技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法和应用。
背景技术
头孢丙烯是1991年底美国FDA批准上市的第二代口服头孢菌素，其广谱抗菌作用相当显著，能有效阻碍细菌细胞壁的合成，从而导致细菌的溶解死亡。头孢丙烯不仅对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌有较好的抵抗活，其对青霉素中度敏感肺炎链球菌也有较强的抑制作用。其生物利用度高，口服吸收良好，约有95％的剂量可被吸收。其半衰期较长，约为1.3小时(儿童1.6～2.1小时)，故用药方案简单，同时可节约患者的治疗成本。头孢丙烯具有良好的安全性，不良反应发生率低，为美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的头孢菌素类抗生素，对咽炎和扁桃体炎也有很好的治疗效果。
干混悬剂是一种由难溶性药物与适宜辅料制成的粉状物或粒状物，使用时加水振摇即可分散成混悬液供患者口服。因此，在干混悬剂的制备过程中，需加入助悬剂，以使所制干混悬剂符合质量要求，即：加水形成混悬液后，药物微粒应均匀分散，不会迅速下沉；即使静置导致沉降后也不应结成饼块，再经振摇后应迅速再分散。干混悬剂既具有固体制剂的携带方便、稳定性好的特点，又具有液体制剂便于服用(尤其适合吞咽有困难的儿童患者或老年患者)的优势，因此，倍受国内外药剂工作者和患者欢迎。
发明内容
目前市售的头孢丙烯干混悬剂中为了增加其稳定性，需要加入的辅料种类开始增多，比如：消泡剂，缓冲盐，pH调节剂等辅料的加入，目的就是为了增加头孢丙烯干混悬剂的稳定性，药物分散性好，分布均匀。
本发明的目的在于针对目前的技术缺陷，提供一种含有辅料种类少，稳定性好，在水中分散性好分布均匀的头孢丙烯干混悬剂。
本发明的目的还在于提供所述的头孢丙烯干混悬剂的制备方法。
本发明所述的头孢丙烯干混悬剂是由如下重量百分比的原辅料组成：头孢丙烯8.3％，甘露醇80.7～84.7％，羟丙甲纤维素2.0～4.0％，阿司巴甜1.5～2.0％，橙汁粉末香精1.5～2.0％，滑石粉2.0～3.0％。
进一步，所述的头孢丙烯干混悬剂是由如下重量百分比的原辅料组成：头孢丙烯8.3％，甘露醇84.7％，羟丙甲纤维素2.0％，阿斯巴甜1.5％，橙汁粉末香精1.5％，滑石粉2.0％。
本发明所述的头孢丙烯干混悬剂是通过以下步骤实现的：
(1)预处理：将处方量的原辅料分别进行粉碎后，过80目筛，然后将处理好的原辅料置于混合机中混合10～30分钟；
(2)干法制粒：将步骤(1)中混合好的原辅料，置于干法制粒机中，进行制粒，收集过20目不能过80目的颗粒，得到颗粒Ⅰ；对过80目的细粉进行第二次制粒，得颗粒Ⅱ，并收集制粒产生的细粉；
(3)总混：将步骤(2)中得到的颗粒Ⅰ、颗粒Ⅱ和细粉在混合机中进行总混5～20分钟，分装，即得头孢丙烯干混悬剂。
其中，步骤(1)中所述的混合的时间为20分钟。
其中，步骤(1)中所述的混合机的转速为18Hz。
其中，步骤(2)中所述的干法制粒机中进料电机设置参数为30～ 35rpm，压料电机设置参数为45～50rpm，轧轮电机设置参数为10～ 12rpm，整粒电机设置参数为50～55rpm，电接点压力为5.5～6.0Mpa。
其中，步骤(2)所述的干法制粒控制环境的湿度为45％～75％和温度为18～26℃。
进一步，优选地，步骤(2)中所述的干法制粒机中进料电机设置参数为30rpm，压料电机设置参数为45rpm，轧轮电机设置参数为 10rpm，整粒电机设置参数为50rpm，电接点压力为5.5Mpa。
