含有单一晶型的固体制剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101836978 B (45)授权公告日 2013.09.11 CN 101836978 B *CN101836978B* (21)申请号 201010113414.7 (22)申请日 2003.03.28 2002-090889 2002.03.28 JP 03806919.9 2003.03.28 A61K 31/426(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (73)专利权人 帝人制药株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 岩井理直 中村一裕 土肥雅彦 望月宽子 望月势司 (74)专利代理机构 中国专。

2、利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 孔青 付磊 CN 1275126 A,2000.11.29,说明书第2页第 28-31 行 . (54) 发明名称 含有单一晶型的固体制剂 (57) 摘要 提 供 含 有 2-(3- 氰 基 -4- 异 丁 氧 基 苯 基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的单一结晶、 赋形剂及 崩解剂的固体制剂及其制造方法。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵菁 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书9页 附图5页。

3、 (10)授权公告号 CN 101836978 B CN 101836978 B *CN101836978B* 1/2 页 2 1. 含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 A 晶、 赋形剂及崩解剂 的片剂， 其中该 A 晶为在 226ppm、 228ppm、 276ppm 及 282ppm 处具有特征信号的固体 15N-NMR 图谱的晶型。 2. 含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 A 晶、 赋形剂及崩解 剂的片剂， 其中该A晶显示出用反射角2来表示时， 在6.62、 7.18、 12.80、 13.26。

4、、 16.48、 19.58、 21.92、 22.68、 25.84、 26.70、 29.16及 36.70处具有特征峰 的粉末 X 线衍射图。 3. 权利要求 1 所述的片剂， 其中该赋形剂为选自乳糖、 无水乳糖、 结晶纤维素、 玉米淀 粉、 预胶化淀粉、 部分预胶化淀粉、 D- 甘露醇及磷酸氢钙中的 1 种以上。 4. 权利要求 2 所述的片剂， 其中该赋形剂为选自乳糖、 无水乳糖、 结晶纤维素、 玉米淀 粉、 预胶化淀粉、 部分预胶化淀粉、 D- 甘露醇及磷酸氢钙中的 1 种以上。 5.权利要求1-4中任一项所述的片剂， 其中相对于100重量份的片剂， 含有5098重 量份的该赋形剂。

5、。 6. 权利要求 1 所述的片剂， 其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 低 取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的 1 种以上。 7. 权利要求 2 所述的片剂， 其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 低 取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的 1 种以上。 8. 权利要求 1、 2、 6 或 7 所述的片剂， 其中相对于 100 重量份的片剂， 含有 1 25 重量 份的该崩解剂。 9. 权利要求 1 或 2 所述的片剂， 进一步含有粘合剂。 10. 权利要求 9 所述的片剂， 其中粘合剂为选自羟。

6、丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素及聚乙 烯吡咯烷酮中的 1 种以上。 11. 权利要求 1 或 2 所述的片剂， 其中相对于 100 重量份的片剂， 含有 1 50 重量份的 该 A 晶。 12. 权利要求 1 或 2 所述的片剂， 其中该 A 晶的平均粒径为 3m 以上 50m 以下。 13. 含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 A 晶、 赋形剂及崩解 剂的片剂的制造方法， 所述片剂通过将含有所述 A 晶、 赋形剂及崩解剂的混合物压缩成型 来制造， 其中该 A 晶为在 226ppm、 228ppm、 276ppm 及 282ppm 处具有特征信号的固。

7、体 15N-NMR 图谱的晶型。 14. 含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 A 晶、 赋形剂及崩解 剂的片剂的制造方法， 所述片剂通过将含有所述 A 晶、 赋形剂及崩解剂的混合物压缩成型 来制造， 其中该 A 晶显示出用反射角 2 来表示时， 在 6.62、 7.18、 12.80、 13.26、 16.48、 19.58、 21.92、 22.68、 25.84、 26.70、 29.16及 36.70处具有特征峰 的粉末 X 线衍射图。 15. 权利要求 13 所述的片剂的制造方法， 其中该赋形剂为选自乳糖、 无水乳糖、 结晶纤 维素、 玉米。

