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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210016285.9 (22)申请日 2012.01.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103211796 A (43)申请公布日 2013.07.24 (73)专利权人 北京天衡药物研究院有限公司 地址 100141 北京市丰台区小屯路8号紫金 园写字楼C座C510 (72)发明人 姜庆伟 狄媛 吕玉珠 唐亚坤 刘俊轶 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 31/137(2006。
2、.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 11/08(2006.01) (56)对比文件 CN 101804033 A,2010.08.18, CN 101804033 A,2010.08.18, Golam Kibria etal.Comparative Study of Aqueous Dispersion of Different Types of Polymers on Release Behavior of Salbutamol Sulphate from Coated Pellets. J.Pharm.Sci.& Res. .2010,第2卷(第2期),第 107。
3、-115页. Golam Kibria etal.Comparative Study of Aqueous Dispersion of Different Types of Polymers on Release Behavior of Salbutamol Sulphate from Coated Pellets. J.Pharm.Sci.& Res. .2010,第2卷(第2期),第 107-115页. 审查员 韩松 (54)发明名称 硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊 (57)摘要 本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇膜控缓释微 丸胶囊， 其微丸的缓释衣膜采用Kollicoat SR30D作为成膜材料，。
4、 丸芯中含有高膨胀性的羧 甲基淀粉钠， 以及药学上可接受的缓释微丸常用 的赋形剂， 赋形剂优选微晶纤维素， 其中， 丸芯中 羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为520。 缓释衣膜包含Kollicoat SR30D、 增塑剂柠檬酸 三 乙 酯 和 抗 粘 剂 滑 石 粉 ， 其 比 例 优 选 为 Kollicoat SR 30D 柠檬酸三乙酯 滑石粉30 1 4， 包衣增重优选为1938。 由于含有具有遇 水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯， 吸水后会明 显膨胀， 导致缓释衣膜被撑大， 厚度变薄， 透水微 孔的孔径变大， 通透性变好， 补偿了膜老化产生 的通透性下降， 从而使得中后期释放速度基本恒 定。
5、， 末期残留小， 能够在有效期内始终保持稳定 的释放性能。 权利要求书1页 说明书12页 CN 103211796 B 2018.02.02 CN 103211796 B 1.一种硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊， 其特征是按1000粒胶囊计， 所述微丸具有如 下处方： 丸芯处方： 缓释衣膜处方： 其中缓释衣膜包衣增重为1938。 2.一种改善水分散体包衣的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法， 其特 征是按照1000粒胶囊计， 微丸采用如下处方： 丸芯处方： 缓释衣膜处方： 其中缓释衣膜包衣增重为1938。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103211796 B 2 硫酸沙丁胺。
6、醇膜控缓释微丸胶囊 技术领域 0001 本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊， 具体来说， 涉及一种丸芯含有 羧甲基淀粉钠的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 硫酸沙丁胺醇是人工合成的2受体激动剂， 能选择性作用于支气管平滑肌2-受 体， 而呈较强的舒张支气管的作用， 用于治疗支气管哮喘或喘息型支气管炎等伴有支气管 痉挛的呼吸道疾病。 0003 硫酸沙丁胺醇在水中溶解， MURO公司上市的每日给药2次的硫酸沙丁胺醇渗透泵 控释片， 能做到零级释放， 释药均匀， 缺点是使用高分子材料组成的半透膜易老化， 药物残 留大， 因此必须至少按115投料， 才能确。
