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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611133047.0 (22)申请日 2016.12.10 (71)申请人 济南昊雨青田医药技术有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区工业南 路51号 (72)发明人 不公告发明人 (51)Int.Cl. A61K 36/24(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/706(2006.01) (54)发明名称 治疗骨质增生的药物组合物 (57)摘要 。
2、本发明公开了一种治疗骨质增生的药物组 合物及其制备方法， 本发明药物组合物是以藜芦 托素、 广西狗牙花、 哉果为原料药， 配比而成， 可 按常规制剂工艺制成各种剂型， 治疗骨质增生疗 效显著。 权利要求书2页 说明书6页 CN 106606521 A 2017.05.03 CN 106606521 A 1.一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和 重量份为： 藜芦托素26-30重量份 广西狗牙花1280-1290重量份 哉果840-846重量份。 2.根据权利要求1所述一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于制成该药物组合 物的原料药的组成和重量份为： 藜芦。
3、托素28重量份 广西狗牙花1285重量份 哉果843重量份。 3.根据权利要求1所述一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于药物组合物可以 采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。 4.根据权利要求1所述一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于药物组合物与化 学药或中药组成的治疗骨质增生药物。 5.一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于按如下步骤制备： 原料药的组成和重量份为： 藜芦托素26-30重量份 广西狗牙花1280-1290重量份 哉果 840-846重量份； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇。
4、作 为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收。
5、乙醇， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 6.根据权利要求5所述一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于按如 下步骤制备： 原料药的组成和重量份为： 藜芦托素28重量份 广西狗牙花1285重量份 哉果843重量 份； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 为溶剂， 。
6、在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇， 浓缩至。
7、相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 106606521 A 2 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 7.根据权利要求5所述一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于药物 组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。 8.根据权利要求5所述一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于药物 组合物与化学药或中药组成治疗骨。
8、质增生药物。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 106606521 A 3 治疗骨质增生的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于中药技术领域， 尤其涉及一种治疗骨质增生的药物组合物及其制备方 法。 背景技术 0002 骨质增生及其引发的疾病常称为退性性关节炎、 肥大性关节炎、 骨关节病、 骨退行 性改变等等， 患者必需长期忍受各种麻痛的感觉， 是令人非常痛苦的一种疾病， 同时该症也 可以说是一种正常的生理现象， 因为随着年龄的增长， 关节的软骨逐渐退化、 细胞的弹性减 小、 骨关节磨损， 尤其是活动量较大的颈、 腰、 膝关节、 足跟关节软骨在没有血管供给营养时 就很难修复， 就会出。
9、现代偿性软骨增长。 中医药在治疗骨质增生症方面独具优势。 临床多采 用中药治疗， 中医针灸、 推拿、 按摩治疗， 手术治疗， 中西医结合治疗等方法， 但有些治疗方 法容易复发。 实践证明， 长期服用治疗骨质增生症的中药效果是比较显著的。 但由于中药煎 煮麻烦， 味多较苦等缺点， 限制了患者的坚持治疗， 患者往往刚刚见效就放弃治疗， 这样又 会导致骨质增生性疾病的复发。 骨质增生性骨关节疾病在中老年人群中是常见的慢性骨关 节疾病， 也是一种疑难杂症， 现代医学对其尚无很好的治疗手段。 0003 藜芦托素 （Veratrosine） ： CAS号475-00-3， 分子式C33H49NO7， 分子。
10、量571.74。【生物 活性】 抗高血压。 【成分来源】 绿藜芦 Veratrum viride ,毛叶藜芦 Veratrum grandiflorum。 0004 广西狗牙花： 为夹竹桃科狗牙花属植物广西狗牙花Ervatamia kwangsiensis Tsiang的根皮、 叶。 根皮全年可采， 洗净， 鲜用； 叶鲜用。【性味】 苦； 辛； 性平。【功能主治】 活血 止痛。 主跌打损伤； 骨折肿痛。【原植物形态】 灌木， 高达5m。 除花外无毛； 枝和小枝有皮孔， 节间达2-3cm。 假托叶基部扩大而合生， 卵圆形， 长达2mm。 叶对生； 叶柄长5-12mm； 叶片坚纸 质， 椭圆状卵圆。
