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1、(10)授权公告号 CN 101756924 B (45)授权公告日 2011.04.13 CN 101756924 B *CN101756924B* (21)申请号 200810188491.1 (22)申请日 2008.12.24 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/431(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 鲁南制药集团股份有限公司 地址 276005 山东省临沂市红旗路 209 号 (72)发明人 赵志全 CN 1616080 A,2005.05.18, CN 101011394 A,2007.08.08, DE 1014455。
2、7 A1,2003.03.27, EP 1112750 A1,2001.07.04, WO 2004089378 A1,2004.10.21, 胡玉钦，等 . 法罗培南钠片人体药动学研 究 . 中国药学杂志 .2006, 第 41 卷 ( 第 23 期 ),1812-1814. (54) 发明名称 法罗培南的缓释片 (57) 摘要 本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法 罗培南钠的缓释片。本发明的缓释片由法罗培南 钠、缓释材料以及其它辅料组成。其中，所述缓 释材料占制剂重量的 5 50；优选地，所述缓 释材料占制剂重量的 10 30。 本发明的缓释 片减少了给药次数，避免或减小血药浓度的峰谷 。
3、现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物 的安全性和有效性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 田晓明 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 4 页 CN 101756924 B1/1 页 2 1. 一种法罗培南钠缓释片，其特征在于它由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组 成，所述缓释材料为 ：亲水凝胶骨架材料甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维 素、海藻酸钠中的一种或它们的混合物 ；或者溶蚀性骨架材料巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬 脂醇中的一种或它们的混合物 ；或者不溶性骨架材料聚氯乙烯 ；而且所述缓释材料占制 剂重量的 。
4、5 50。 2、如权利要求 1 所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料占制剂重量的 10 30%。 3、如权利要求 1 所述的缓释片，其特征在于，其它的辅料为 ：粘合剂、稀释剂、稳 定剂、润滑剂、润湿剂和 pH 调节剂。 4、如权利要求 3 所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂选自以下一种或多种 ： 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠 ；所述稀 释剂选自以下一种或多种 ：乳糖、淀粉、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤 维素、磷酸氢钙 ；所述稳定剂选自以下一种或多种 ：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸 钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠 ；所述。
5、助流剂选自以下一种或两 种 ：微粉硅胶、滑石粉 ；所述润滑剂选自以下一种或多种 ：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑 石粉、氢化植物油、聚乙二醇 ；所述润湿剂选自以下一种或多种 ：乙醇、乙醇水溶液、 水。 权 利 要 求 书 CN 101756924 B1/7 页 3 法罗培南的缓释片 0001 发明领域 0002 本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法罗培南钠的缓释片。 0003 发明背景 0004 法罗培南是一个非典型 - 内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。 碳青霉 烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有 五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。 。
6、除对抑制绿脓杆菌较弱外， 其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。 它对需氧和厌氧的革兰阳性 菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性 菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。 法罗培南与青霉素结合蛋白有很 好的亲合力及良好的 - 内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼 吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。 0005 法罗培南 (faropenem) 是日本 Suntory 公司开发的碳青霉烯类抗生素，于 1986 年 在日本获得化合物专利，专利号为 JP61，207387。 另外，法罗培南钠的制备方法可参。
7、考 以下文献 ：US4997829，EP410727，J.Med.Chem.，1997，40 ：2126-2132。 0006 CN1616080( 公开日 2005.05.18) 公开了一种含有谷光甘肽的法罗培南药物组合 物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷光甘肽或其药学上可 以接受的盐。 0007 CN101011394( 公开日 2006.11.28) 公开了一种法罗培南钠速效注射剂和长效注 射剂。 0008 目前市售的为法罗培南钠的普通片剂，每天给药三次，存在药物释放不能有效 控制，血药浓度波动大，具有峰谷现象，需频繁给药，有效性、顺应性较差等问题。 0009 目。
8、前尚未见有关法罗培南钠缓释制剂的相关报道。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种每天给药一次的法罗培南钠缓释制剂，减少给药次 数，避免或减小血药浓度的峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物的安全 性和有效性。 0011 为了实现本发明的目的，发明人提供了如下一种法罗培南钠缓释片，它由法罗 培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。 其中，所述缓释材料占制剂重量的 5 50；优 选地，所述缓释材料占制剂重量的 10 30。 0012 本发明所用的缓释材料为亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或不溶性骨架材 料。 其中的亲水凝胶骨架材料为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤 维素、。