7、保效期末的释药， 使得渗透泵技术难以得到广泛 应用。 0004 缓释微丸是将药物制成多单元的缓释释药系统， 一般装入胶囊后口服， 胶囊溶解 后， 缓释微丸能广泛、 均匀地分布在胃肠道内。 药物在胃肠表面的分布面积增大， 在保证药 物均匀释放的同时还能有效减少药物对胃肠道的刺激。 微丸剂粒径较小， 在胃肠道内的转 运不受食物输送节律的影响， 即使在幽门括约肌闭合时， 仍能通过幽门， 因此微粒在胃肠道 的吸收一般不受胃排空的影响。 更为重要的是， 微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各 个微丸释药行为的总和， 个别微丸在制备上的失误或缺陷不会对整个制剂的释药行为产生 严重影响， 因此在释药规律的重现。
8、性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、 控释片剂。 0005 硫酸沙丁胺醇适于制成缓释微丸制剂， 有效血药浓度持续时间长、 血药浓度波动 小、 副作用小、 个体差异小、 患者依从性好。 0006 缓释微丸最常用的实现方法是采用膜控型， 即在丸芯的外面用溶液包衣法包上一 层缓释衣膜， 缓释衣膜含有成膜材料、 增塑剂、 抗粘剂等。 早年多采用有机溶剂来配制缓释 衣膜的包衣液， 由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题， 为了克服有机溶剂包衣液的 缺陷， 水分散体包衣技术得到广泛使用， 常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、 丙烯酸树 脂类水分散体、 聚醋酸乙烯酯水分散体等， 例如聚醋酸乙烯酯水分散体K。
9、ollicoat SR 30D、 丙烯酸树脂类水分散体Eurdragit RL 30D、 Eurdragit RS 30D、 Eurdragit NE30D以及乙基 纤维素水分散体Aquacoat和Surelease， 然而我们发现： 采用水分散体包衣制备的硫酸沙丁 胺醇膜控型缓释微丸胶囊， 在刚制备好的一段时间内， 其释放性能良好， 然而储存一段时间 后， 其释放性能开始下降， 储存时间越长， 下降越明显， 往往在药品规定的有效期后半期， 释 放性能明显下降。 分析原因， 是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结 合导致逐渐紧致， 造成膜通透性下降， 使释放变慢， 通俗的说法为老。
10、化。 发明内容 0007 为了解决水分散体包衣制备的硫酸沙丁胺醇膜控型缓释微丸的膜老化带来的释 放下降的问题， 本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型硫酸 说 明 书 1/12 页 3 CN 103211796 B 3 沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠， 通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变， 从而抵消了膜的老化。 0008 目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料， 例如Kollicoat SR 30D， 包 衣材料中的高分子材料本身并不溶于水， 而是以微粒形式分散在水中， 与增塑剂、 抗粘剂等 混合后制得水分散体包衣液，。
11、 经喷枪喷在微丸表面， 这一操作被称为包衣； 包衣刚开始时， 微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在， 随着包衣液喷入增加， 这些颗 粒相互接触、 变形、 凝聚， 最后相互部分融合， 形成一个不连续的膜； 然后进行热处理， 水挥 发后， 聚合物颗粒则彼此相连、 完全融合形成包衣膜。 热处理对水分散体包衣的膜控缓释微 丸的释放性能影响非常大： 热处理不够的话， 例如时间过短或者温度过低， 包衣层中聚合物 颗粒之间还含有微量的水， 其在后续的贮存期内会继续挥发出来， 颗粒之间继续结合， 膜变 得更加紧致， 通透性下降导致释放变慢； 为了避免这种情况， 通常采用增大热处理强度的方 法来克。
12、服， 例如增加热处理时间或者提高热处理温度， 但是这种处理很容易导致热处理过 头， 造成膜过于干燥和紧致， 即使初期释放合格， 然而其在后续的贮存期内， 原来紧致的膜 会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰， 通透性上升， 导致释放变快。 实 践表明， 对于膜控型硫酸沙丁胺醇缓释微丸而言， 由于药物释放完全靠扩散， 因而对膜老化 导致的通透性下降非常敏感， 通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳 定的释放性能是很困难的， 往往后期释放明显变慢。 0009 针对上述机理， 本发明人通过研究意外地发现： 如果水分散体包衣的硫酸沙丁胺 醇膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的羧甲。