8、淀粉、 预胶化淀粉、 部分预胶化淀粉、 D- 甘露醇及磷酸氢钙中的 1 种以上。 16. 权利要求 14 所述的片剂的制造方法， 其中该赋形剂为选自乳糖、 无水乳糖、 结晶纤 维素、 玉米淀粉、 预胶化淀粉、 部分预胶化淀粉、 D- 甘露醇及磷酸氢钙中的 1 种以上。 17. 权利要求 13-16 中任一项所述的片剂的制造方法， 其中相对于 100 重量份的片剂， 权 利 要 求 书 CN 101836978 B 2 2/2 页 3 含有 50 98 重量份的该赋形剂。 18. 权利要求 13 所述的片剂的制造方法， 其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、 羧甲 基纤维素钙、 低取代羟丙纤维素、 。

9、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的 1 种以上。 19. 权利要求 14 所述的片剂的制造方法， 其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、 羧甲 基纤维素钙、 低取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的 1 种以上。 20. 权利要求 13、 14、 18 或 19 所述的片剂的制造方法， 其中相对于 100 重量份的片剂， 含有 1 25 重量份的该崩解剂。 21. 权利要求 13 或 14 所述的片剂的制造方法， 进一步含有粘合剂。 22. 权利要求 21 所述的片剂的制造方法， 其中粘合剂为选自羟丙基纤维素、 羟丙甲基 纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的 1。

10、 种以上。 23.权利要求13或14所述的片剂的制造方法， 其中相对于100重量份的片剂， 含有1 50 重量份的该 A 晶。 24. 权利要求 13 或 14 所述的片剂的制造方法， 其中该 A 晶的平均粒径为 3m 以上 50m 以下。 权 利 要 求 书 CN 101836978 B 3 1/9 页 4 含有单一晶型的固体制剂 0001 本 申 请 为 分 案 申 请， 原 申 请 的 申 请 日 为 2003 年 3 月 28 日， 申 请 号 为 03806919.9(PCT/JP03/03962)， 发明名称为 “含有单一晶型的固体制剂” 。 技术领域 0002 本发明涉及以经口给。

11、药为目的的 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻 唑羧酸的固体制剂。更详细的说， 涉及含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻 唑羧酸的单一晶型的固体制剂及其制造方法。 背景技术 0003 如WO92/09279号说明书所述， 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧 酸对生物体具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制活性或减少尿酸作用， 该化合物作为痛风或高尿 酸血症的治疗药物倍受期待。 0004 另外， WO99/65885 号说明书中记载了 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲 基 -5- 噻唑羧酸的以下 6。

12、 种多晶型。即， 粉末 X 线衍射图用反射角 2 来表示时， 在约 为 6.62 、 7.18 、 12.80 、 13.26 、 16.48 、 19.58 、 21.92 、 22.68 、 25.84 、 26.70、 29.16及 36.70处具有特征峰的物质 (A 晶 )， 同样地， 在约为 6.76、 8.08、 9.74 、 11.50 、 12.22 、 13.56 、 15.76 、 16.20 、 17.32 、 19.38 、 21.14 、 21.56、 23.16、 24.78、 25.14、 25.72、 26.12、 26.68、 27.68及 29.36处 具有。

13、特征峰的物质 (B 晶 )， 同样地， 在约为 6.62、 10.82、 13.36、 15.52、 16.74、 17.40 、 18.00 、 18.70 、 20.16 、 20.62 、 21.90 、 23.50 、 24.78 、 25.18 、 34.08、 36.72及 38.04处具有特征峰的物质 (C 晶 )， 同样地， 在约为 8.32、 9.68、 12.92 、 16.06 、 17.34 、 19.38 、 21.56 、 24.06 、 26.00 、 30.06 、 33.60 及 40.34处具有特征峰的物质 (D 晶 )， 同样地， 在约为 6.86、 8.。