11、形， 长5-15cm， 宽3-6.5cm， 先端短渐尖， 基部楔形， 表面深绿色， 背面淡绿色； 中脉在叶面凹陷， 在背面凸起； 侧脉12-14对， 弧形上升。 聚伞花序腋生， 通常二歧， 生于小枝 顶端， 有花6-7朵； 总花梗长3-4cm； 苞片和小苞片卵圆形； 花5数： 花蕾圆筒形； 花萼宽钟形， 基部内面无腺体， 萼片有缘毛； 花冠白色， 早落； 花冠筒上部向右旋转， 裂片基部向左覆盖， 两面有微柔毛； 雄蕊着生于近花喉部； 花药近箭头形； 柱头2裂。 蓇葖双生， 150 叉开， 长圆状 披针形， 具短喙； 果柄长约1cm， 果长5-6cm。 种子在每个蓇葖内有5-6颗。 花期5-9月。
12、， 果期9- 11月。 收载于中药大辞典。 0005 哉果： 为伞形科植物西藏棱子芹Pleurospermum hookeri C .B .Clarde var.thomsonii C.B.ClarkeP.dochenense W. W. Smith,;P. tibetanicum Wolff.的根 或全草。 夏、 秋季采收， 洗净泥土， 晒干。【性味】 味甘； 辛； 性温。【归经】 归脾； 胃； 肾经。【功 能主治】 理气健胃； 活血利温。 主消化不良； 腹痛； 肾炎； 腰痛； 月经不调； 黄水病。【植物原形 态】 多年生草本， 高20-40cm。 全株无毛。 根细圆柱形， 暗褐色， 径4-。
13、6mm。 茎直立， 单一或丛 生， 圆柱形， 有条纹。 茎生叶多数， 连叶柄长10-20cm； 叶片轮廓三角形， 二至三回羽状分裂， 羽片7-9对， 一回羽片披针形或卵状披针形， 末回裂片宽楔形， 长宽各约5mm， 羽片深裂呈线 说 明 书 1/6 页 4 CN 106606521 A 4 形小裂片； 茎上部叶与基生叶同形， 叶柄呈鞘状。 复伞形花序顶生或侧生； 总苞片5-7， 线状 披针形， 顶端尾状分裂， 边缘淡褐色透明膜质； 伞辐6-12； 小总苞片7-9， 与总苞片同形； 小伞 形花序花多数， 萼齿狭三角形； 花瓣白色， 近圆形； 花药暗紫色； 花柱短， 叉开。 双悬果卵圆 形， 长3。
14、-4mm， 果棱有狭翅， 每棱槽内有油管3， 合生面油管6。 花期8月， 果期9-10月。 收载于中 药大辞典。 0006 1个原料药化学结构： 藜芦托素 （Veratrosine） 。 发明内容 0007 本发明的目的是克服背景技术的不足， 提供一种有效治疗骨质增生的药物组合物 及其制备方法。 0008 本发明是采用如下技术方案实现的： 制成该治疗骨质增生的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 藜芦托素26-30重量份 广西狗牙花1280-1290重量份 哉果840-846重量份。 0009 优选的用于治疗骨质增生的药物组合物， 是由如下重量份的原料药组成： 藜芦托素28重量份 广西狗牙花1。
15、285重量份 哉果843重量份。 0010 一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规 方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。 0011 一种治疗骨质增生的药物组合物， 其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的 治疗骨质增生药物。 0012 一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于按如下步骤制备： 原料药的组成和重量份为： 藜芦托素26-30重量份 广西狗牙花1280-1290重量份 哉果 840-846重量份； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17。
16、次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液。
17、通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； 说 明 书 2/6 页 5 CN 106606521 A 5 （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 0013 优选的一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于按如下步骤制 备： 原料药的组成和重量份为： 藜芦托素28重量份 广西狗牙花1285重量份 哉果843重量 份； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 。
18、为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇。
19、， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 0014 一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于药物组合物可以采用制 剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。 0015 一种治疗骨质增生的药物组合物的制备方法， 其特征在于药物组合物与化学药或 中药组成治疗骨质增生药物。 0016 药物组合物治疗骨质增生疗效显著。 具体实施方式 0017 实。
20、施例1： 治疗骨质增生的药物组合物及其制备方法 治疗骨质增生的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 藜芦托素28g 广西狗牙花 1285g 哉果843g； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%。
21、乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 说 明 书 3/6 页 6 CN 106606。
22、521 A 6 0018 实施例2： 治疗骨质增生的药物组合物及其制备方法 治疗骨质增生的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 藜芦托素26g 广西狗牙花 1290g 哉果840g； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱。