13、基淀粉钠的丸芯， 由于羧甲基淀粉钠吸水后可 膨胀至原体积的300倍， 丸芯吸水后会明显膨胀， 使得微丸体积变大， 导致缓释膜被撑大， 厚 度变薄， 透水微孔的孔径变大， 通透性变好， 可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透 性下降， 从而使得中后期释放速度基本恒定， 末期残留小。 此外还可以消除热处理过头导致 膜过分紧致的影响， 避免日后膜松弛带来的释放性能的改变， 从而使得整个有效期内药物 释放速度基本恒定。 这样可以大大提高水分散体包衣的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸的抗老 化性能。 由于丸芯中羧甲基淀粉钠的高膨胀性， 膨胀力很大， 随着放置时间增加， 微丸吸水 后的膨胀率基本不变， 可以使得。
14、缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变， 无论膜如何变化 (变疏松或变紧致)均可以撑大到相似的程度， 从而保证膜的通透性基本不变。 0010 作为优选， 本发明的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊， 其微丸的缓释衣膜采用 Kollicoat SR30D作为成膜材料， 微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠， 以及其他药 学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂， 所述赋形剂优选微晶纤维素； 其中， 微丸的丸芯中羧 甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为520， 微丸的缓释衣膜包含Kollicoat SR 30D、 增塑 剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉， 其重量比例优选为Kollicoat SR 30D 柠檬酸三乙酯 滑 。
15、石粉30 1 4， 包衣增重优选为1938。 0011 作为本发明的优选实施方式之一， 本发明的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊的微 丸处方如下： 0012 一、 丸芯处方(1000粒计) 说 明 书 2/12 页 4 CN 103211796 B 4 0013 0014 *以沙丁胺醇计为8g 0015 二、 缓释衣膜处方 0016 0017 优选缓释衣膜包衣增重为1938。 0018 本发明同时提供了一种改善水分散体包衣的硫酸沙丁胺醇膜控缓释微丸胶囊抗 老化性能的方法， 其特征是微丸的缓释衣膜采用水分散体Kollicoat SR 30D作为成膜材 料， 丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他缓释微丸用的赋形。
16、剂， 所述赋形剂优选微晶纤维素。 其 中， 微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为520， 微丸的缓释衣膜包含水分 散体Kollicoat SR30D、 增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉， 重量比为Kollicoat SR 30D 柠檬酸三乙酯 滑石粉30 1 4， 包衣增重为1938。 上述方法的优选实施方式之一， 微 丸采用的处方如下： 0019 一、 丸芯处方(1000粒计) 0020 0021 0022 *以沙丁胺醇计为8g 0023 二、 缓释衣膜处方 说 明 书 3/12 页 5 CN 103211796 B 5 0024 0025 优选缓释衣膜包衣增重为1938。 0026。
17、 本发明所述的膜控型硫酸沙丁胺醇缓释微丸的制备方法， 可以按照现有技术中膜 控型缓控释微丸的一般工艺来制备， 包括混料、 制丸芯、 包缓控释衣膜等， 优选采用挤出滚 圆法制备丸芯。 将制好的缓释微丸装入0号普通胃溶型明胶胶囊， 即得到硫酸沙丁胺醇膜控 缓释微丸胶囊。 0027 本发明所述的膜控型硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊具有如下的优点： 0028 1)对抗缓释衣膜的老化： 以水分散体Kollicoat SR 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉组 成的缓释衣膜会老化， 原因是水分散体微粒结合促进膜老化， 造成膜通透性降低， 而含有具 有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯， 吸水后会明显膨胀， 导致缓释衣膜。
