 每只小鼠的给药体积是0.1ml。 在植入肿瘤后的第12、 15和18天， 每日给药VEGF Trap 一次。 0041 根据常用技术， 由20mg/ml伊立替康的市售溶液(用5右旋糖的水溶液稀释)准备 用于每只小鼠0.3ml静脉内给药。 0042 在适当的稀释后， 同时给药这些溶液。 。
21、0043 在植入肿瘤后的第12、 15和18天， 一天重复两次利用伊立替康的治疗， 间隔为4小 时。 0044 试验结果附于后面的表中。 0045 肿瘤翻倍时间3.2天。 0046 所使用的缩写： (T-C)肿瘤生长的延迟， lck杀死细胞的log值。 0047 对于单独伊立替康， 在52.4、 32.5和20.2mg/kg/注射的剂量， 观察到了毒性， 因为 在52.4的剂量有死亡， 而对于另外两个较低的剂量则观察到超过20的重量减轻。 因此， 对 于伊立替康的最大耐受剂量为12.5mg/kg/注射(注射总剂量为75.0mg/kg)。 12.5mg/kg/注 射的剂量被发现是有活性的， 其l。
22、ck为1.8。 0048 对于VEGF Trap， 该产品在所测试的所有剂量下是很好耐受的， 并且发现是有活性 的， 其在40mg/kg/给药和25mg/kg/给药时的lck为1.7。 较低剂量10mg/kg/给药也是有活性 的， 其lck为1.3。 剂量2.5mg/kg/给药是无活性的。 0049 对于32.5mg/kg/注射的伊立替康的组合， 无论VEGF Trap为如何， 发现这种组合是 有毒性的， 具有接近于毒性的18重量减轻。 较低剂量20.2mg/kg/注射的伊立替康与40mg/ kg VEGF Trap被认为是最大耐受剂量。 这种剂量的lck为3.0， 被判断为非常有活性。 利用。
23、较 低剂量的VEGF Trap(例如25、 10、 2.5mg/kg/给药)发现了相同的活性水平， (lck分别为2.9、 3.0和2.9)。 0050 与40mg/kg/给药的VEGF Trap组合的12.5mg/kg/注射的伊立替康是有活性的， 其 lck为2.7。 与25和10mg/kg VEGF Trap维持了这种抗肿瘤活性(lck分别为2.9和2.7)。 与 2.5mg/kg/给药VEGF Trap的组合的活性为2.0lck 0051 总而言之， 在该组合的最大耐受剂量下， VEGF Trap与伊立替康的组合的活性显示 了协同效应， 其log细胞杀死(log cell kill)为3.0， 与单独使用每种化合物的活性相比 (其具有1.8和1.7的log细胞杀死(分别对于12.5mg/kg/注射的伊立替康和40mg/kg/给药的 VEGF Trap)， 其相当于超出1个log细胞杀死。 在组合的最大耐受剂量以下的多个剂量水平 都保持了抗肿瘤活性。 说 明 书 4/6 页 6 CN 105833244 A 6 0052 说 明 书 5/6 页 7 CN 105833244 A 7 0053 说 明 书 6/6 页 8 CN 105833244 A 8 。