14、36、 9.60、 11.76、 13.74 、 14.60 、 15.94 、 16.74 、 17.56 、 20.00 、 21.26 、 23.72 、 24.78 、 25.14、 25.74、 26.06、 26.64、 27.92、 28.60、 29.66及 29.98处具有特征峰 的物质 (G 晶 )， 及非晶形 ( 有时称为 “E 晶” )。 0005 另外， WO99/65885 号说明书中记载了 A 晶、 C 晶及 G 晶有利于长期保存时保持晶 型， 其中， 考虑到在工业上的优势， 优选 A 晶。 0006 但是， 该说明书中并没有记载和暗示工业上的优势具体是指什么。 。

15、进一步， 也没有 证明 A 晶在工业上具有优势的证据 ( 数据 )。 0007 本发明的发明者们经过锐意的研究， 发现在 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲 基 -5- 噻唑羧酸的制剂化过程中， 即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型也无法 得到药物溶出曲线无偏差的制剂， 同时发现存在与原药结晶 ( 含非晶形 ) 的性质无关的适 于制剂化的晶型， 从而完成了本发明。 0008 本发明的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯 基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的固体制剂。 说 明 书 CN 101836978 B 4 2/9 页 5 发明内。

16、容 0009 本发明提供含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的单一结 晶、 赋形剂及崩解剂的固体制剂。 0010 本发明进一步提供含有 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 单一结晶、 赋形剂及崩解剂的固体制剂的制造方法。 0011 简要附图说明 0012 图 1 为表示参考例 1 中 B 晶的结晶转化的粉末 X 线衍射图。 0013 图 2 为表示参考例 1 中 D 晶的结晶转化的粉末 X 线衍射图。 0014 图 3 为表示参考例 1 中 E 晶的结晶转化的粉末 X 线衍射图。 0015 图 4 为表示参考例 。

17、1(40 /75 RH 开口 ) 中 B 晶的结晶转化速度的数据。 0016 图 5 为表示参考例 1(40 /75 RH 开口 ) 中 D 晶的结晶转化速度的数据。 0017 图 6 为表示参考例 1(40 /75 RH 开口 ) 中 E 晶的结晶转化速度的数据。 0018 图 7 为含有实施例 4 中不同平均粒径的 A 晶 ( 粒子 1 4) 的片剂的溶出曲线。 0019 实施发明的最佳方式 0020 本发明的 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸 ( 下面称作 “本发 明的药物” ) 的单一结晶 ( 下面称作 “本发明的药物的结晶” ) 是指， 通过固。

18、体 NMR 法解析时 含有特定的图谱的物质， 或者含有特定的粉末 X 线衍射峰的物质。 0021 本发明的结晶， 即本发明的药物的 A 晶在用固体 15N-NMR 法解析时， 在 226ppm、 228ppm、 276ppm 及 282ppm 处显示出具有特殊信号的图谱。另外， 用固体 13N-NMR 法解析时， 在 20ppm 处显示出几乎等值的二重峰。 0022 进一步， 本发明的结晶粉末 X 线衍射图谱用反射角 2 来表示时， 在约为 6.62、 7.18、 12.80、 13.26、 16.48、 19.58、 21.92、 22.68 25.84、 26.70、 29.16 及 36。

19、.70处具有特征峰。 0023 本发明的药物的结晶可以利用例如WO92/09279号说明书及WO99/65885号说明书 记载的方法来制造。 0024 本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的含量优选相对于固体制剂 100 重量份为在 1 重量份至 50 重量份的范围内。 0025 另外， 对于本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的平均粒径没有特别的 限制。该平均粒径优选用图像解析法测定时为 3m 以上 50m 以下。 0026 作为本发明的固体制剂的赋形剂可列举出乳糖、 无水乳糖、 结晶纤维素、 玉米淀 粉、 预胶化淀粉、 部分预胶化淀粉、 D- 甘露醇和磷酸氢钙， 特别是优选乳糖、 。

