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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611256704.0 (22)申请日 2016.12.30 (71)申请人 广东健信制药股份有限公司 地址 515071 广东省汕头市濠江区三联工 业区珠浦片区健信医药工业园 (72)发明人 郑宏洪 黄邦信 (74)专利代理机构 汕头市高科专利事务所 44103 代理人 唐瑞玉 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (54)发明。
2、名称 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂， 该粉针剂是由重量配比为1:1-1.5泮托拉唑钠和 甘露醇组成， 且以下述方法获得： 加适量注射用 水至泮托拉唑钠和甘露醇中， 搅拌至全部溶解， 调节溶液的pH值为10-12， 加入总量0.20.5 的预处理过的药用活性炭， 室温搅拌20-30分钟， 充氮保护过滤除炭、 除菌和灌装， 半压塞， 然后低 温冷冻干燥得到不含结晶水的冻干粉针剂； 其中 预处理过的药用活性炭是在药用活性炭中加入 5-10倍pH值为3-6的稀酸液， 搅拌5-10分钟， 静置 20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 在100。
3、 干烤2-4小时得到。 本发明的泮托拉唑钠冻干粉 针剂， 处方简单合理、 辅料少、 质量稳定可控、 副 作用少， 适合长期稳定储存。 本发明还提供一种 上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。 权利要求书1页 说明书5页 CN 106692081 A 2017.05.24 CN 106692081 A 1.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂， 是由活性成分泮托拉唑钠和水溶性支持剂组成， 其中 水溶性支持剂为甘露醇， 泮托拉唑钠与甘露醇的重量比为1:1-1.5， 且以下述方法获得： 称取处方量的泮托拉唑钠、 甘露醇， 加适量注射用水搅拌至全部溶解， 用酸碱调节剂调 节溶液的pH值为10-12， 加入总量0.2。
4、0.5的预处理过的药用活性炭， 室温搅拌20-30分 钟， 充氮保护过滤除炭、 除菌和灌装， 半压塞， 然后低温冷冻干燥得到不含结晶水的冻干粉 针剂； 其中预处理过的药用活性炭是在药用活性炭中加入5-10倍pH值为3-6的稀酸液， 搅拌 5-10分钟， 静置20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 在100干烤2-4小时得到。 2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 其特征在于： 所述泮托拉唑钠与甘露 醇的重量比优选1:1-1.25。 3.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 其特征在于： 所述处理药用活性 炭的稀酸液为稀盐酸。 4.根据权利要求3所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂。
5、， 其特征在于： 所述低温冷冻干燥的过 程包括 （1） 预冻期， 将药品置于冻干机中， 预冻至-45， 保温1-2小时；（2） 升华干燥期， 抽真 空至15Pa， 温度由-45升至0， 保持5.5-6.5小时， 升温至5， 保持5.5-6.5小时， 升温至 10， 保持1.5-2.5小时；（3） 解析干燥期， 温度由10升至40， 保温真空干燥36小时。 5.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 其特征在于： 所述溶液的pH值为10 11.5。 6.根据权利要求5所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 其特征在于： 所述酸碱调节剂为碳酸 氢钠、 氢氧化钠或碳酸钠。 7.根据权利要求6所述的泮托拉唑。
6、钠冻干粉针剂， 其特征在于： 所述泮托拉唑钠冻干粉 针剂每支的含量规格为40mg。 8.一种权利要求1所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法， 依次包括如下步骤： （1） 配液: a.在无菌室内按处方量称取泮托拉唑钠、 甘露醇置于无菌容器中， 加注射用水至约全 量的70-80%， 搅拌并使之溶解,用酸碱调节剂调节溶液的pH值为10-12， 加注射用水至全量， 搅匀； b. 加入总量为0.2-0.5%的预处理过的药用活性炭， 搅拌20-30分钟； c. 配制罐先抽真空， 然后注入高纯氮气， 再输入药液， 过滤除炭、 除菌， 测定含量后， 灌 装于10ml西林瓶中， 每支装2g， 压半塞， 整个过程在。
