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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710591112.2 (22)申请日 2017.07.19 (71)申请人 泰索克斯制药有限责任公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 MG厄夫来因 GV贝塔格里 R提鲁科特 (74)专利代理机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 44205 代理人 黄琳娟 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 13/00(2。
2、006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 用于治疗膀胱癌的脂质体紫杉醇制剂 (57)摘要 本发明公开了制备紫杉醇脂质体制剂组合 物及其使用方法。 脂质体紫杉醇制剂与膀胱癌和 上下尿路上皮癌的治疗方案一起使用。 因此， 该 制剂适用于通过膀胱内给药治疗膀胱癌， 以及治 疗尿路上皮癌。 根据本发明的制剂包括紫杉醇、 (b)和(c)。 权利要求书1页 说明书2页 CN 109276540 A 2019.01.29 CN 109276540 A 1.脂质体制剂的用途， 所述脂质体制剂包含紫杉醇、 卵磷脂、 胆固醇、 苏氨酸和葡萄糖， 所述脂质体制剂用于在需要其的个体中治。
3、疗膀胱癌或上尿路上皮癌。 2.根据权利要求1所述的用途， 其中所述脂质体制剂通过膀胱内递送给药。 3.根据权利要求2所述的用途， 其中所述脂质体制剂在给药前悬浮在水溶液中。 4.根据权利要求3所述的用途， 其中所述水溶液是盐水溶液或水。 5.根据权利要求2所述的用途， 其中所述脂质体制剂治疗膀胱癌。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中膀胱癌是非肌层浸润性膀胱癌。 7.根据权利要求1所述的用途， 其中将所述脂质体制剂给药于输尿管或肾盂， 或输尿管 和肾盂两者中。 8.根据权利要求7所述的用途， 其中所述脂质体制剂治疗上尿路上皮癌。 9.根据权利要求8所述的用途， 其中所述脂质体制剂在给药前悬浮。
4、在水溶液中。 10.根据权利要求9所述的用途， 其中所述水溶液是盐水溶液或水。 11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途， 其中所述紫杉醇的剂量为135-175mg/m2。 12.根据权利要求1-10中任一项所述的用途， 其中所述脂质体制剂还包含至少一种药 学上可接受的赋形剂。 13.根据权利要求12所述的用途， 其中所述紫杉醇的剂量为1-1000mg/m2。 14.根据权利要求1-10中任一项所述的用途， 其中所述脂质体制剂作为协同治疗的一 部分给药， 所述协同治疗包含除紫杉醇之外的至少一种治疗药物。 15.根据权利要求14所述的用途， 其中至少一种另外的化学治疗药物是顺铂。 16.根据。
5、权利要求14所述的用途， 其中所述脂质体制剂还包含至少一种药学上可接受 的赋形剂。 17.根据权利要求14所述的用途， 其中所述紫杉醇的剂量为1-1000mg/m2。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109276540 A 2 用于治疗膀胱癌的脂质体紫杉醇制剂 技术领域 0001 本文所述的发明涉及脂质体制剂的给药， 所述脂质体制剂包含紫杉醇、 卵磷脂、 胆 固醇、 苏氨酸和葡萄糖， 其用于治疗膀胱癌和上尿路癌。 发明内容 0002 本发明涉及脂质体制剂的用途， 所述脂质体制剂包含紫杉醇、 卵磷脂、 胆固醇、 苏 氨酸和葡萄糖( “本发明的脂质体制剂” )， 以在需要其的个体中治疗膀。
6、胱癌或上尿路上皮癌 (UTUC)。 本发明的脂质体制剂通常通过膀胱内给药递送至膀胱； 然而， 用于将脂质体制剂递 送至上尿路和肾盂的合适的逆行或顺行方法在本发明的方法中也是适用的。 0003 本发明的脂质体制剂以悬浮在水溶液中的形式给药， 例如盐水溶液或水。 本发明 给药的脂质体制剂用于治疗膀胱癌， 膀胱癌的一般术语包括膀胱、 输尿管、 肾盂和尿路上皮 性肾癌。 上尿路上皮癌发生在上尿路， 包括输尿管和肾脏的肾盂。 通过本发明的方法给药的 脂质体制剂还可以包含一种或多种外部添加的药学上可接受的赋形剂。 本发明的脂质体制 剂也可以作为协同治疗的一部分给药， 协同治疗进一步包括除紫杉醇之外的至少一。
7、种治疗 药物。 具体实施方式 0004 本发明涉及使用脂质体制剂的方法， 以治疗膀胱癌或上尿路上皮癌， 所述脂质体 制剂包含紫杉醇、 卵磷脂、 胆固醇、 苏氨酸和葡萄糖( “本发明的脂质体制剂” )。 本发明的方 法中使用的脂质体制剂的市售实施例名为 0005 根据本发明的使用方法， 通常通过膀胱内递送将治疗剂量的脂质体制剂给药于膀 胱。 膀胱内治疗包括通过插入的尿道导管将治疗剂直接灌注膀胱中。 在膀胱灌注的典型方 案中， 无菌导管可以使用直的或粗的(雄性)导管进行。 膀胱完全排空。 可以插入导管末端注 射器(包括处理注射器末端的适配器)， 以防止插入期间溢出或飞溅。 或者， 连接到药物小瓶 。
