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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510372184.9 (22)申请日 2015.06.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104940181 A (43)申请公布日 2015.09.30 (73)专利权人 齐锦生 地址 050011 河北省石家庄市长安区跃进 路12号24栋5单元503号 (72)发明人 齐锦生 栗彦宁 王秀娟 刘昆 李彬 (74)专利代理机构 北京东方汇众知识产权代理 事务所(普通合伙) 11296 代理人 张淑贤 (51)Int.Cl. A61K 31/19(200。
2、6.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (56)对比文件 齐锦生.糖尿病慢性并发症的分子机制. 泛 环渤海地区生物化学与分子生物学会一2011年 学术交流会 .2011,第9页. 曾海燕. “糖尿病人的护理问题、 措施和依 据” . 山西护理杂志 .1989,第3卷(第3期),第 141-143页. Vladimir Stojanovic et alRole of beta-hydroxybutyric acid in diabetic ketoacidosis: A review. CVJ .2011,第52卷 第426-430页. 审查员 。
3、刘鑫 (54)发明名称 -羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途 (57)摘要 本发明公开了一种-羟丁酸或其药学上可 接受的盐的用途， 具体为-羟丁酸或其药学上 可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并 发症的药物方面的应用， 属于医药技术领域。 本 发明利用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠模 型， 应用-羟丁酸皮下注射观察其对大鼠糖尿 病及其慢性并发症的防治作用， 结果表明， -羟 丁酸可抑制大鼠体重下降， 改善大鼠慢性胰腺、 大血管、 肾脏、 心脏、 肝脏等病理学功能变化。 本 发明以-羟丁酸或其药学上可接受的盐作为药 物活性成分， 与医药领域中常规添加剂组合制成 药物， 可用于改善糖尿病及其。
4、慢性并发症， 针对 抗氧化应激和硝基化损伤所致疾病进行临床治 疗。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 104940181 B 2018.02.16 CN 104940181 B 1. -羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途， 其特征在于： -羟丁酸或其药学上可接受 的盐在制备用于防治糖尿病慢性并发症的药物方面的应用； 其中对于糖尿病慢性并发症的防治是指改善胰脏、 主动脉、 肾脏、 心脏、 肝脏的病理形 态学改变。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： -羟丁酸或其药学上可接受的盐为药物活 性成分， 在药物中的质量百分比含量为0.0199.9。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 。
5、CN 104940181 B 2 -羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途 技术领域 0001 本发明具体涉及 -羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢 性并发症的药物方面的应用， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 糖尿病为内分泌疾病， 以持续性高血糖为基本生化特征， 其危害已成为仅次于心 脑血管病和恶性肿瘤的非传染性疾病。 氧化应激被认为是糖尿病及其慢性并发症发生发展 的中心环节(Sudhahar V,et al.2013； Hernandez-Mijares A,et al.2013)。 糖尿病时， 氧 化应激反应的关键酶诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric 。
6、oxide synthase,iNOS)被 诱导， 合成过量的一氧化氮(nitric oxide,NO)。 NO与O2.-可迅速发生反应生成过氧亚硝基 阴离子ONOO-(peroxynitrite)， ONOO-可变构转化为高能态， 是目前已知的氧化作用最强的 一类物质。 ONOO-可造成蛋白质、 脂质和DNA等生物大分子结构修饰或功能障碍， 参与糖尿病 血管并发症的发生与进展(El-Remessy AB,et al.2010； Xu J,et al.2012)。 Li等(2010)的 研究表明ONOO-清除剂Urate可显著延缓糖尿病血管病变的发生与进展， 进一步证实ONOO-的 关键作用。。