其中，步骤(3)中所述的总混的时间为10分钟。
其中，步骤(3)中所述的混合机的转速为10～25Hz，优选为18Hz。
通过本发明所述头孢丙烯干混悬剂处方中加入的辅料种类少，其中避免加入了一般方法中加入的pH调节剂、缓冲盐、消泡剂等辅料。所述的头孢丙烯干混悬剂沉降体积比和溶出度都在较好的合格范围内，其中主药分散均匀；经过长期稳定性试验和加速试验验证得到，所述的头孢丙烯干混悬剂稳定性好，稳定性试验前后，pH值基本无变化，头孢丙烯干混悬剂中的有效成分含量以及有关物质含量基本无变化。
使用本发明所述的制备方法制备头孢丙烯干混悬剂，工艺流程简短，操作简单：(1)本发明所述的制备方法不需要先将辅料制备成空白颗粒，也不需要将头孢丙烯先与某些辅料先混合制成颗粒后再与其余的辅料混合；(2)本发明是直接将原辅料按照处方量进行混合后，直接干法制粒，并且为了增加中间品的流动性，进行了2次制粒，然后将两次制粒得到的颗粒和细粉进行总混，分装即得；(3)通过本发明所述的制备方法制备的头孢丙烯干混悬剂稳定性好，所述的头孢丙烯干混悬剂在稳定性试验前后有效成分含量以及有关物质含量基本无变化，杂质少，pH值基本无变化。
具体实施方式
以下实施例是对本发明所述的方法做出的具体实施，并不是对本发明所述的方法的具体限制。
本发明所述原料药头孢丙烯购置于河南天方药业股份有限公司；
本发明所述的甘露醇购置于广西南宁化学制药有限责任公司；
本发明所述的滑石粉购置于广西龙胜华美滑石开发有限公司；
本发明所述的橙汁粉末香精购置于爱普香料集团股份有限公司；
本发明所述的羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠购置于安徽山河药用辅料股份有限公司；
本发明所述的阿司巴甜购置于常州市牛塘化工厂有限公司。
实施例1
处方(1000袋处方)：头孢丙烯124.5g，甘露醇1270.5g，羟丙甲纤维素30g，阿斯巴甜22.5g，橙汁粉末香精22.5g，滑石粉30g
将处方量的原辅料分别进行粉碎，过80目筛，置于转速设置为 18Hz的双锥混合机中混合20分钟后，投入到干法制粒机中进行制粒 (调节干法制粒机中进料电机为30rpm，压料电机为45rpm，轧轮电机为10rpm，整粒电机为50rpm，电接点压力为5.5Mpa。)，收集过 20目筛不能过80目筛的颗粒，得到颗粒Ⅰ，将不能过20目的粗颗粒和过80目的细粉重新投入到干法制粒机中同等条件下进行第二次制粒，得到颗粒Ⅱ和细粉，将颗粒Ⅰ、颗粒Ⅱ和细粉投入到转速为 18Hz的双锥混合机中进行总混10分钟，分装即得，1.5g/袋，每袋含头孢丙烯0.125g。
其中干法制粒的过程中环境温度控制在18℃，湿度控制在45％。
实施例2
处方(1000袋处方)：头孢丙烯124.5g，甘露醇1210.5g，羟丙甲纤维素60g，阿斯巴甜30g，橙汁粉末香精30g，滑石粉45g
将处方量的原辅料分别进行粉碎，过80目筛，置于转速设置为 18Hz的双锥混合机中混合10分钟后，投入到干法制粒机中进行制粒 (调节干法制粒机中进料电机为35rpm，压料电机为50rpm，轧轮电机为12rpm，整粒电机为55rpm，电接点压力为6.0Mpa。)，收集过 20目筛不能过80目筛的颗粒，得到颗粒Ⅰ，将不能过20目的粗颗粒和过80目的细粉重新投入到干法制粒机中同等条件下进行第二次制粒，得到颗粒Ⅱ和细粉，将颗粒Ⅰ、颗粒Ⅱ和细粉投入到转速为 25Hz的双锥混合机中进行总混5分钟，分装即得，1.5g/袋，每袋含头孢丙烯0.125g。
其中干法制粒的过程中环境温度控制在26℃，湿度控制在75％。
实施例3
处方(1000袋处方)：头孢丙烯124.5g，甘露醇1248g，羟丙甲纤维素45g，阿斯巴甜22.5g，橙汁粉末香精22.5g，滑石粉37.5g