20、结晶纤维素、 淀 粉类或它们的组合。该赋形剂的含量相对于固体制剂 100 重量份为 50 98 重量份， 优选 60 95 重量份。 0027 作为本发明的固体制剂的崩解剂可列举出羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 低 取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠或交联聚维酮。 特别优选交联羧甲基 纤维素钠和部分预胶化淀粉。该崩解剂的含量相对于固体制剂 100 重量份为 1 25 重量 份， 优选 1.5 20 重量份。 0028 为了改良制剂的物理性质、 外观或气味等， 应需要可在本发明的固体制剂中添加 说 明 书 CN 101836978 B 5 3/9 页 6 公知的粘合剂、 润。

21、滑剂、 包衣剂、 增塑剂、 稀释剂、 着色剂、 保存剂、 防腐剂或矫味剂等。 0029 作为本发明的粘合剂， 可以使用以往公知的粘合剂， 优选羟丙基纤维素、 羟丙甲基 纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。该粘合剂的含量相对于固体制剂 100 重量份为 0.5 25 重量 份， 优选 1 20 重量份。 0030 本发明的固体制剂可以通过压缩成型本发明的药物的结晶、 赋形剂及崩解剂的混 合物来制造。例如， 有利用适当的混合机将本发明的 药物结晶与制剂原料混合后， 直接压 片制造的方法等。另外， 还可以使用利用干法造粒机或辊式造粒机的干法造粒来制造片剂 用颗粒的方法， 和利用水、 乙醇或应需要使用粘合剂的溶液。

22、进行湿法造粒来制造片剂用颗 粒的方法。 0031 对本发明的固体制剂的剂型没有特别限定， 作为例子可列举出片剂。 0032 当本发明的固体制剂为片剂时， 该片剂可以经过例如造粒、 筛分、 混合、 及压片各 工序来制造。进一步， 加上包衣工序可以包覆片剂表面。 0033 该片剂的具体制造例如下。 0034 (1) 造粒工序 0035 向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、 赋形剂、 崩解剂、 及粘合剂， 向 其喷水进行造粒， 得到造粒物。 0036 或者， 向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、 赋形剂、 崩解剂 ( 除去粘 合剂 )， 向其喷水进行造粒， 也可以得到造粒物。 003。

23、7 对于得到的造粒物的含水率 ( 利用干燥减重法测量 )， 前者为 17 26 重量， 后 者为 10 16 重量左右。即， 利用后者的方法可以用更少的水来造粒， 而且可缩短生产时 间。所谓的干燥减重法是指利用红外线照射加热粉体使其干燥， 通过所含水分的蒸发引起 的重量变化求出粉体中含水量 ( ) 的方法。 0038 另外， 后者的方法容易使不同粒度的含量 ( 不同粒度的造粒物中所含的主药含 量 ) 不变。 0039 (2) 筛分工序 0040 用期望的筛子将得到的造粒物筛分， 除去粗大粒子 ( 如 710m 以上的粒子 )。 0041 (3) 混合工序 0042 在筛分后的造粒物中加入崩解剂。

24、、 润滑剂， 混合， 得到压片用粉体。 0043 (4) 压片工序 0044 用以往公知的旋转式压片机将得到的压片用粉体压片， 得到素片。 0045 在压片工序中， 压片条件可以设定为以往公知的条件。优选压片 压力为大于 1300kgf/cm2小于 5200kgf/cm2。 0046 (5) 包衣工序 0047 将包衣剂溶解于水中， 配置包衣液。 然后， 利用以往公知的包衣装置使用包衣液给 素片包衣， 得到本发明的片剂。 0048 对本发明的药物的结晶粒径没有特别的限制， 优选平均粒径为3m以上50m以 下(通过图像解析法测定)。 平均粒径小于3m时， 秤量时容易飞散， 有秤量和向装置中投 入。

