技术领域
本发明涉及医药制备方法领域，具体涉及一种酚氨咖敏片的制备方法。
背景技术
酚氨咖敏片作为一种普药，主要用于治疗感冒、发热、头痛、神经痛和风 湿痛等。酚氨咖敏片的复方原料为对乙酰氨基酚、氨基比林、咖啡因和马来酸 氯笨那敏，传统工艺在制备酚氨咖敏片时将四种复方原料混合后加入粘合剂进 行制粒，再压片。然而由于对乙酰氨基酚为有机酸，氨基比林为有机碱，二者 在有水情况下会发生反应生成极易溶于水且具有黏性的化合物，造成制粒困难， 产生花片、粘冲问题，从而导致产品含量不均匀、质量不稳定，而且需要的增 投料量大。针对该问题，申请公布号为CN105287583A的“一种酚氨咖敏片的 制备方法”专利公开了干法制酚氨咖敏片的方法以解决传统工艺存在的问题， 但是干法制片片剂的脆碎度不易合格；《中国药业》2009年第18卷第3期《酚 氨咖敏片制备工艺研究》中公开了一种将对乙酰氨基酚和氨基比林分别制粒以 解决问题的方法，但是该工艺方法需要筛除细粉以避免对乙酰氨基酚和氨基比 林进入冲模间隙受挤压摩擦发生反应造成粘冲，筛除细粉本身不仅增加了工序 的复杂程度而且加大了生产车间的粉尘浓度存在粉尘爆炸的安全隐患，此外由 于筛除细粉还需要较大的增投料量。
因此，需要对现有酚氨咖敏片的制备方法进行改进，解决传统酚氨咖敏片 生产工艺中因各种物料混合后相互作用导致产生粘冲、流动性差等问题，克服 制粒困难、产品含量不均匀、花片、质量不稳定、溶出度低等行业难题，制备 工艺及操作步骤简单，可有效的减小增投料量，并降低安全隐患。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种酚氨咖敏片的制备方法，解决传统 酚氨咖敏片生产工艺中因各种物料混合后相互作用导致产生粘冲、流动性差等 问题，克服制粒困难、产品含量不均匀、花片、质量不稳定、溶出度低等行业 难题，制备工艺及操作步骤简单，可有效的减小增投料量，并降低安全隐患。
本发明的酚氨咖敏片的制备方法，包括以下步骤：
a.将对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、硫脲和制粒辅料在混合机中干混3-5 分钟，再湿混5-10分钟后制得的湿颗粒在温度为60℃-70℃下干燥30-40分钟， 冷却至室温；
b.将氨基比林、咖啡因和制粒辅料在混合机中干混3-5分钟，再湿混5-10 分钟后制得的湿颗粒在温度为60℃-70℃下干燥30-40分钟，冷却至室温；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理。
进一步，步骤a中，按重量份对乙酰氨基酚365-380份、马来酸氯苯那敏 0.5-3份、硫脲0.06-0.08份和12-15份制粒辅料。
进一步，步骤a中，按重量份对乙酰氨基酚375份、马来酸氯苯那敏1份、 硫脲0.075份和13.5份制粒辅料。
进一步，步骤a中，将马来酸氯苯那敏和硫脲经纯化水溶解后加入对乙酰 氨基酚和制粒辅料。
进一步，步骤b中，按重量份氨基比林240-260份、咖啡因70-80份和制 粒辅料25-28份。
进一步，所述制粒辅料包括玉米淀粉和预胶化淀粉；所述步骤a中，制粒 辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:11-14；所述步骤b中，制粒辅 料中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.05-0.07。
进一步，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在使用 前经粉碎成70-90目，步骤a中和步骤b中所制得颗粒粒径均为10-14目。
进一步，所述玉米淀粉在使用前经蒸汽加热至沸腾保温0.6-1.2分钟后冷 却制成玉米淀粉浆。
进一步，步骤c中，所述压片辅料按重量份包括羧甲淀粉钠11-14份、硬 脂酸镁8-12份、滑石粉8-12份。
进一步，步骤a和步骤b中，均采用沸腾制粒干燥机干燥，所述沸腾制粒 干燥机干燥的进风温度70℃-80℃。
本发明的有益效果：本发明的酚氨咖敏片的制备方法，将对乙酰氨基酚和 氨基比林分别制粒从而避免了两者发生反应生成黏性化合物而导致的粘冲、花 片、流动性差等问题，所制得的酚氨咖敏片溶出度高，含量均匀，质量稳定， 可以不筛除细粉，简化了操作步骤，同时减少了生产车间的粉尘浓度，从而降 低粉尘爆炸隐患发生的可能性，还可以减小增投料量；本发明方法所用的生产 设备简单，制备方法需要的生产条件容易满足，操作方便适合工业化生产。
具体实施方式
本发明的酚氨咖敏片的制备方法，包括以下步骤：
a.将对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、硫脲和制粒辅料在槽型混合机中干 混3-5分钟，再湿混5-10分钟后用摇摆制粒机制得的湿颗粒在温度为60℃-70℃ 下干燥30-40分钟，冷却至室温；
b.将氨基比林、咖啡因和制粒辅料在槽型混合机中干混3-5分钟，再湿混 5-10分钟后用摇摆制粒机制得的湿颗粒在温度为60℃-70℃下干燥30-40分钟， 冷却至室温；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；将对乙酰 氨基酚和氨基比林分别制粒避免了两者发生反应生成粘合性化合物而导致的粘 冲、花片等问题，干燥的工艺条件足以使颗粒的干燥度满足要求，避免颗粒水 分过多或干湿不均而导致的粘冲问题。