将处方量的原辅料分别进行粉碎，过80目筛，置于转速设置为 18Hz的双锥混合机中混合30分钟后，投入到干法制粒机中进行制粒 (调节干法制粒机中进料电机为33rpm，压料电机为53rpm，轧轮电机为11rpm，整粒电机为52rpm，电接点压力为5.8Mpa。)，收集过 20目筛不能过80目筛的颗粒，得到颗粒Ⅰ，将不能过20目的粗颗粒和过80目的细粉重新投入到干法制粒机中同等条件下进行第二次制粒，得到颗粒Ⅱ和细粉，将颗粒Ⅰ、颗粒Ⅱ和细粉投入到转速为 10Hz的双锥混合机中进行总混20分钟，分装即得，1.5g/袋，每袋含头孢丙烯0.125g。
其中干法制粒的过程中环境温度控制在20℃，湿度控制在55％。
以下将通过实验例来对本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的质量做进一步说明。
实验例1本发明所述的头孢丙烯干混悬剂中助悬剂的种类与用量的筛选
(1)助悬剂种类的筛选
本发明对羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、黄原胶、胶体微晶纤维素对本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的助悬效果进行验证，本次筛选以沉降体积比和溶液性状为主要考察指标进行助悬剂的筛选，处方设计如表1：
表1：助悬剂种类及其用量的筛选的处方设计1
沉降体积比测定方法：分别取表1中所述的处方下制备的头孢丙烯混悬剂1.5g，置于50ml容量瓶中，加水至刻度，充分振摇1min，转移至50ml具塞刻度量筒中，记录混悬液的开始高度(H0)，静置 3h，记录混悬物的最终高度(H)。计算沉降体积比(F)＝H/H0。
上述处方在不同的助悬剂的作用下的沉降体积比和再分散性的结果如表2：
使用黄原胶作为助悬剂时，黄原胶在水中溶胀时间长，沉降体积比的测定实验过程中，使用黄原胶作为助悬剂的混悬剂溶液中出现絮状物，无法测定其沉降体积比，所以本发明优先排除黄原胶作为助悬剂。
(2)以下将通过改变上述助悬剂(除开黄原胶)的用量对其做进一步的考察，以沉降体积比和溶液性状为主要考察指标，处方设计如表 3：
表3：助悬剂种类及其用量的筛选的处方设计2
沉降体积比测定方法：分别取表3中所述的处方下制备的头孢丙烯混悬剂1.5g，置于50ml容量瓶中，加水至刻度，充分振摇1min，转移至50ml具塞刻度量筒中，记录混悬液的开始高度(H0)，静置 3h，记录混悬物的最终高度(H)。计算沉降体积比(F)＝H/H0。结果如表4：
由表4中结果得到：处方6、7、8因为溶液聚集成团，振摇难以分散，所以无法测定其沉降体积比，此处优先排除处方6、7、8。
综上，通过表1、表2、表3和表4的结果对比比较，胶体微晶纤维素(CL-611)作为助悬剂，随着用量的增加，混悬溶液的性状发生变化，所以不适合作为本发明所述头孢丙烯干混悬剂的助悬剂；甲基纤维素作为助悬剂，在增加其用量或减少其用量的条件下，所得的混悬溶液的沉降体积比不符合要求；羧甲基纤维素钠作为助悬剂，在增加其用量或减少其用量的条件下，加水振摇后都出现了聚集成团，难以分散的现象；羟丙甲纤维素作为助悬剂，用量为1％助悬效果不能满足药典要求，而其用量为2％、4％时助悬效果较好，得到的混悬液沉降体积比基本无变化，振摇后颗粒在溶液中分散均匀，所以本发明优先选择用量为2％的羟丙甲纤维素作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的助悬剂。
实验例2本发明所述的头孢丙烯干混悬剂中甜味剂与芳香剂及其用量的筛选
