一种他达拉非速释微丸制剂、制备方法.pdf

一种他达拉非速释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体。所述他达拉非速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速、镇痛作用起效快等特点。同时，该速释微丸制剂具有临床使用顺应性好、安全性高等特点。此外，该空白丸芯流化床上药法适于极低规格他达拉非药物口服制剂的制备。

1.一种他达拉非速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的他达拉非水溶液为上药溶液，所述的他达拉非用量，按照重量比，他达拉非用量为所述丸芯的0.0025～0.3％；他达拉非的口服剂量不高于20微克。 2.如权利要求1所述的他达拉非速释微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种或按照重量比，助溶剂用量为他达拉非的20～300％。 3.如权利要求1所述的他达拉非速释微丸制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18～1.68％。 4.如权利要求1～3所述任意一种他达拉非速释微丸制剂，其特征在于，还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种；按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0～5.0％。 5.如权利要求1～4所述任意一种他达拉非速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。 6.一种他达拉非速释微丸制剂的制备方法，其特征在于，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的他达拉非水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得他达拉非速释微丸制剂。 7.一种他达拉非速释微丸制剂的制备方法，包括：步骤一：上药溶液的配制；步骤二：流化床底喷上药；步骤三：流化床包衣-防护膜层；步骤四：后干燥。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一具体为按配方称取他达拉非，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的水溶液中配制成定量上药溶液。 9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。 10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa；所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种他达拉非速释微丸制剂、制备方法及其应用。

背景技术

他达拉非（tadalafil）又名希爱力（Cialis），对PDE5有更好的选择性。2003年10月由美国Eli Lilly公司首先在美国上市，2011年10月6日，美国食品药品管理局（FDA）批准他达拉非(tadalafil ，商品名Cialis)用于治疗良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia ，BPH)，该疾病表现为前列腺增大。他达拉非于2003年被批准用于治疗ED（勃起功能障碍），在我国也已获准进口，商品名：希爱力。勃起功能障碍通常是指明茎不能达到、维持足以完成一次性交所需要刚度的一种疾病，俗称ED。全世界范围内收录的ED患者约有1.5亿人，仅美国已超过3000万。截止2011年，全球ED市场仅有三个治疗用药：西地那非、他达拉非和伐地那非。他达拉非是这三种ED药物中起效最快，药效持续时间最长，且唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。西地那非(俗称“伟哥”)是全球第一个磷酸二酯酶－5抑制剂，它的商业成功不仅提高了社会对此疾病的认识，而且也使得更多男性病者乐于接受并积极寻求治疗。但调查发现，眼下亦只有10％的勃起功能障碍男性使用西地那非。庞大的未接受治疗的病人群体标志着ED药物市场仍存在巨大的商业机会。他达拉非(商品名称“Cialis”“ 希爱力”)和伐地那非都为第二代磷酸二酯酶-5抑制剂，它们的上市又为该类药物市场注入新的活力，为勃起功能障碍男性提供了更多的副作用更小、临床疗效明确的新选择。他达拉非药理作用特点：他达拉非口服经胃肠道吸收后，能在30分钟内起效，且疗效持续36小时，是目前仅有的三种ED药物中起效最快，药效持续时间最长，且唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。西地那非和伐地那非需提前3小时服用，药效持续时间不超过1小时，酒精和高脂饮食均影响药效的发挥。凭借这些明显的药效优势，他达拉非在上市首年销量即已超过2亿美元，2011年全球销售额已突破18.7亿美元。已轻松跻身“重磅炸弹”药物行列。美国上市有4种规格，每片含有他达拉非分别为2.5 mg、5 mg、10 mg和20 mg。

微丸是一种直径在0.5～2.5mm范围内的球形或类球形制剂，具有释药稳定、可靠、均匀，流动性好等优点，可装入胶囊或压成片剂或其它包装供临床使用。微丸剂是一种多单元剂量分散形剂型，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂型相比，微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积增大，避免了药物局部浓度过大，既增大了药物生物利用度又减少了对胃肠道的刺激。

微丸的制备方法较多，其中流化床制丸法和挤出—滚圆制丸法是目前应用最为广泛的两种微丸制备方法。挤出-滚圆法多用于制备载药丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密闭系统内完成全部工序，原辅料不受损失，具有上药率高，药物含量均匀等特点，尤其适合于低含量药物的上药。

本发明要解决的技术问题是他达拉非药物开发中存在的药物半衰期短，临床应用注射剂顺应性差(不能口服给药)等问题。通过提供一种既能拓展他达拉非临床应用治疗窗，又可口服给药，临床顺应性好的制剂来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的一在于提供一种可口服给药的他达拉非速释微丸制剂。本发明的目的二在于提供一种他达拉非速释微丸制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种他达拉非速释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的他达拉非水溶液为上药溶液，所述的他达拉非用量，按照重量比，他达拉非用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；他达拉非的口服剂量不高于20微克。

进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。

进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。

更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为他达拉非的20％～300％。

进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种。

更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。

进一步地，所述任意一种他达拉非速释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

更进一步地，所述的他达拉非速释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。

进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。

为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种他达拉非速释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的他达拉非水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得他达拉非速释微丸制剂。

一种他达拉非速释微丸制剂的制备方法，包括：

步骤一：上药溶液的配制；

步骤二：流化床底喷上药；

步骤三：流化床包衣-防护膜层；

步骤四：后干燥。

进一步地，所述步骤一具体为按配方称取他达拉非，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液。

进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液。

更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。

进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。

实施例1 配方1

他达拉非 50mg 微晶纤维素空白丸芯 3000g 0.3％醋酸溶液 200ml 羟丙甲纤维素(HPMC) 300g 滑石粉 50g 水 5500g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取他达拉非50mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯3000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例2 配方2

他达拉非 100mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.1％枸椽酸溶液 300ml 聚维酮(PVP) 8g 丙烯酸树脂 200g 水 5000g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取他达拉非100mg，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚维酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯3000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3600g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，搅拌下加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例3 配方3

他达拉非 150mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.6％盐酸溶液 700ml 糖浆 70g 丙烯酸树脂 200g 水 4500g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取他达拉非150mg，加入0.6％盐酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖浆70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯3000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3000g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例4 配方4

他达拉非 5mg 蔗糖空白丸芯 300g 6％抗坏血酸溶液 100ml 淀粉浆 0.8g HPMC 20g 水 500g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取他达拉非5mg，加入6％抗坏血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉浆0.8g的水溶液中配制成150g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯300g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速2r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约350g，搅拌下加入HPMC 20g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速5r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例5 配方5

他达拉非 10mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.1％枸橼酸溶液 200ml 羧甲纤维素钠 70g HPMC 200g 水 5000g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取他达拉非10mg，加入0.1％枸橼酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纤维素钠70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3500g，搅拌下加入HPMC 200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速12r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。