18、被撑大， 厚度变 薄， 透水微孔的孔径变大， 通透性变好， 补偿了膜老化产生的通透性下降， 从而使得中后期 释放速度基本恒定， 末期残留小， 能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。 0029 2)支撑作用： 使用具有遇水膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯， 吸水后会明显膨胀起 到支撑作用， 可以在体内胃肠道运转过程中避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。 具体实施例 0030 实施例1普通丸芯的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊 0031 一、 处方 0032 1、 丸芯处方(1000粒) 0033 0034 0035 *以沙丁胺醇计为8g 0036 2、 缓释衣膜包衣液处方 0037 说 明 书 4/12 页 。
19、6 CN 103211796 B 6 0038 3、 0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒 0039 二、 制备工艺： 0040 1、 丸芯制备工艺： 0041 (1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、 微晶纤维素PH101， 置湿法制粒机中混合均匀。 0042 (2)2羧甲基纤维素钠10乙醇溶液制软材； 0043 (3)置挤出机上挤出， 筛网孔径为1.0mm， 挤出速度为2030rpm； 0044 (4)滚圆， 滚圆速度为9001000rpm， 流化床中烘干； 0045 (5)过筛， 取1630目之间的丸芯。 0046 2、 缓释衣膜包衣液制备工艺： 0047 称取处方量的柠檬酸三乙酯置处方量的水中， 搅。
20、拌均匀， 再加入处方量的滑石粉， 搅拌剪切均匀， 最后加入Kollicoat SR 30D， 搅拌均匀， 即得。 0048 3、 包衣(缓释衣膜)： 0049 将丸芯置于流化床中包衣， 控制衣膜增重， 包衣增重为15.9。 0050 4、 热处理： 0051 将包好缓释衣的微丸在流化床中， 在40/2h条件下热处理。 0052 5、 填充胶囊 0053 将包衣微丸装填胶囊即得。 0054 三、 释放度、 含量测定及结果 0055 【释放度】 取本品， 照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)， 采用 溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置， 以磷酸盐缓冲。
21、液(取磷酸二氢 钾6.8g， 加水900ml使溶解， 用磷酸调节pH至30.5， 加水稀释至1000ml)500ml为释放介质， 转速为每分钟100转， 依法操作， 经1小时、 4小时和8小时时， 分别取溶液5ml， 滤过， 并即时补 充相同温度、 相同体积的释放介质， 照含量测定项下的色谱条件， 精密量取续滤液20 l注入 液相色谱仪， 记录色谱图； 另取硫酸沙丁胺醇对照品适量， 加释放介质溶解并稀释制成每 1ml中约含8 g(规格： 4mg)或16 g(规格： 8mg)的溶液， 同法测定， 并将结果与0.8299相乘， 计 算每粒在不同时间的释放量。 本品每粒在第1小时、 4小时和8小时的。
22、释放量应分别为标示量 的40以下， 4580与75以上， 均应符合规定。 0056 【含量测定】 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。 0057 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以0.08mol/L磷 酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至3.100.05) 甲醇(85 15)为流动相， 检测波长为276nm。 理 论塔板数按硫酸沙丁胺醇峰计算应不低于3000。 0058 测定法取本品20粒， 倾出内容物， 精密称定， 混合均匀， 研细， 精密称取适量(约含 沙丁胺醇8mg)， 置100ml量瓶中， 加0.1mol/L盐酸溶液适量， 超声处理15分钟，。
23、 使硫酸沙丁胺 醇溶解， 放冷， 加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 精密量取续滤液20 l注入液相 色谱仪， 记录色谱图； 另取硫酸沙丁胺醇对照品适量， 精密称定， 加0.1mol/L盐酸溶液溶解 并定量稀释制成每1ml中约含沙丁胺醇80 g的溶液， 同法测定。 按外标法以峰面积计算， 即 得。 0059 结果如表1： 0060 表1实施例1释放和含量结果 说 明 书 5/12 页 7 CN 103211796 B 7 0061 0062 结果表明， 实施例1丸芯不含高膨胀性材料的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 初始释 放好， 随着放置时间增加， 膜不断老化， 释放速度变慢，。