由于头孢丙烯原料药本身具有特殊的苦味和臭味，因此需要在处方中添加适量的甜味剂及芳香剂来掩味，以增加患者的顺应性，本次选用的芳香剂为橙汁粉末香精，供选择的甜味剂有阿司巴甜、二氢查尔酮、甜菊素、纽甜。本次实验的目的从阿司巴甜、二氢查尔酮、甜菊素、纽甜中筛选出适合本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的甜味剂及其用量。
处方设计如表5：
取制备好的混粉1.5g，加入热水充分搅拌溶解，22人自愿蘸取少许品尝，记录结果，结果见表6。
表6：甜味剂和芳香剂的种类及其用量的筛选
处方 实验结果 处方14 溶液澄清，苦味未完全掩盖，橙香味不明显。 处方15 溶液澄清，苦味未完全掩盖，橙香味不明显。 处方16 溶液澄清，甜度适中，气味芳香，可掩盖主药的臭味。 处方17 8人觉得甜度适中，还有14人觉得甜度稍大，橙香味浓，可掩盖主药的臭味。 处方18 甜度适中，对口腔有麻痹感，持续数分钟，橙香味不明显。 处方19 溶液较苦，苦味未被掩盖，橙香味不明显，且溶液具有一定的涩味 处方20 甜度适中，橙香味不明显，其口感弱于处方15 处方21 甜度适中，香味不明显，不能掩盖主药的臭味
结合表5与表6来看：处方14与处方18比较，两者的区别在于所用的甜味剂不同，表6中的结果显示，使用二氢查尔酮作为甜味剂，对口腔具有麻痹感，所以优先排除；处方15、处方19、处方20中分别使用的是阿司巴甜、甜菊素、纽甜作为其处方中的甜味剂，三种甜味剂的甜度以纽甜最大，甜菊素最小，通过多人品尝，处方15(阿司巴甜)的口感最好，其次为处方20(纽甜)的口感，口感最差的为处方19(甜菊素)。所以综合因素考虑，选择阿司巴甜作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的甜味剂。
处方16与处方21相比较，特浓牛奶香精闻着比橙汁粉末香精更浓郁，但是将制成的混粉冲水后，处方21的掩味效果不如处方16，所以选择橙汁粉末香精最为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的芳香剂。
结合表5与表6：处方14～处方17相互对比，通过表6中的结果得到：优选阿司巴甜的用量为1.5％，橙汁粉末香精的用量在1.5％作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的甜味剂和芳香剂。
实验例3本发明所述的头孢丙烯干混悬剂中助流剂的种类及其用量筛选
(1)助流剂种类及其用量的筛选
本实验主要的目的是筛选出适合本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的助流剂。本发明对二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉的助流效果进行了考察。药剂学上有休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。所以本实验以休止角大小为主要考察指标。
处方设计如表7：
休止角：tanθ＝高度/半径，其中θ为休止角，高度是指粉体层静止时的高度，半径为粉体堆积形成圆盘的半径。
通过对按照上述处方制备得到的混粉进行休止角的测定，来观察上述三种助流剂的助流效果，结果如表8：