9、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯 中的一种或它们的混合物 ；溶蚀性骨架材料包括巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇和单硬脂 酸甘油酯中的一种或它们的混合物 ；不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚氯乙烯和聚乙 烯中的一种或它们的混合物。 说 明 书 CN 101756924 B2/7 页 4 0013 本发明所述的缓释片剂，处方中除上述的缓释材料外，其它的辅料还有粘合 剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂和 pH 调节剂。 0014 所述粘合剂选自以下一种或多种 ：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉 浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠 ；所述稀释剂选自以下一种或多种 ：乳糖。
10、、淀粉、蔗 糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸氢钙 ；所述稳定剂选自以下一种 或多种 ：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、 依地酸钙钠 ；所述助流剂选自以下一种或两种 ：微粉硅胶、滑石粉 ；所述润滑剂选自以 下一种或多种 ：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇 ；所述润湿剂选 自以下一种或多种 ：乙醇、乙醇水溶液、水。 0015 本发明的缓释片剂，每个制剂单位含法罗培南钠(法罗培南计)的量为150mg 1000mg，优选 450mg 900mg，最优选为 600mg。 0016 本发明所述的法罗培南钠缓释片，可以按照制药工业已知的片剂。
11、制备方法来生 产。 0017 法罗培南钠为时间依赖型抗生素，即当血药浓度超过致病菌的最低抑菌浓度 (MIC) 以后，其抑菌作用不随浓度的升高而增强，而是与血药浓度超过 MIC 的时间密切 相关。 因此，将法罗培南钠制成缓释制剂，确保血药浓度长时间稳定在最小抑菌浓度以 上，能够大幅度提高药物的抑菌效果。 0018 本发明的法罗培南缓释片与分散片剂相比，本制剂只需一天给药一次、作用持 久、疗效稳定、毒副作用小。 更重要的是，通过实施例 6 可以看出，法罗培南钠血药 浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明 显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长却很明显。
12、，这说明法罗培南钠缓 释片更有利于吸收，具有较好的生物利用度。 附图说明 ： 0019 图 1 根据实施例 1 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0020 图 2 根据实施例 2 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0021 图 3 根据实施例 3 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0022 图 4 根据实施例 4 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0023 图 5 根据实施例 5 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0024 图 6 根据实施例 6 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0025 图 7 根据实施例 7 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0026 图 8 根据实施例 8。
13、 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0027 图 9 根据实施例 9 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 0028 图 10 根据实施例 10 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 具体实施方式 0029 通过以下实施例来对本发明的法罗培南钠缓释片剂及其制备方法做进一步具体 说明，但并不仅限于以下实例。 0030 实施例 1 说 明 书 CN 101756924 B3/7 页 5 0031 处方 ： 0032 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0033 羟丙甲基纤维素 (K15M) 50g 0034 微晶纤维素 250g 0035 羧甲基纤维素钠 50g 0036 聚乙烯吡咯烷酮 K。
14、90 30g 0037 亚硫酸氢钠 5g 0038 无水乙醇 适量 0039 硬脂酸镁 10g 0040 共制成 1000 片 0041 制备方法 ：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过 120 目筛，与羟丙甲基纤维素 (K15M)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮 K90混合均匀，用无水乙醇制 粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。 0042 实施例 2 0043 处方 ： 0044 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0045 羟丙甲基纤维素 (K15M) 50g 0046 硬脂酸 40g 0047 磷酸氢钙 130g 0048 聚乙烯吡咯烷酮 K90 6。
15、0g 0049 焦亚硫酸钠 5g 0050 6乙基纤维素乙醇溶液 适量 0051 微粉硅胶 10g 0052 滑石粉 5g 0053 共制成 1000 片 0054 制备方法 ：将法罗培南钠、焦亚硫酸钠分别过 120 目筛，与羟丙甲基纤维素 (K15M)、硬脂酸、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮 K90混合均匀，用 6乙基纤维素乙醇溶 液制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入微粉硅胶、滑石粉混合后压片。 0055 实施例 3 0056 处方 ： 0057 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0058 羟丙甲基纤维素 (K15M) 50g 0059 羟丙甲基纤维素 (K4M) 80g 006。
16、0 乳糖 120g 0061 维生素 C 5g 0062 5羧甲基纤维素钠水溶液 适量 0063 硬脂酸钙 8g 0064 共制成 1000 片 0065 制备方法 ：将法罗培南钠、维生素 C 分别过 120 目筛，与羟丙甲基纤维素 说 明 书 CN 101756924 B4/7 页 6 (K15M)、羟丙甲基纤维素 (K4M)、乳糖混合均匀，用 5羧甲基纤维素钠水溶液制粒， 沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入硬脂酸钙混合后压片。 0066 实施例 4 0067 处方 ： 0068 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0069 硬脂酸 120g 0070 微晶纤维素 80g 0071。
17、 乳糖 50g 0072 L- 蛋氨酸 5g 0073 5甲基纤维素水溶液 适量 0074 微粉硅胶 5g 0075 硬脂酸镁 6g 0076 共制成 1000 片 0077 制备方法 ：将法罗培南钠、 L- 蛋氨酸分别过 120 目筛，与硬脂酸、微晶纤维 素、乳糖混合均匀，用 5甲基纤维素水溶液制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入 微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。 0078 实施例 5 0079 处方 ： 0080 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0081 硬脂酸 80g 0082 硬脂醇 60g 0083 甘露醇 60g 0084 L- 半胱氨酸 5g 0085 6乙基纤维。