24、 残留明显增加。 0063 四、 膨胀率测定 0064 测定方法： 向100ml量瓶中加入预热至37的蒸馏水适量， 浸于37水浴中并用蒸 馏水定容到刻度后备用； 取3只500ml烧杯， 分别加入300ml预热至37的蒸馏水， 浸泡在37 水浴中备用； 取待测胶囊10粒， 除去胶囊壳， 将胶囊内微丸倾出， 置上述100ml量瓶中， 迅 速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度， 然后准确 读取移液管内水的体积， 计算每粒胶囊内微丸的平均体积， 记为V0。 取30粒待测胶囊， 分成3 组， 每组10粒， 除去胶囊壳， 将胶囊内微丸倾出， 分别置上述3只500ml烧。
25、杯中浸泡， 分别在 1h、 4h、 8h各取出1组， 滤过， 用滤纸吸干微丸表面残余的水， 将其置已重新定容过的上述 100ml的量瓶中， 迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度， 然后准确 读取移液管内水的体积， 计算每粒胶囊内微丸的平均体积， 记为VT。 按下式计算每个取样时 间点的膨胀率， 结果见表2。 0065 计算公式： 膨胀率()(VT-V0)/V0100 0066 表2室温长期放置后的膨胀率结果 0067 0068 实验结果表明， 丸芯不含高膨胀性材料的的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 微丸的 膨胀率很小， 且随着室温长期放置， 膨胀率随之减小， 没有抵消缓释衣膜老化。
26、的作用。 0069 实施例2含5的羧甲基淀粉钠的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊 0070 一、 处方 0071 1、 丸芯处方(1000粒) 说 明 书 6/12 页 8 CN 103211796 B 8 0072 0073 2、 缓释衣膜包衣液处方： 同实施例1 0074 3、 0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒 0075 二、 制备工艺： 0076 1、 丸芯制备工艺： 0077 (1)称取处方量的硫酸沙丁胺醇、 微晶纤维素PH101、 羧甲基淀粉钠， 置湿法制粒机 中混合均匀； 0078 (2)2羧甲基纤维素钠10乙醇溶液制软材； 0079 (3)置挤出机上挤出， 筛网孔径为1.0mm， 挤出速度。
27、为2030rpm； 0080 (4)滚圆， 滚圆速度为9001000rpm， 流化床中烘干； 0081 (5)过筛， 取1630目之间的丸芯。 0082 2、 缓释衣膜包衣液制备工艺： 同实施例1。 0083 3、 包衣(缓释衣膜)： 0084 将丸芯置于流化床中包衣， 控制衣膜增重， 包衣增重为19.0。 0085 4、 热处理： 同实施例1。 0086 5、 填充胶囊： 将包衣微丸装填胶囊即得。 0087 三、 释放度、 含量测定及结果 0088 测定方法： 同实施例1， 结果见表3 0089 表3实施例2释放和含量结果 0090 0091 结果表明， 实施例2的丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀。
28、粉钠5的硫酸沙丁胺醇缓释 微丸胶囊初始释放性能均良好， 随着放置时间增加， 释放效果依然很好， 末点释放残留均很 小。 0092 四、 膨胀率试验 0093 实验方法： 同实施例1， 结果见表4 0094 表4室温长期放置后的膨胀率结果 说 明 书 7/12 页 9 CN 103211796 B 9 0095 0096 实验结果表明， 丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀粉钠5的硫酸沙丁胺醇缓释微丸 胶囊， 微丸膨胀率较大， 室温长期放置下， 膨胀率保持不变， 抵消了缓释衣膜的老化。 0097 实施例3含10的羧甲基淀粉钠的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊 0098 一、 处方 0099 1、 丸芯处方(100。
29、0粒) 0100 0101 2、 缓释衣膜包衣液处方： 同实施例1。 0102 3、 0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。 0103 二、 制备工艺： 0104 1、 丸芯制备工艺： 同实施例2。 0105 2、 缓释衣膜包衣液制备工艺： 同实施例1。 0106 3、 包衣(缓释衣膜)： 0107 将丸芯置于流化床中包衣， 控制衣膜增重， 包衣增重为20.1、 25.9。 0108 4、 热处理： 同实施例1。 0109 5、 填充胶囊： 将包衣微丸装填胶囊即得。 0110 三、 释放度、 含量测定及结果 0111 测定方法： 同实施例1， 结果见表5 0112 表5实施例3释放和含量结果 说 明。