结合表7和表8分析：对处方22～23的相互进行比较得到，使用硬脂酸镁作为助流剂，休止角大于40度，相比于二氧化硅和滑石粉其助流效果最差，所以优先排除硬脂酸镁作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的助流剂；处方22与处方25的区别在于加入二氧化硅的量不同，但是在加入水溶解放置一段时间后溶液中都出现了絮状物，所以进一步排除二氧化硅；处方24、处方26的区别在于加入滑石粉的用量不同，随着加入滑石粉的量的变化，休止角也在变化，将滑石粉的用量增加到3％时，休止角的变化不大，所以本发明优先选择2％的滑石粉作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的助流剂。
实验例4本发明所述的头孢丙烯干混悬剂中填充剂的种类及其用量的筛选
通过对助流剂的种类及用量的筛选，无法较好的改善中间品的流动性，所以需要对填充剂的种类及其用量进行筛选来进一步改善中间品的流动性，本次实验以休止角和引湿性为主要考察指标。
本实验在甘露醇、乳糖、蔗糖当中进行筛选，处方设计如表9：
测定其上述处方制备混粉的休止角，休止角的测定方法如实验例 3中所述；引湿性根据中国药典2015版四部9103药物引湿性试验指导原则的方法进行测定；口感测定由多人品尝，分为口感好、口感一般、口感差，并记录，结果如表10：
检测项目 处方28 处方29 处方30 处方30 处方31 休止角(θ) 35° 41° 40° 41° 40° 吸湿增重 0.08％ 0.1％ 0.12％ 2.4％ 4.8％ 口感 好 一般 差 一般 一般
结合表9和表10得到：按处方28得到的混粉的休止角比按照处方29～处方31得到的混粉的休止角低，说明处方28得到的混粉的流动性是5个处方中最好的；通过对引湿性进行比较，处方28与处方29吸湿增重最低；口感比较，处方28的口感最好。综合考虑，本发明优先选择甘露醇作为本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的填充剂。
实验例5本发明所述的头孢丙烯干混悬剂工艺条件筛选
经过上述实验例对填充剂、助流剂、甜味剂、芳香剂的种类及其用量的筛选，最终将处方确定下来，本实验例主要的目的是对于制备工艺条件参数的筛选。
1.预处理条件的筛选
1.1预混时间的筛选
考察方式：采用生产一批预验证批进行混合时间的筛选，采用连续生产三个批次验证批对最佳混合时间进行验证。
取样：按照上述设定的考察方式分别于每个批次混合好后在混合设备内五个不同的部位取样进行含量检测，具体参数设定见表11：
表11：预处理工艺筛选及验证结果
由表11中可以得到，在固定转速条件下，选择混合20分钟是本发明所述的预处理混合时间的最佳条件，通过对最佳混合时间的进一步验证表明，在混合机中混合20分钟，可以获得很好的混合效果 (RSD≤3％)。
2.干法制粒条件的筛选
2.1干法制粒设备的参数条件的筛选
本实验主要目的除了筛选出适合本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的制备工艺中干法制粒的参数条件外还要对两次制粒得到的颗粒的质量进行验证。
将混合好的原辅料，置于干法制粒机中，进行第一次制粒，收集过20目不能过80目的颗粒，得到颗粒Ⅰ；对过80目的细粉进行第二次制粒，得颗粒Ⅱ和细粉。
本实验对干法制粒机的具体参数设定及所对应的参数条件下制备的片材性状如表12和表13：
表12：干法制粒机参数筛选1
由表12可以得到：当电接点压力的变化会直接影响干法制粒机制备的片材的性状，同时可以得到当电接点压力在5.5～6.0Mpa时，混粉可以制剂被压制成完整的片材，且硬度适中，本发明优选电接点压力为5.5Mpa。
表13：干法制粒机参数筛选2
表13中的结果显示：按照工艺13和工艺14制备的片材，质地较软，不能用于制备颗粒；工艺15和工艺16制备的片材硬度适中，所以本发明优选工艺15中设置的参数。