本实施例中，步骤a中，按重量份对乙酰氨基酚365-380份、马来酸氯苯 那敏0.5-3份、硫脲0.06-0.08份和12-15份制粒辅料；该用量比能较好平衡 各方面的要求，使药效和制备工艺的要求达到平衡，制粒辅料中的粘合剂用量 保证使粒子间粘结稳定，增强防止粘冲的效果。
本实施例中，步骤a中，按重量份对乙酰氨基酚375份、马来酸氯苯那敏1 份、硫脲0.075份和13.5份制粒辅料；该用量比为各方面性能比的最优，制得 的产品最接近酚氨咖敏片的药品标准中的处方要求，且制备过程中无粘冲、花 片情况。
本实施例中，步骤a中，将马来酸氯苯那敏和硫脲经纯化水溶解后加入对 乙酰氨基酚和制粒辅料；先经过纯化水溶解再制粒，混合更充分。
本实施例中，步骤b中，按重量份氨基比林240-260份、咖啡因70-80份 和25-28份制粒辅料；该用量比能较好平衡各方面的要求，使药效和制备工艺 的要求达到平衡，制粒辅料中的粘合剂用量保证使粒子间粘结稳定，增强防止 粘冲的效果。
本实施例中，所述制粒辅料包括玉米淀粉和预胶化淀粉；所述步骤a中， 制粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:11-14；所述步骤b中，制 粒辅料中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.05-0.07；玉米淀粉和预胶 化淀粉作为制备过程中成本较低且安全无毒的赋形剂，该用量比例的预胶化淀 粉作为粘合剂能满足粒子间粘合力要求，使得粒子间的粘合力大于片剂与冲头 之间的粘合力从而防止粘冲。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎成70-90目，步骤a中和步骤b中所制得颗粒均过10-14 目筛整粒为10-14目粒径的颗粒；将原辅料粉碎防止原辅料细度差异大，造成 混合不均匀而导致的粘冲，将颗粒过10-14目筛整粒防止颗粒粗细悬殊而造成 压片时颗粒流速不均，进粉不匀，使刮粉器受卡而粘冲。
本实施例中，所述玉米淀粉在使用前经蒸汽加热至沸腾保温0.6-1.2分钟 后冷却制成玉米淀粉浆；制成玉米淀粉浆可以进一步增大粒子间的粘合力确保 粒子间的粘合力大于片剂与冲头之间的粘合力从而防止粘冲。
本实施例中，步骤c中，所述压片辅料按重量份包括羧甲淀粉钠11-14份、 硬脂酸镁8-12份、滑石粉8-12份；羧甲淀粉钠作为崩解剂，硬质酸镁作为润 滑剂，滑石粉作为价格较低的助流剂，通过滑石粉减小片剂与冲头之间的粘合 力从而增强防止粘冲的效果，该用量能够较好的平衡各种辅料所起的作用。
本实施例中，步骤a和步骤b中，均采用沸腾制粒干燥机干燥，所述沸腾 制粒干燥机干燥的进风温度70℃-80℃；该温度既可以保证将颗粒充分干燥从而 预防颗粒过湿造成的粘冲，又不会温度过高而烘干不均匀导致外干内湿。
在上述实施例中，为了避免颗粒干燥后因为环境潮湿而导致颗粒吸水引起 的粘冲，干燥后可将应颗粒放入洁净的PE袋中密封防潮，还要注意及时压片， 还可以在压片车间放置去湿机以减少车间内空气中的水份，此外需要注意干燥 时升温不宜过快，防止颗粒内湿外干。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一
a.将365重量份对乙酰氨基酚、0.5重量份马来酸氯苯那敏、0.06重量份 硫脲和12份制粒辅料在槽型混合机中干混3分钟，再湿混5分钟后用摇摆制粒 机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为70℃， 在温度为60℃下干燥30分钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密 封起来防潮；
b.将240重量份氨基比林、70重量份咖啡因和25份制粒辅料在槽型混合 机中干混3分钟，再湿混5分钟后用摇摆制粒机制得，采用沸腾制粒干燥机干 燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为70℃，在温度为60℃下干燥30分钟，冷却 至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过70目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:11，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.05。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠11份、硬脂酸镁8份、 滑石粉8份。
实施例二
a.将1重量份马来酸氯苯那敏和0.075重量份硫脲经纯化水溶解后再将375 重量份对乙酰氨基酚和13.5份制粒辅料在槽型混合机中干混4分钟，再湿混8 分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机 的进风温度为75℃，在温度为65℃下干燥40分钟，冷却至室温，将干燥后的 颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