25、原料时需要注意的缺点。但是， 不论那种粒径都可以用来制造本发明的固体制剂。 0049 另外， 当本发明的药物的平均粒径大于 50m 时， 制成固体制剂时的溶出曲线会 说 明 书 CN 101836978 B 6 4/9 页 7 产生偏差。 0050 本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供溶出曲线无偏差的固 体制剂及其制造方法。 但是， 通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内， 可提供 具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。 0051 本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供具有良好含量均一性 的固体制剂及其制造方法。 但是， 通过将本发明的药物的结晶的。

26、粒径控制在一定范围内， 可 提供具有含量更加均一 ( 即 CV 值小 ) 的固体制剂及其制造方法。 0052 本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供在片剂等制剂化过程 中， 不会发生有效成分的结晶转化的、 稳定的固体制剂及其制造方法。 0053 本发明的药物优选以 0.8 50mg/ 天的用量， 1 3 次 / 天的频率给药。 0054 本发明的固体制剂及其制造方法可用作黄嘌呤氧化酶抑制剂、 降尿酸药物、 痛风 治疗剂、 或高尿酸血症治疗剂， 及它们的制造方法。 0055 通过给与本发明的固体制剂可以治疗痛风或高尿酸血症。 0056 即， 本发明提供了痛风或高尿酸血症的治疗方法及。

27、其制造方法。 0057 进一步， 本发明还提供了 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 单一结晶 (A 晶 ) 的固体制剂的给药方法。 0058 下面对实施例进行说明。但是， 本发明并不仅限于以下的实施例。 实施例 0059 作为参考例， 测定了 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的原药 的稳定性、 溶解速度、 及各晶型的固体 15N-NMR、13C-NMR。 0060 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的原药 (A、 B、 C、 D、 E 及 G 晶 ) 可根据如 WO92/09。

28、279 号说明书及 WO99/65885 号说明书中记载的方法进行制造。 0061 参考例 1 0062 物理稳定性 0063 在 40 /75 RH 的条件下， 保存于开口及封口的玻璃瓶中， 用 HPLC 测定分解物， 用粉末 X 线衍射、 热质量测定法测定结晶转化， 求出 50转化时间。结果如表 1 所示， 6 种 晶型均没有分解。A 晶、 C 晶、 及 G 晶在 3 个月后依然稳定， 而 B 晶、 D 晶、 及 E 晶发生了结晶 转化。 0064 表 1 0065 0066 分析方法 40 /75 RH 开口 40 /75 RH 封口 A 晶 XRD ( 无变化 ) ( 无变化 ) B 。

29、晶 TG 14 小时 5 天 C 晶 XRD ( 无变化 ) ( 无变化 ) D 晶 XRD 0.25 小时 17 天 E 晶 XRD 19 天 55 天 G 晶 XRD ( 无变化 ) ( 无变化 ) 0067 使用 Waters 制造的 2690， 测定波长为 217nm， 使用 ODS 柱在 40附近的一定温度 下进行了上述 HPLC 测定。 说 明 书 CN 101836978 B 7 5/9 页 8 0068 使用岛津制作所制造的 XRD-6000 进行了上述粉末 X 线衍射。 0069 使用 Perkin Elmer 制造的 TGA7、 Pyrisl， 升温速度为 40 / 分进行。

30、了上述热质量 测定。 0070 参考例 2 0071 溶解速度 0072 根据 USP24， Intrinsic dissolution， 测定了溶解速度。具体方法如下。 0073 固定平板， 放入事先用玛瑙研钵轻研过的各种结晶 50mg。向其施加 754kgf/cm2 的压力 / 分钟， 制成片 (pellet)。试验溶液使用的是日本药典崩解试验用的第 2 种溶液 900ml， 在每分钟 50 转下进行试验 ( 溶出试验机 (Vankel 社 )。然后， 用过滤器过滤试验溶 液， 将其作为样品溶液， 并相对于标准溶液用吸光度测定法 ( 波长 317nm) 进行试验。结果 如表 2 所示， 6。