按照工艺15的参数条件生产4个批次(验证批4～7)的验证批分别对所述的4个验证批次的两次制粒过程中得到的颗粒进行质量验证，结果见表14：
表14：两次制粒对颗粒的质量的影响
本实验例中对头孢丙烯含量、有关物质的含量的测定是参照中国药典2015版第2部头孢丙烯干混悬剂中的头孢丙烯含量、有关物质含量的检测方法。
本发明使用两次制粒来增加颗粒的流动性，对两次制粒得到的颗粒和粉末进行了质量验证，验证结果表明，使用本发明所述的制备方法制备得到的头孢丙烯干混悬剂中间品的质量没有受到制粒次数的增加而变质。
实验例6稳定性试验
本实验分了加速试验和长期试验，都是以性状、E异构体、水分、酸度、溶出度、有关物质、含量为考察对象，性状、E异构体、水分、酸度、溶出度、有关物质、含量的测定是参照中国药典2015版第2 部头孢丙烯干混悬剂的质量检测方法。
1.加速试验
1.1加速试验条件：
取实施例1～实施例3制备的头孢丙烯干混悬剂分别放于40℃±2℃，湿度75％±5％的条件下进行加速试验，分别抽取0、1、2、3、 6月时的头孢丙烯干混悬剂进行性状、E异构体、水分、酸度、溶出度、有关物质、含量的考察。
1.2加速试验结果
表15：实施例1制备的头孢丙烯干混悬剂的加速试验结果
表16：实施例2制备的头孢丙烯干混悬剂的加速试验结果
表17：实施例3制备的头孢丙烯干混悬剂的加速试验结果
2.长期试验
2.1长期试验条件：
取实施例1～实施例3制备的头孢丙烯干混悬剂放于25℃±2℃、湿度60％±10％的条件下进行长期试验，分别抽取0、3、6、9、12月时的头孢丙烯干混悬剂进行性状、E异构体、水分、酸度、溶出度、有关物质、含量的考察。
2.2加速试验结果
表18：实施例1长期试验结果
表19：实施例2长期试验结果
表20：实施例3长期试验结果
由表15～20中的结果得到，通过加速试验和长期试验后，本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的性状、E异构体、水分、酸度、有关物质、溶出度、头孢丙烯含量基本无变化，且都在规定的限度要求范围类，符合药典的相关规定，所以本发明所述的头孢丙烯干混悬剂的稳定性好，市场前景大。
实验例7与市售头孢丙烯干混悬剂的比较
本实验的主要目的是将通过本发明所述的制备方法制备的头孢丙烯干混悬剂(实施例1所述的头孢丙烯干混悬剂)与汕头金石制药总厂生产的头孢丙烯干混悬剂(劲迪)进行相关性的比较，分别测量 3次，比较结果见表21：
对表18中的数据用spss20.0软件采用T检验的方法计算p值，结果显示p<0.01说明在统计学上有显著性差异，p<0.05说明在统计学上具有差异。
由表18的结果看出，市售的头孢丙烯干混悬剂的水分含量比实施例1所述的头孢丙烯干混悬剂的大(p<0.01)，统计学上具有差异；市售的头孢丙烯干混悬剂中的有关物质中头孢羟氨苄的含量与实施例1所述的头孢丙烯干混悬剂的含量相差不大(p>0.05)，无统计学意义；市售头孢丙烯干混悬剂中其他单个杂质含量明显比实施例1所述的头孢丙烯干混悬剂的单个杂质含量多(p<0.01)，统计学上具有显著的差异；市售的头孢丙烯干混悬剂中其他杂质总和明显大于实施例1所述的头孢丙烯干混悬剂中其他杂质总和(p<0.01)，统计学上具有显著的差异。
综上所述，本发明所述的头孢丙烯干混悬剂具有稳定性好，杂质含量少，水分含量少的优点。
本发明所述的黄原胶、胶体微晶纤维素、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、二氧化硅、特浓牛奶香精等辅料均可以从市场上购买得到。