7、氮气保护下进行； 其中b步骤的预处理过的药用活性炭是在药用活性炭中加入5-10倍pH值为3-6的稀酸 液， 搅拌5-10分钟， 静置20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 在100干烤2-4小时得到； (2) 冷冻干燥 a.速冻： 先将冻干机温度降至-452， 再将药液放入冻干机内， 待药品降至最低温度 后， 保持1-2小时左右； b.升华干燥： 抽真空至15Pa， 温度由-45升至0， 保持5.5-6.5小时， 升温至5， 保持 5.5-6.5小时， 升温至10， 保持1.5-2.5小时； c.解析干燥： 温度由10至40， 保温真空干燥36小时， 加胶塞， 压铝盖得成品。 权 利 要 。
8、求 书 1/1 页 2 CN 106692081 A 2 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种消化性溃疡药， 尤其涉及一种注射用的泮托拉唑钠， 更具体是涉 及一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。 本发明还涉及上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。 背景技术 0002 消化系统疾病是常见病， 也是易于复发的慢性病， 迄今尚未有彻底根治的有效手 段， 因而也成为医学领域研究的重点课题之一。 泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)， 化学 名为5-二氟甲氧基-2-(3， 4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯骈咪唑钠盐， 是 质子泵抑制剂类抗溃疡药。。
9、 目前上市的泮托拉唑制剂形式有多种， 例如片剂、 胶囊、 微丸等 口服剂型， 但注射用的泮托拉唑钠对胃溃疡、 十二指肠溃疡等急症出血和预防出血有特殊 疗效。 由于泮托拉唑水溶性差， 在将其制成注射制剂时需要使用泮托拉唑的盐作为活性成 分， 而且由于其对光、 热、 氧、 水等都很敏感， 所以不适合于制成水针而适合于制成粉针剂。 0003 现有制备泮托拉唑粉针剂的方法很多， 但基本都是采用泮托拉唑钠作为活性成 分、 采用甘露醇等作为支持剂来制备泮托拉唑钠冻干粉针剂， 由于泮托拉唑系质子泵抑制 剂， 具有磺酰基苯并咪唑化学结构， 稳定性受溶液pH值、 光线、 金属离子、 温度等多种因素的 影响， 特。
10、别是在酸性条件时， 泮托拉唑化学结构易发生变化， 出现聚合和变色现象， 因此在 制备过程中必须加强碱度的控制， 同时需要添加其他辅料以提高制剂的稳定性。 现有技术 中有大量研究工作致力于泮托拉唑钠冻干粉针的研制和提升稳定性的工作， 但这些研究大 多着重于对支持剂和辅料的研发上， 且所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要 求。 0004 由于泮托拉唑钠冻干粉针剂在制备过程中， 需要采用活性炭来去除不溶性杂质， 以提高产品澄明度和除热原， 而活性炭中带有Fe3+等金属离子， 由于泮托拉唑钠溶液不稳 定， 其亚硫酰基在氧化剂作用下易氧化为硫酰基， 硫酰基的双甲氧基易与Fe3+等金属离子络 合而。
11、变质， 造成临床毒副作用， 因此需要加入EDTA等作为络合剂来增加其稳定性。 作为临床 注射的针剂， 辅料加入过多， 都有可能引起未知副反应， 给患者的安全带来影响。 发明内容 0005 为解决以上存在的问题， 本发明的目的是提供一种处方简单、 辅料少， 适合长期稳 定储存的泮托拉唑钠冻干粉针剂。 0006 为实现以上目的， 本发明的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 是由活性成分泮托拉唑钠和 水溶性支持剂组成， 其中水溶性支持剂为甘露醇， 泮托拉唑钠与甘露醇的重量比为1:1- 1.5， 且以下述方法获得： 称取处方量的泮托拉唑钠、 甘露醇， 加适量注射用水搅拌至全部溶解， 用酸碱调节剂调 节溶液的pH值。
12、为10-12， 加入总量0.20.5的预处理过的药用活性炭， 室温搅拌20-30分 钟， 充氮保护过滤除炭、 除菌和灌装， 半压塞， 然后低温冷冻干燥得到不含结晶水的冻干粉 针剂； 其中预处理过的药用活性炭是在药用活性炭中加入5-10倍pH值为3-6的稀酸液， 搅拌 说 明 书 1/5 页 3 CN 106692081 A 3 5-10分钟， 静置20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 在100干烤2-4小时得到。 0007 上述处理药用活性炭的稀酸液优选稀盐酸。 0008 为了尽量减少辅料的用量， 节约成本， 上述泮托拉唑钠与甘露醇的重量比优选1: 1-1.25。 0009 上述低温冷冻。
13、干燥的过程包括 （1） 预冻期， 将药品置于冻干机中， 预冻至-45， 保 温1-2小时；（2） 升华干燥期， 抽真空至15Pa， 温度由-45升至0， 保持5.5-6.5小时， 升温 值5， 保持5.5-6.5小时， 升温至10， 保持1.5-2.5小时；（3） 解析干燥期， 温度由10升至 40， 保温真空干燥36小时。 0010 上述溶液的pH值优选1011.5。 0011 上述酸碱调节剂优选碳酸氢钠、 氢氧化钠或碳酸钠。 0012 上述泮托拉唑钠冻干粉针剂每支的含量规格为40mg。 0013 本发明的泮托拉唑钠冻干粉针剂， 采用酸液对药用活性炭进行除去金属离子的预 处理， 使药液在无需。