8、的引发管可以插入导管中， 并且通过每个重力流或温和注射灌注化学治疗剂。 可以移除在 导管系统中使用的注射器或药物瓶并保持管道完好。 将导管挤压封闭， 然后用无菌纱布堵 塞或取出， 以帮助吸收任何液滴。 如果接受给药的脂质体制剂的患者不能将溶液保持在膀 胱中， 则可以使用弗利导尿管(Foley catheter)， 并且可以在灌注之后将导管塞插入导管 的末端， 使得脂质体制剂在膀胱中保留一定量的时间， 通常为一到两个小时， 但如果较短的 时间段是治疗有效的， 则保留时间更少。 可以指示患者躺下并定期重新定位以从导管中驱 除气泡并确保药物与膀胱的所有区域接触。 根据患者的移动性(mobility)。
9、， 可以在期望的 停留时间结束时移除导管， 或者将患者连接上排尿袋以排出化学治疗剂。 在以下美国专利 申请公开中描述了膀胱内药物递送装置和用于将这些装置部署到膀胱中的方法的实例： US20150165178、 US2012/0203203、 US2012/0089122、 US2012/0089121、 US2011/0218488、 US2011/0202036、 US 2011/0152839、 US2011/0060309、 US2010/0331770、 US2010/0330149、 US2010/0003297、 US2009/0149833和US2007/0202151， 其全部。
10、并入本文中。 说 明 书 1/2 页 3 CN 109276540 A 3 0006 根据本发明的其它使用方法， 将治疗剂量的脂质体制剂给药于上尿路， 包括肾脏 的肾盂。 可以使用各种方法将脂质体制剂递送至上尿路， 包括具有球囊部分的支架型装置， 其位于膀胱内， 并且在将装置部署在膀胱之后， 装有本发明的脂质体制剂的液体悬浮液。 0007 除了膀胱内递送之外， 可以使用本领域已知的合适的进入输尿管的导管或肾造口 术用导管装置和方案将本发明的制剂和剂型给药到输尿管和/或肾盂中。 化学治疗剂的这 种递送可用于治疗， 例如上尿路上皮癌。 0008 通常， 不管本发明的方法是否将脂质体制剂递送到膀胱、。
11、 上尿路或肾盂， 在给药前 将脂质体制剂悬浮于水溶液中。 例如， 脂质体制剂可以悬浮在水中， 优选无菌水或无菌蒸馏 水。 或者， 可以将脂质体制剂悬浮于无菌盐水溶液中， 优选0.9的NaCl盐水溶液。 药学上可 接受的缓冲溶液， 例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)用于在本发明的方法中悬浮脂质体制剂也是 合适的。 0009 如上所述， 本发明的方法给药脂质体制剂以治疗膀胱癌或上尿路上皮癌(UTUC)。 实际上， 通过本发明的方法治疗各种类型的肾肿瘤和尿路上皮癌， 包括非肌层浸润性膀胱 癌(NMIBC)、 鳞状细胞癌、 腺癌和尿路上皮癌， 也被称为移行细胞癌。 尿路上皮癌是膀胱癌最 常见的类型， 占膀胱。
12、癌全部病例约90左右。 在约75的病例中， 这些癌症通常是表层的， 其中它们尚未进入膀胱壁的较深层。 术语 “上尿路上皮癌” 通常是指在上尿路发生的肾肿瘤 和尿路上皮癌。 0010 本发明脂质体制剂的治疗剂量通常包含一定量的紫杉醇， 在患有膀胱癌或UTUC的 个体中， 紫杉醇的量足以消除所有症状或至少部分减轻膀胱癌或UTUC症状中的至少一种症 状。 特定的治疗有效剂量取决于膀胱癌的阶段、 严重程度和进程， 先前的治疗， 个体的健康 状况、 体重、 对药物的反应和/或治疗医师的判断。 用于本发明方法的示例性治疗剂量包括 1-1000mg/m2量的紫杉醇。 例如， 治疗剂量可以是1-100mg/m。
13、2、 50-150mg/m2、 100-200mg/m2、 150-250mg/m2、 200-300mg/m2、 350-450mg/m2、 400-500mg/m2、 450-550mg/m2、 500-600mg/m2、 550-650mg/m2、 600-700mg/m2、 750-850mg/m2、 800-900mg/m2、 850-950mg/m2、 900-1000mg/m2 或950-1000mg/m2。 0011 本发明的方法还可以给药已加入至少一种药学上合适的赋形剂的脂质体制剂。 例 如， 根据本发明的冻干脂质体制剂可以与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。 示例性的 药学。
14、上可接受的赋形剂包括但不限于： (a)冷冻保护剂、 填料或添加剂， 例如甘露醇、 淀粉、 乳糖(例如乳糖一水合物)、 蔗糖、 葡萄糖、 海藻糖和硅酸； (b)粘合剂， 例如纤维素衍生物， 包 括羟丙基甲基纤维素(商品名为Benecel T M)、 羟丙基纤维素(商品名为KlucelT M (AshlandInc-Covington， KY)、 淀粉、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； (c)吸收促进剂， 例如季铵化合物。 0012 在某些情况下， 本发明的方法适合给药另一种治疗剂， 作为治疗膀胱癌或UTUC的 协同治疗的一部分。 例如， 在治疗膀胱癌或UTUC的某些协同治疗中， 除本发明的脂质体制剂 外， 还给药5-氟尿嘧啶(5-FU)或顺铂。 在采用组合治疗的情况中， 其他药剂不必以与脂质体 制剂相同的药物组合物给药， 并且由于不同的物理和化学特性， 其可以通过不同的途径给 药。 根据膀胱癌或UTUC的阶段和类型、 患者的状况以及所用化合物的实际选择， 可以同时 (例如， 同时、 基本上同时、 或在相同的治疗方案中)或依次给药另外的治疗剂。 可以基于待 治疗的疾病和个体状况的评估， 确定治疗方案中每种治疗剂的给药顺序和重复次数。 说 明 书 2/2 页 4 CN 109276540 A 4 。