23、， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 0019 实施例3。
24、： 治疗骨质增生的药物组合物及其制备方法 治疗骨质增生的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 藜芦托素30g 广西狗牙花 1280g 哉果846g； 制备方法： （1） 按原料药配比取藜芦托素、 广西狗牙花、 哉果， 混匀， 用重量百分比浓度47%乙醇作 为溶剂， 在35温浸提取， 提取次数为17次， 每次提取时间为41小时， 每次溶剂用量为原料 药总重量的57倍， 滤过， 得药渣A和提取液A， 提取液A回收乙醇， 浓缩至相对密度1.07， 滤过， 药液通过XAD-4大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重量百分比浓度12%乙醇溶液洗脱XAD-4 大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度12%乙醇洗。
25、脱液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物A； （2） 取步骤 （1） 药渣A， 用重量百分比浓度58%乙醇作为溶剂， 加热回流提取11次， 每次提 取时间为0.2小时， 每次溶剂用量为药渣A重量的48倍， 滤过， 得药渣B和提取液B， 提取液B回 收乙醇， 浓缩至相对密度1.13， 滤过， 药液通过DA-201大孔吸附树脂柱， 先用水洗脱， 再用重 量百分比浓度74%乙醇溶液洗脱DA-201大孔吸附树脂柱， 收集重量百分比浓度74%乙醇洗脱 液， 回收乙醇， 浓缩干燥， 即得提取物B； （3） 将提取物A和提取物B混匀， 即得药物组合物。 0020 实施例4： 片剂的制备 取实施例1药物组合。
26、物2750g， 加入淀粉2605， 混匀， 制粒， 干燥， 加微晶纤维素1705g， 硬 脂酸镁33g， 混匀， 压制成15000片， 即得药物组合物片剂。 0021 实施例5： 胶囊的制备 取实施例2药物组合物2150g， 加入淀粉1850g， 混匀， 制粒， 干燥， 整粒， 加入适量硬脂酸 镁， 混匀， 装胶囊6000粒， 即得药物组合物胶囊。 0022 实施例6： 滴丸的制备 称取聚乙二醇 6000 2250g水浴(80)加热煮熔， 加入实施例3药物组合物110g， 充分 搅拌均匀， 以液体石蜡为冷却剂， 置玻璃管 （4*80cm） 中， 冷却温度为4， 滴口内外径为7.0/ 说 明 书。
27、 4/6 页 7 CN 106606521 A 7 2.0(mm/mm)， 滴口距液面为2.3cm， 滴速以每分52滴为最佳条件， 用棉布吸干滴丸表面的冷 凝剂， 即得药物组合物滴丸。 0023 实验例1： 治疗骨质增生的试验研究 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择我市医院 2011年3月2012年3月门诊就诊资料完整的53例中老年骨质增生性患 者门诊病例， 其中男性病例 30 例， 女性病例 23例； 年龄4050岁 22例， 5160 岁20例， 6070 岁11例； 患者职业包括教师、 会计、 农民、 工人、 司机。 以上患者治疗前， 均未在曾口 服药物、 和/或推拿、 针灸、 牵引。
28、等方法治疗， 根据门诊 X 线检查结果， 53例骨质增生性疾病 中腰椎骨质增生性病 30例， 颈椎骨质增生性疾病12例， 膝关节增生性疾病6例， 跟骨增生性 疾病5例。 0024 1.2 药物组成 ： 实施例1药物组合物10g、 乳香 15 g、 三七15 g。 0025 1.3 药物透皮吸收贴剂的制作方法 精选处方中单味药物， 拣去杂质及非用药部分， 按处方量准确称量， 用水洗净后将乳香 用石油醚提取， 残渣加适量水提取挥发油， 并将所得挥发油进行 -环糊精包含备用。 药渣加 入三七， 用乙醇回流提取， 减压浓缩， 制成流侵膏， 然后与 -环糊精包含物混匀， 加入基质 中， 实施例1药物组合。
29、物研成细粉， 备用。 将麻油和豆油以 3： 1 的比例加入铁锅， 中火加热， 至植物油 “滴水成珠” ， 后下丹成膏， 冷却凝膏后， 取出药坨加热熔化， 徐徐加入药物提取物 及细粉， 使之均匀混合， 成药物浓缩液。 再将处方量聚丙烯酸树酯压敏胶及透皮吸收促进剂 (氮酮 丙二醇 薄荷醇 =3% 3% 1%) 混合均匀， 精密加入适量的药材提取浓缩液， 分散均 匀， 以流涎工艺在平板玻璃上铺膜(均匀地涂布在背衬层上)， 恒温加热挥散有机溶剂， 盖上 防粘纸， 切割成5 cm 7 cm 含生药3.5g 贴片。 0026 1.4 临床用法 1.4.1 治疗组 对已确诊为骨质增生性患者， 给予外科微创针。
30、刺及推拿按摩治疗后， 药物透皮吸收贴 剂贴于患处。 1 d1 次， 每次 1 帖治疗。 以10 d 为 1 个疗程， 根据病情轻重， 治疗23个疗 程， 然后进行疗效判定。 0027 1.4.2 对照组 对已经确诊为骨质增生性患者， 给予外科微创针刺及推拿按摩治疗后， 用天和骨通贴 膏贴于患处， 1 d1 次， 每次 1 贴治疗。 以 10 d 为 1 个疗程， 根据病情轻重， 治疗 23 个疗程， 然后进行疗效判定。 0028 1.5 疗效标准 疗效判定标准参照 中医病证诊断疗效标准 疗效标准判定。 痊愈: 临床症状消失， 关 节活动功能正常， 无复发； 显著好转: 临床症状基本消失， 关节。
31、活动功能基本正常； 有效: 症状和体征改善， 关节活动功能改善； 无效: 临床症状无改善， 且经常复发。 0029 1.6 统计学方法 数据处理在 SPSS13.0 软件上进行， 计数资料采用卡方检验， P0.05为差异有统计学 意义。 0030 2 结 果 说 明 书 5/6 页 8 CN 106606521 A 8 两组经过临床疗效对比， 治疗组总有效率优于对照组， 两组治疗期间均未发现不良反 应， 见表 1。 0031 表 1 治疗组与对照组疗效比较 组别n基本治愈显著好转有效无效总有效率(%) 治疗组3314135196.97 对照组20752670.00 注: 与对照组比较 P0.05。 说 明 书 6/6 页 9 CN 106606521 A 9 。