31、 种晶型的溶解速度为 E A B D G C。 0074 表 2 0075 本征速率 (mg/cm2/min) A 晶 0.1434 B 晶 0.1242 C 晶 0.0694 D 晶 0.1092 E 晶 0.1874 G 晶 0.0967 0076 参考例 3 0077 晶型固体 NMR 数据的测定 0078 制剂中的原药分析方法仅限于固体 NMR 法， 因此事先通过固体 NMR 法解析了 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸的 A、 B、 C、 D、 E 及 G 晶， 图谱分别如下 所示。 0079 固体 15N-NMR 0080 A 晶 ： 在 22。

32、6ppm、 228ppm、 276ppm 及 282ppm 处有锐峰 0081 B 晶 ： 在 216ppm、 222ppm 及 284ppm 处有宽峰 0082 C 晶 ： 在 210ppm 及 282ppm 处有锐单峰 0083 D 晶 ： 在 229ppm 及 264ppm 处有锐单峰 0084 E 晶 ： 在 223ppm 及 281ppm 处有宽峰 0085 G 晶 ： 在 216ppm 及 222ppm 处有锐峰， 283ppm 处有二重峰。 0086 固体 13C-NMR(20ppm 处有特征峰 ) 0087 A 晶 ： 几乎等值的二重峰 0088 B 晶 ： 非等值的二重峰 0。

33、089 C 晶 ： 几乎等值的三重峰 0090 D 晶 ： 2 个单峰 0091 E 晶 ： 宽峰 0092 G 晶 ： 非等值的三重峰。 0093 在下面的实施例中， 通过上述波谱数据鉴定了各种晶型。 0094 实施例 1 说 明 书 CN 101836978 B 8 6/9 页 9 0095 在搅拌转动流化床造粒机 (New Marmerizer， NQ-125， 不二 (Fuji Paudal)制)中投入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶体82.05g、 乳糖 (Pharmatose 200M、 DMV 制 )328.61g、 部分预凝胶化淀粉 (PC-10。

34、、 旭化成制 )77.03g、 羟丙基纤维素 (HPC-SL、 日本曹达制 )12.31g， 在送风温度 60、 送风量 0.7m3/ 分下使之流 动。然后， 以 16g/ 分的速度喷离子交换水后， 在 60下干燥， 得到了含有约 12 重量的主 药的颗粒。将制得的颗粒通过震动筛机， 除去 710m 以上的粒子得到筛分颗粒。用十字 旋转搅拌器 (cross rotary mixer)(CM-10-S， tsukasa 工业制 ) 将 24.6g 交联羧甲基纤维 素钠 (AcDiSol、 旭化成制 )、 6.15g 硬脂酸镁 ( 堺化学制 ) 混合至 1200g 筛分颗粒中， 得到 压片用粉体。。

35、将该压片用粉体用旋转式压片机 (HT-P18、 铁工所制、 片剂大小 7mm、 压片 压 2500kfg/cm2) 压片。用固体 15N-NMR 分析得到的制剂， 发现在 226ppm、 228ppm、 276ppm 及 282ppm处显示出锐峰， 进一步用固体 13C-NMR分析， 发现20ppm处的峰为几乎等值的二重峰， 因此确认制剂中的晶型全部为 A 晶。 0096 比较例 1 0097 作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸， 除使用了C晶之外， 使 用与实施例相同的方法制造了片剂。 用固体 15N-NMR分析得到的制剂， 发现210ppm及282ppm 处的峰。