b.将250重量份氨基比林、75重量份咖啡因和26.5份制粒辅料在槽型混 合机中干混4分钟，再湿混8分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒 干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为75℃，在温度为65℃下干燥40分 钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过80目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:12.5，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.06，其中的玉米淀粉在使用前加入 纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温1分钟后冷却制成玉米淀粉 浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠12.5份、硬脂酸镁10 份、滑石粉10份。
实施例三
a.将3重量份马来酸氯苯那敏和0.08重量份硫脲经纯化水溶解后再将380 重量份对乙酰氨基酚和15份制粒辅料在槽型混合机中干混5分钟，再湿混10 分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机 的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟，冷却至室温，将干燥后的 颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
b.将260重量份氨基比林、80重量份咖啡因和28份制粒辅料在槽型混合 机中干混5分钟，再湿混10分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干 燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟， 冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过90目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:14，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.07，其中的玉米淀粉在使用前加入 纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温0.6分钟后冷却制成玉米淀粉 浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠14份、硬脂酸镁12份、 滑石粉12份。
实施例四
a.将3重量份马来酸氯苯那敏和0.08重量份硫脲经纯化水溶解后再将380 重量份对乙酰氨基酚和15份制粒辅料在槽型混合机中干混5分钟，再湿混10 分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机 的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟，冷却至室温，将干燥后的 颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
b.将250重量份氨基比林、75重量份咖啡因和26.5份制粒辅料在槽型混 合机中干混4分钟，再湿混8分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，，采用沸腾制粒 干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为75℃，在温度为65℃下干燥40分 钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过70目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:11，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.05，其中的玉米淀粉在使用前加入 纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温1.2分钟后冷却制成玉米淀粉 浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠11份、硬脂酸镁8份、 滑石粉8份。
实施例五
a.将3重量份马来酸氯苯那敏和0.08重量份硫脲经纯化水溶解后再将380 重量份对乙酰氨基酚和15份制粒辅料在槽型混合机中干混5分钟，再湿混10 分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机 的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟，冷却至室温，将干燥后的 颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
b.将260重量份氨基比林、80重量份咖啡因和28份制粒辅料在槽型混合 机中干混5分钟，再湿混10分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干 燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟， 冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过70目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:11，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.05。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠11份、硬脂酸镁8份、 滑石粉8份。