18、素乙醇溶液 适量 0086 硬脂酸镁 8g 0087 共制成 1000 片 0088 制备方法 ：将法罗培南钠、 L- 半胱氨酸分别过 120 目筛，与硬脂酸、硬脂醇、 甘露醇混合均匀，用 6乙基纤维素乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入 硬脂酸镁混合后压片。 0089 实施例 6 0090 处方 ： 0091 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0092 羟丙甲基纤维素 (K15M) 80g 0093 甲基纤维素 80g 0094 淀粉 100g 0095 硫脲 5g 0096 10淀粉浆 适量 0097 硬脂酸锌 8g 0098 共制成 1000 片 说 明 书 CN。
19、 101756924 B5/7 页 7 0099 制备方法 ：将法罗培南钠、硫脲分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、 甲基纤维素、淀粉混合均匀，用 10淀粉浆制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入硬 脂酸锌混合后压片。 0100 实施例 7 0101 处方 ： 0102 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0103 巴西棕榈蜡 100g 0104 甲基纤维素 100g 0105 蔗糖 90g 0106 亚硫酸氢钠 5g 0107 枸橼酸 5g 0108 10聚乙烯吡咯烷酮 K30醇溶液 适量 0109 微粉硅胶 10g 0110 硬脂酸锌 9g 0111 共制成 100。
20、0 片 0112 制备方法 ：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸分别过 120 目筛，与巴西棕榈 蜡、甲基纤维素、蔗糖混合均匀，用 10聚乙烯吡咯烷酮 K30乙醇溶液制粒，沸腾床干 燥，过 18 目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸锌混合后压片。 0113 实施例 8 0114 处方 ： 0115 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0116 聚氯乙烯 250g 0117 微晶纤维素 70g 0118 预胶化淀粉 50g 0119 焦亚硫酸钠 5g 0120 5羧甲基纤维素钠水溶液 适量 0121 硬脂酸镁 10g 0122 共制成 1000 片 0123 制备方法 ：将法罗培南钠、焦亚硫酸钠。
21、分别过 120 目筛，与聚氯乙烯、微晶纤 维素、预胶化淀粉混合均匀，用 5羧甲基纤维素钠水溶液制粒，沸腾床干燥，过 18 目 筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。 0124 实施例 9 0125 处方 ： 0126 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0127 海藻酸钠 150g 0128 羟丙基纤维素 150g 0129 甘露醇 80g 0130 枸橼酸 5g 0131 依地酸钙钠 5g 说 明 书 CN 101756924 B6/7 页 8 0132 水 适量 0133 微粉硅胶 10g 0134 硬脂酸钙 10g 0135 共制成 1000 片 0136 制备方法 ：将法罗培南钠、枸。
22、橼酸、依地酸钙钠分别过 120 目筛，与海藻酸 钠、羟丙基纤维素、甘露醇混合均匀，用水制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛整粒，加入微 粉硅胶、硬脂酸钙混合后压片。 0137 实施例 10 0138 处方 ： 0139 法罗培南钠 ( 以法罗培南计 ) 600g 0140 甲基纤维素 260g 0141 羟丙基纤维素 155g 0142 亚硫酸氢钠 5g 0143 10聚乙烯吡咯烷酮 K30乙醇溶液 适量 0144 微粉硅胶 10g 0145 硬脂酸镁 10g 0146 共制成 1000 片 0147 制备方法 ：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过 120 目筛，与甲基纤维素、羟丙 基纤维素混合均匀，。
23、用 10聚乙烯吡咯烷酮 K30乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过 18 目筛 整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。 0148 虽然本发明业已就其特定的实施方案进行了描述，但其特定的修饰和等同物对 本技术领域的人员来说是显然的，应当包括在本发明的范围内。 0149 实施例 11 法罗培南钠缓释片的生物利用度研究 0150 Beagle犬6只，分为法罗培南钠分散片组、法罗培南钠缓释片组，每组各3只， 单次口服法罗培南钠分散片 50mg、100mg、200mg，单次口服法罗培南缓释片 50mg、 100mg、200mg，分别检测给药后的血药峰浓度 Cmax，药时曲线面积 AUC，其结果统计 如下 ： 。
24、0151 表 1 法罗培南钠缓释片的血药峰浓度 ( 单位 ：g/mL) 0152 0153 与分散片组相比较， *P 0.01 0154 表 2 法罗培南钠缓释片的药时曲线面积 ( 单位 ：g h/mL) 0155 说 明 书 CN 101756924 B7/7 页 9 0156 与分散片组相比较， *P 0.01 0157 表 1 表明，法罗培南钠血药峰浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着 剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓 度增长却很明显，这说明法罗培南钠缓释片更有利于吸收。 表 2 则说明了法罗培南钠缓 释片相比于分散片具有较好的生物利用度。
25、。 说 明 书 CN 101756924 B1/4 页 10 图 1 根据实施例 1 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 2 根据实施例 2 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 3 根据实施例 3 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 说 明 书 附 图 CN 101756924 B2/4 页 11 图 4 根据实施例 4 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 5 根据实施例 5 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 6 根据实施例 6 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 说 明 书 附 图 CN 101756924 B3/4 页 12 图 7 根据实施例 7 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 8 根据实施例 8 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 说 明 书 附 图 CN 101756924 B4/4 页 13 图 9 根据实施例 9 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 图 10 根据实施例 10 制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图 说 明 书 附 图 。