36、变宽， 进一步用固体 13C-NMR 分析， 发现 20ppm 处的峰为宽峰， 因此确认制剂中含有 C 晶和 E 晶。 0098 比较例 2 0099 作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸， 除使用了B晶之外， 使 用与实施例相同的方法制造了片剂。 用固体 15N-NMR分析得到的制剂， 发现216ppm及222ppm 处的峰变宽， 284ppm 处为宽峰， 进一步用固体 13C-NMR 分析， 发现 20ppm 处的峰为宽峰， 因 此确认制剂中含有 B 晶、 G 晶和 E 晶。 0100 比较例 3 0101 作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻。

37、唑羧酸， 除使用了D晶之外， 使 用与实施例相同的方法制造了片剂。 用固体 15N-NMR分析得到的制剂， 发现216ppm、 222ppm、 229ppm、 264ppm处的峰变宽， 284ppm处为宽峰， 进一步用固体 13C-NMR分析， 发现20ppm处的 峰为宽峰， 因此确认制剂中含有 D 晶、 G 晶和 E 晶。 0102 比较例 4 0103 作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸， 除使用了G晶之外， 使 用与实施例相同的方法制造了片剂。 用固体 15N-NMR分析得到的制剂， 发现216ppm及222ppm 处的峰变宽， 284ppm 处为宽峰， 进一。

38、步用固体 13C-NMR 分析， 发现 20ppm 处的峰为宽峰， 因此 确认制剂中含有 G 晶和 E 晶。 0104 实施例 2 0105 在 40 /75 RH 的条件下保存实施例 1 中制造的片剂 6 个月， 确认了刚刚制造后 与保存后的含量的均一性及晶型。 刚刚制造后的含量为99.72， 表示含量偏差的CV值(变 异系数 ) 为 1.37。保存后的含量保持在 99.5， 而且其偏差的 CV 值为 1.55， 显示了优 良的均一性。另外， 在刚刚制造后同样用固体 15N-NMR 对晶型进行了分析， 发现在 226ppm、 228ppm、 276ppm及282ppm处显示出锐峰， 进一步用。

39、固体 13C-NMR分析， 发现20ppm处的峰为 几乎等值的二重峰， 因此确认制剂保持了 A 晶。 说 明 书 CN 101836978 B 9 7/9 页 10 0106 比较例 5 0107 在 40 /75 RH 的条件下保存比较例 1-4 中制造的片剂 6 个月， 确认了刚刚制造 后与保存后的含量的均一性及晶型。 0108 对于比较例 1 中制造的制剂， 其刚刚制造后的含量为 100.37， 其偏差的 CV 值为 1.11。保存后的含量保持在 99.5以上， 其偏差的 CV 值为 1.68， 显示了优良的均一 性。但是， 通过固体 NMR 确认了晶型由 C 晶和 E 晶构成。另外， 。

40、确认了保存后一部分 E 晶转 化为 G 晶。对于比较例 2 中制造的制剂， 其刚刚制造后的含量为 99.75， 其偏差的 CV 值为 1.11。保存后的含量保持在 99.5以上， 其偏差的 CV 值为 1.90， 显示了优良的均一 性。但是， 通过固体 NMR 确认了晶型由 B 晶、 G 晶和 E 晶构成。另外， 确认了保存后 E 晶比 例减少， 而 G 晶比例增加。 0109 对于比较例 3 中制造的制剂， 其刚刚制造后的含量为 100.01， 其偏差的 CV 值为 1.39。 保存后的含量保持在99.5以上， 其偏差的CV值为1.54， 显示了优良的均一性。 但是， 通过固体 NMR 确认。

41、了晶型由 D 晶、 G 晶和 E 晶构成。另外， 确认了保存后 E 晶比例减 少， 而 G 晶比例增加。 0110 对于比较例 4 中制造的制剂， 刚刚制造后的含量为 93.5， 其偏差的 CV 值为 4.5， 相对于主药的装药量含量极低， 偏差也大， 达不到可以市售的水平。因此， 对于比较 例 4 的制剂没有实施保存试验。 0111 实施例 3 0112 对于实施例 1 中制造的制剂， 比较了刚刚制造后及在 40 /75 RH 的条件下保存 6 个月后的溶出曲线。使用 pH5.5 的 Mcllvaine 缓冲液作为试验溶液采用以浆法 (Paddle method) 实施了溶出试验， 测试了分。