7、 0003 然而， 抗氧化剂维生素E、 C等在大规模临床实验中的疗效却不尽如人意， 这可能与 它们缺乏特异性， 不能有效抑制氧化应激有关(Rahangdale S,et al.2009)。 有研究表明， 高糖可引起转录因子、 组蛋白等的翻译后修饰， 导致病理性基因持续表达， 在控制血糖后仍 会产生并发症(Villeneuve LM,et al.2008； Zhong Q,Kowluru RA.2013,)。 糖尿病时， ONOO-最显著的作用是引起蛋白质中酪氨酸残基硝基化， 而硝基酪氨酸(Nitrotyrosine, NT)也被认为是ONOO-生成的标志。 蛋白质被硝基化后， 其结构和功能改变。
8、， 且很难逆转， 导 致酶活性、 细胞信号转导等的持续改变， 引发病理损伤(Khan MA,et al.2014)。 0004 目前， 全球已有3.82亿人患有DM， 预计到2035年将达到5.92亿。 我国有近1亿人患 有DM， 约占全球患病人数的四分之一， 患病率位居世界第一位。 糖尿病的主要危害是各种慢 性并发症， 不管是I型还是II型糖尿病， 慢性并发症是致死的主要原因之一。 目前， 临床上治 疗用于糖尿病的口服降糖药甚至胰岛素， 虽可控制血糖， 但不能阻断糖尿病慢性并发症的 发生发展， 而针对糖尿病慢性并发症当前尚无特效治疗药物。 因此， 急需研制一种有效的用 于治疗糖尿病及其慢性并。
9、发症的药物。 0005 -羟丁酸是酮体的主要组分， 除供能外 -羟丁酸还被报道作为信号分子参与基因 表达调控(Newman JC,Verdin E.2014)。 还有报道称 -羟丁酸具有抗氧化应激、 抗硝基化损 伤作用， 但内在分子机制尚不清楚(Cheng B,et al.2013； Kabiraj P,et al.2012)。 最近有 研究表明， -羟丁酸作为内源性HDAC抑制剂， 可选择性升高抗氧化等保护性基因启动子部 位的组蛋白乙酰化水平， 起到保护作用(Shimazu T,et al.2013； Lim S,et al.2011)。 但 是， 在糖尿病时 -羟丁酸能否影响起关键作用的O。
10、NOO-， 从而发挥心血管保护作用尚未有研 究。 亦有报道， 低 -羟丁酸水平伴随着过量的纤维化(Joseloff E,et al.2013)。 说 明 书 1/4 页 3 CN 104940181 B 3 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种 -羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途。 0007 为了实现以上目的， 本发明所采用的技术方案是： 0008 -羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途， 具体为 -羟丁酸或其药学上可接受的盐 在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用。 0009 -羟丁酸药学上可接受的盐包括 -羟丁酸钠盐、 -羟丁酸钾盐等， 均为市售商品。 0010 所述糖尿病为。
11、I型糖尿病。 0011 所述药物中 -羟丁酸或其药学上可接受的盐为药学活性成分(或主药)， 在药物中 的质量百分比含量可为0.0199.9。 除上述组分外， 药物中还可包含制药领域常规添加 的赋形剂(如作为填充剂的乳糖、 淀粉等糖醇类)、 润滑剂(如硬脂酸镁、 硬脂酸钙)、 增塑剂、 崩解剂和防腐剂等， 具体选择可根据主药性质及制备剂型等确定。 本发明中， 药物的剂型不 限， 可以为片剂(如分散片)、 散剂(如冻干粉)、 胶囊剂(如微囊、 软胶囊)、 颗粒剂、 丸剂(如微 丸、 滴丸)、 口服液、 注射液等任意药剂学剂型。 对于液态药剂(如口服液、 注射剂等)， 其pH值 范围没有特别限制， 。
12、通常为48.5。 0012 应当注意的是， -羟丁酸或其药学上可接受的盐对糖尿病及其慢性并发症的防治 作用， 是指对糖尿病及其慢性并发症的形态与功能的改善作用， 包括增加体重， 降低硝基化 水平， 改善胰脏、 主动脉、 肾脏、 心脏、 肝脏等的病理形态学改变等。 0013 -羟丁酸的分子结构式如下式所示： 0014 0015 更具体的， -羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备拮抗(或抑制)由糖尿病及其慢 性并发症所致氧化应激及硝基化的药物方面的应用。 例如， 在糖尿病及其慢性并发症的发 生发展时期， -羟丁酸或其药学上可接受的盐作为药物活性成分， 与医药领域中常规添加 剂组合制成药物， 施用于病患。