14、加入EDTA等络合剂的情况下， 仍具有很好的稳定性， 从而大大减少辅料 增加造成的临床副作用， 而在高纯氮的保护下过滤除炭、 除菌和灌装， 可保证泮托拉唑钠在 制备和滴注过程中免受氧气氧化， 更好提高泮托拉唑钠的稳定性。 本发明的泮托拉唑钠冻 干粉针剂， 处方简单合理、 质量稳定可控、 副作用少， 适合长期稳定储存。 0014 本发明还提供一种上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法， 该依次包括如下步 骤： （1） 配液: a.在无菌室内按处方量称取泮托拉唑钠、 甘露醇置于无菌容器中， 加注射用水至约全 量的70-80%， 搅拌并使之溶解,用酸碱调节剂调节溶液的pH值为10-12， 加注射用水至全。
15、量， 搅匀； b. 加入总量为0.2-0.5%的预处理过的药用活性炭， 搅拌20-30分钟； c. 配制罐先抽真空， 然后注入高纯氮气， 再加入药液， 过滤除炭、 除菌， 测定含量后， 灌 装于10ml西林瓶中， 每支装2g， 压半塞， 整个过程在氮气保护下进行； 其中b步骤的预处理过的药用活性炭是在药用活性炭中加入5-10倍pH值为3-6的稀酸 液， 搅拌5-10分钟， 静置20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 在100干烤2-4小时得到； (2) 冷冻干燥 a.速冻： 先将冻干机温度降至-452， 再将药液放入冻干机内， 待药品降至最低温度 后， 保持1-2小时左右； b.升华干燥：。
16、 抽真空至15Pa， 温度由-45升至0， 保持5.5-6.5小时， 升温至5， 保持 5.5-6.5小时， 升温至10， 保持1.5-2.5小时； c.解析干燥： 温度由10至40， 保温真空干燥36小时， 加胶塞， 压铝盖得成品。 0015 本发明的泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法， 工艺简单， 便于操作， 适合于大规模 工业化生产。 具体实施方式 0016 一、 实施例 实施例1 说 明 书 2/5 页 4 CN 106692081 A 4 1、 配方 （按本发明组分， 根据泮托拉唑钠与甘露醇的重量比不同配制） 2、 制备方法 药用活性炭预处理： 在药用活性炭中加入5-10倍pH值为3-6。
17、的盐酸溶液， 搅拌5-10分 钟， 静置20-30分钟， 再用注射用水冲洗至中性， 100干烤2-4小时， 待用； 按上述配方称取处方量的泮托拉唑钠、 甘露醇 、 加注射用水至全量的70， 搅拌溶解， 采用适量氢氧化钠调节溶液的pH值至10.5， 补加注射用水至全量， 加0.5预处理过的药用 活性炭， 室温搅拌20min； 配制罐先抽真空， 然后注入高纯氮气， 再输入上述药液， 充氮保护， 普通过滤除炭， 再过微孔滤膜过滤除菌， 测定含量后， 灌装于10ml西林瓶中， 每支约2g ， 半 压塞， 置于冻干机中， 预冻至-45， 保温1-2小时； 升华干燥， 温度由-45升至0， 保持6小 时，。
18、 5， 保持6小时， 10， 保持2小时； 温度由10升至40继续保持5小时， 加胶塞， 压铝盖 得产品1、 2、 3、 4。 0017 实施例2 1、 配方 （按本处方2配方， 加入络合剂配制） 2、 制备 制备方法与实施例1相同， EDTA-2Na与泮托拉唑钠和甘露醇一起溶解。 0018 实施例3 1、 配方 （按处方2的配方， 采取不同配制工艺） 2、 制备 制备方法与实施例1相同， 药用活性炭是否预处理和是否充氮气进行保护根据处方要 求而定， 得到产品6、 7、 8。 0019 实施例4 1、 配方 （按实施例2的配方， 采取不同冻干工艺） 说 明 书 3/5 页 5 CN 10669。
19、2081 A 5 2、 制备 制备方法与实施例1相同， 冻干工艺根据处方要求而定， 得到产品9、 10、 11。 0020 二、 各处方产品的质量考察 依据 中国药典 2015年版产品质量标准及检验方法， 将产品置于40下， 从冻干品形 态、 药品性状、 溶液的澄清度与颜色、 杂质、 水分和含量等六个指标进行1个月加速质量考 察。 0021 1、 处方1-5产品考察结果如表一所示 表一： 由表一可以看出， 泮托拉唑钠与甘露醇的重量比为1:1-1.5， 各项指标都符合质量要 求， 且不添加EDTA-2Na络合剂， 对产品质量不造成影响， 综合成本处方2为最佳， 因此泮托拉 唑钠与甘露醇的重量比优。
20、选1:1-1.25。 0022 2、 处方6-8产品考察结果如表二所示 说 明 书 4/5 页 6 CN 106692081 A 6 表二： 由表二可以看出， 没有采用氮气保护和对药用活性炭未进行预处理， 产品均不符合质 量要求。 0023 3、 处方9-11产品考察结果如表三所示 表三： 由表三可以看出， 处方9在升华和最后干燥的时间不够时， 产品不符合质量要求， 处方 10、 11均满足质量要求， 但处方10、 11的 “杂质” 指标有较大升高趋势， 因此采用将温度由-45 升至0， 保持5.5-6.5小时， 5， 保持5.5-6.5小时， 10， 保持1.5-2.5小时， 温度由10 升至40， 保温真空干燥36小时的工艺为佳。 说 明 书 5/5 页 7 CN 106692081 A 7 。