实施例六
a.将1重量份马来酸氯苯那敏和0.075重量份硫脲经纯化水溶解后再将375 重量份对乙酰氨基酚和13.5份制粒辅料在槽型混合机中干混4分钟，再湿混8 分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机 的进风温度为75℃，在温度为65℃下干燥40分钟，冷却至室温，将干燥后的 颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
b.将260重量份氨基比林、80重量份咖啡因和28份制粒辅料在槽型混合 机中干混5分钟，再湿混10分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干 燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟， 冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过90目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:14，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.07，其中的玉米淀粉在使用前加 入纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温0.6分钟后冷却制成玉米 淀粉浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠14份、硬脂酸镁12份、 滑石粉12份。
实施例七
a.将365重量份对乙酰氨基酚、0.5重量份马来酸氯苯那敏、0.06重量份 硫脲和12份制粒辅料在槽型混合机中干混3分钟，再湿混5分钟后用摇摆制粒 机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为70℃， 在温度为60℃下干燥30分钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密 封起来防潮；
b.将250重量份氨基比林、75重量份咖啡因和26.5份制粒辅料在槽型混 合机中干混4分钟，再湿混8分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，，采用沸腾制粒 干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为75℃，在温度为65℃下干燥40分 钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过80目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:12.5，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.06，其中的玉米淀粉在使用前加入 纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温1分钟后冷却制成玉米淀粉 浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠12.5份、硬脂酸镁10 份、滑石粉10份。
实施例八
a.将365重量份对乙酰氨基酚、0.5重量份马来酸氯苯那敏、0.06重量份 硫脲和12份制粒辅料在槽型混合机中干混3分钟，再湿混5分钟后用摇摆制粒 机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为70℃， 在温度为60℃下干燥30分钟，冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密 封起来防潮；
b.将260重量份氨基比林、80重量份咖啡因和28份制粒辅料在槽型混合 机中干混5分钟，再湿混10分钟后用摇摆制粒机制得湿颗粒，采用沸腾制粒干 燥机干燥，沸腾制粒干燥机的进风温度为80℃，在温度为70℃下干燥50分钟， 冷却至室温，将干燥后的颗粒用洁净的PE袋密封起来防潮；
c.将步骤a和步骤b中制得的颗粒加入压片辅料进行压片处理；
制得产品酚氨咖敏片无花片、粘冲现象。
本实施例中，步骤a中的对乙酰氨基酚和步骤b中的氨基比林和咖啡因在 使用前经吸尘粉碎机粉碎过90目筛。
本实施例中，所述制粒辅料采用玉米淀粉和预胶化淀粉，在步骤a中，制 粒辅料中的预胶化淀粉与玉米淀粉的重量份比为1:14，在步骤b中，制粒辅料 中的玉米淀粉与预胶化淀粉的重量份比为1:0.07，其中的玉米淀粉在使用前加入 纯化水，放入夹层蒸汽锅内搅匀，加热至沸腾保温0.6分钟后冷却制成玉米淀粉 浆再使用。
本实施例中，所述压片辅料采用重量份羧甲淀粉钠14份、硬脂酸镁12份、 滑石粉12份。
以上各具体实施例中，压片辅料中的滑石粉也可替换为等重量份的微粉硅 胶，均制得无花片的合格产品且制备过程不发生粘冲，但是微粉硅胶的价格较 高，不如采用滑石粉经济。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管 参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的 宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。