13、针对抗氧化应激和硝基化损伤所致疾病的临床治疗。 治疗过 程中， -羟丁酸或其药学上可接受的盐取药用量， 可酌情增减， 其质量百分比含量在0.01 99.9范围。 0016 更具体的， -羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备抑制由糖尿病及其慢性并发症 所致体重下降的药物方面的应用。 0017 本发明的有益效果： 0018 本发明利用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠模型， 应用 -羟丁酸皮下注射观察 其对大鼠糖尿病及其慢性并发症的防治作用， 结果表明， -羟丁酸可抑制大鼠体重下降， 改 善大鼠慢性胰脏、 主动脉(或大血管)、 肾脏、 心脏、 肝脏等病理学功能变化。 0019 本发明以 -羟丁酸或其药。
14、学上可接受的盐作为药物活性成分， 与医药领域中常规 添加剂组合制成药物， 可用于改善糖尿病及其慢性并发症， 针对抗氧化应激和硝基化损伤 所致疾病进行临床治疗。 说 明 书 2/4 页 4 CN 104940181 B 4 附图说明 0020 图1为本发明试验例中各试验组大鼠的体重变化结果； 0021 图2为各试验组大鼠的胰腺病理学变化结果； 0022 图3为各试验组大鼠的大血管病理学变化结果； 0023 图4为各试验组大鼠的肾脏病理学变化结果； 0024 图5为各试验组大鼠的心脏病理学变化结果； 0025 图6为各试验组大鼠的肝脏病理学变化结果。 具体实施方式 0026 下述实施例仅对本发明作。
15、进一步详细说明， 但不构成对本发明的任何限制。 0027 实施例1 0028 本实施例中 -羟丁酸在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用， 包括： 取药用量的 -羟丁酸， 与赋形剂淀粉混合制备成粉剂。 -羟丁酸的药用量为1 500mg/kg体重。 0029 实施例2 0030 本实施例中 -羟丁酸药学上可接受的盐在制备拮抗氧化应激及其硝基化的药物 方面的应用， 包括： 取药用量的 -羟丁酸钠盐， 与注射用水混合制备成注射液。 0031 实施例3 0032 本实施例中 -羟丁酸在制备抑制由糖尿病所致体重下降的药物方面的应用， 包 括： 取药用量的 -羟丁酸， 与注射用水混合制备成注射。
16、液。 0033 在本发明的其他实施例中， 也可取药用量的 -羟丁酸钠盐， 与注射用水混合制备 成注射液。 药用量均同实施例1。 在本领域， 粉剂、 注射液的制备为现有技术， 此处不予赘述。 0034 试验例 0035 -羟丁酸用于改善糖尿病及其慢性并发症形态与功能的有效性试验： 0036 (1)I型糖尿病大鼠模型的建立 0037 对雄性SD大鼠(3月龄， 体重280320g)腹腔注射链脲佐菌素STZ(40mg/kg体重， 新 鲜配制)， 制备糖尿病模型。 同样大鼠腹腔注射缓冲液作为正常对照。 0038 (2) -羟丁酸作用于I型糖尿病大鼠模型 0039 糖尿病大鼠分为4组： 正常对照组、 糖尿。
17、病组、 -羟丁酸组和铁卟啉(FeTPPs)组。 治 疗组分别给予 -羟丁酸(50mg/kg体重)和铁卟啉(0.5mg/kg体重)， 两天1次皮下注射； 非治 疗组两天1次皮下注射等量生理盐水； 正常对照组不给予任何治疗。 疗程为13周。 0040 在实验开始和结束时， 分别给大鼠称重， 并计算各组大鼠的体重增量。 试验结果见 图1。 结果表明， 在 -羟丁酸治疗试验中， 与正常对照组(12318g)相比， 糖尿病组大鼠体重 不增(633g)， 有统计意义(p0.01)； 与糖尿病组相比， -羟丁酸组大鼠体重显著增加(153 53g)， 有统计意义(p0.01)； 铁卟啉组大鼠体重显著增加(96。
18、28g)， 有统计意义(p 0.05)。 数据分析均采用两样本均数比较t检验。 0041 实验结束时， 分别取大鼠的胰腺、 大血管、 肾脏、 心脏和肝脏， 再分别进行HE染色， 观察病理改变， 试验结果见图26。 说 明 书 3/4 页 5 CN 104940181 B 5 0042 从图2可以看出， 与正常对照组相比， 糖尿病组胰腺细胞皱缩， 呈条束状而变窄， 细 胞浆变空； 与糖尿病组相比， -羟丁酸组和铁卟啉组胰腺细胞病理改变明显减轻。 0043 从图3可以看出， 与正常对照组相比， 糖尿病组血管管壁增厚， 内皮细胞脱落； 与糖 尿病组相比， -羟丁酸组和铁卟啉组胰腺细胞病理改变明显减轻。
19、。 0044 从图4可以看出， 与正常对照组相比， 糖尿病组肾小球肥大， 肾小囊腔增宽； 与糖尿 病组相比， -羟丁酸组和铁卟啉组胰腺细胞病理改变明显减轻。 0045 从图5可以看出， 与正常对照组相比， 糖尿病组心肌纤维排列紊乱， 润盘消失； 与糖 尿病组相比， -羟丁酸组和铁卟啉组胰腺细胞病理改变明显减轻。 0046 从图6可以看出， 与正常对照组相比， 糖尿病组肝细胞水肿， 间隙增宽； 与糖尿病组 相比， -羟丁酸组和铁卟啉组胰腺细胞病理改变明显减轻。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104940181 B 6 图1 图2 图3 图4 说 明 书 附 图 1/2 页 7 CN 104940181 B 7 图5 图6 说 明 书 附 图 2/2 页 8 CN 104940181 B 8 。