30、 书 8/12 页 10 CN 103211796 B 10 0113 0114 结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠10的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊初始释放性能 均良好， 随着放置时间增加， 释放效果依然很好， 末点释放残留均很小。 0115 四、 膨胀率实验 0116 实验方法： 同实施例1， 结果见表6 0117 表6室温长期放置后的膨胀率结果 0118 0119 实验结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠10的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 微丸膨 胀率较大， 室温长期放置下， 膨胀率保持不变， 抵消了缓释衣膜的老化。 0120 实施例4含15的羧甲基淀粉钠的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊 0121 一、 处方。
31、 0122 1、 丸芯处方(1000粒) 0123 0124 2、 缓释衣膜包衣液处方： 同实施例1 说 明 书 9/12 页 11 CN 103211796 B 11 0125 3、 0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒 0126 二、 制备工艺 0127 1、 丸芯制备工艺： 同实施例2。 0128 2、 缓释衣膜包衣液制备工艺： 同实施例1。 0129 3、 包衣(缓释衣膜)： 0130 将丸芯置于流化床中包衣， 控制衣膜增重， 包衣增重为29.5。 0131 4、 热处理： 同实施例1。 0132 5、 填充胶囊： 将包衣微丸装填胶囊即得。 0133 三、 释放度、 含量测定及结果 0134。
32、 测定方法： 同实施例1， 结果见表7 0135 表7实施例4释放和含量结果 0136 0137 结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠15的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊初始释放性能 均良好， 随着放置时间增加， 释放效果依然很好， 末点释放残留均很小。 0138 四、 膨胀率实验 0139 实验方法： 同实施例1， 结果见表8 0140 表8室温长期放置后的膨胀率 0141 0142 结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠15的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 微丸膨胀率 较大， 室温长期放置下， 膨胀率保持不变， 抵消了缓释衣膜的老化。 0143 实施例5含20的羧甲基淀粉钠的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊 0144 一。
33、、 处方 0145 1、 丸芯处方(1000粒) 说 明 书 10/12 页 12 CN 103211796 B 12 0146 0147 2、 缓释衣膜包衣液处方： 同实施例1。 0148 3、 0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。 0149 二、 制备工艺 0150 1、 丸芯制备工艺： 同实施例2。 0151 2、 缓释衣膜包衣液制备工艺： 同实施例1。 0152 3、 包衣(缓释衣膜)： 0153 将丸芯置于流化床中包衣， 控制衣膜增重， 包衣增重为37.7。 0154 4、 热处理： 同实施例1。 0155 5、 填充胶囊： 将包衣微丸装填胶囊即得。 0156 三、 释放度、 含量测定及。
34、结果 0157 测定方法： 同实施例1， 结果见表9 0158 表9实施例5释放和含量结果 0159 0160 结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠20的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊初始释放性能 均良好， 随着放置时间增加， 释放效果依然很好， 末点释放残留均很小。 0161 四、 膨胀率实验 0162 实验方法： 同实施例1， 结果见表10 0163 表10室温长期放置后的膨胀率 0164 说 明 书 11/12 页 13 CN 103211796 B 13 0165 结果表明， 丸芯含羧甲基淀粉钠20的硫酸沙丁胺醇缓释微丸胶囊， 微丸膨胀率 较大， 室温长期放置下， 膨胀率保持不变， 抵消了缓释衣膜的老化。 说 明 书 12/12 页 14 CN 103211796 B 14 。