42、别用同一方法制造的 3 批 (n 3) 共 9 个试验例。结果 如表 3 所示。如表 3 所示， 各点上的溶出率的偏差小， 保存后依然保持了均一的溶出曲线。 0113 表 3 0114 0115 比较例 6 0116 对于比较例 1-3 中制造的制剂， 比较了刚刚制造后及在 40 /75 RH 的条件下保 存 6 个月后的溶出曲线。使用 pH5.5 的 Mcllvaine 缓冲液作为试验溶液采用以浆法实施了 溶出试验， 测试了分别用同一方法制造的 3 批 (n 3) 共 9 个试验例。结果如表 4 6 所 示。 0117 如表 4 所示， 比较例 1 的制剂在保存后与制造后相比， 溶出曲线显示。

43、了延迟溶出。 另外， 发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于 保存引起的 E 晶转化为溶解性差的 G 晶所致。另外， 推测各点的偏差是由于批次不同制剂中 C 晶与 E 晶的比例也不均匀， 和 E 晶 说 明 书 CN 101836978 B 10 8/9 页 11 转化为 G 晶的转化量不定所致。 0118 如表 5 所示， 比较例 2 的制剂在保存后与制造后相比， 溶出曲线显示了延迟溶出。 另外， 发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于保存引起的 B 晶及 E 晶转化为溶解性 差的 G 晶所致。另外， 推测各点的偏差是由于批次不同制剂中 B 晶与 E 晶的比例也不均匀， 和 B 晶及 E。

44、 晶转化为 G 晶的转化量不定所致。 0119 如表 6 所示， 比较例 3 的制剂在保存后与制造后相比， 溶出曲线显示了延迟溶出。 另外， 发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于保存引起的 D 晶及 E 晶转化为溶解性 差的 G 晶所致。另外， 推测各点的偏差是由于批次不同制剂中 D 晶与 E 晶的比例也不均匀， 和 D 晶及 E 晶转化为 G 晶的转化量不定所致。 0120 表 4 0121 比较例 1 中制造的制剂的溶出曲线 0122 0123 表 5 0124 比较例 2 中制造的制剂的溶出曲线 0125 0126 表 6 0127 比较例 3 中制造的制剂的溶出曲线 0128 说 。

45、明 书 CN 101836978 B 11 9/9 页 12 0129 实施例 4 0130 作为 2-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑羧酸， 除使用了具有表 7 记 载的 4 种平均粒径的 A 晶粒子 ( 粒子 1 4) 之外， 使用与实施例 1 相同的方法制造了片 剂 ( 片芯 )。使用由蒸馏水、 聚乙二醇及羟丙甲基纤维素构成的包衣液， 利用包衣机 (High Coater HCT-30， Freund Ind.) 对得到的片剂 ( 素片 ) 进行包衣， 制成了包衣片。 0131 对得到的 4 种包衣片， 使用 pH5.5 的 Mcllvaine 缓冲液作为。

46、试验溶液采用以浆法 实施了溶出试验。结果如图 7 所示。 0132 表 7 0133 0134 1) 图像解析法的测定结果 0135 测定机器 ( 图像解析系统、 显微镜用数码相机、 生物显微镜 ) 。 说 明 书 CN 101836978 B 12 1/5 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 101836978 B 13 2/5 页 14 图 2 说 明 书 附 图 CN 101836978 B 14 3/5 页 15 图 3 说 明 书 附 图 CN 101836978 B 15 4/5 页 16 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 101836978 B 16 5/5 页 17 图 6 图 7 说 明 书 附 图 CN 101836978 B 17 。