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1、(10)授权公告号 CN 102614208 B (45)授权公告日 2013.09.18 CN 102614208 B *CN102614208B* (21)申请号 201210044306.8 (22)申请日 2012.02.25 A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07J 71/00(2006.01) (73)专利权人 中国科学院昆明植物研究所 地址 650204 云南省昆明市蓝黑路 132 号 (72)发明人 邱明华 陆璐 年寅 周琳 王海燕 李忠荣 (74)专利代理机构 昆明协立知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 53108 代理。
2、人 马晓青 (54) 发明名称 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三 环 氧 -12- 乙 酰 氧 基 -9， 19- 环 羊 毛 甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙在制药中的应用 (57) 摘要 一种从升麻中提取的化合物 DA 即 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙 酰 氧 基 -9， 19- 环 羊 毛 甾 烷 -3-O-D- 吡 喃木糖甙 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27-triepoxy-12-acetoxyl-9， 19-Cyclolanostan ol-3-O-。
3、D-xylopyranoside 在制备抗肿瘤药 物中的应用， 特别是在制备抗乳腺癌的药物中的 应用， 以及化合物 DA 的制备方法。 (51)Int.Cl. 审查员 耿胜燕 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 (10)授权公告号 CN 102614208 B CN 102614208 B *CN102614208B* 1/1 页 2 1. 化合物 (20R, 24R)-24,25-16,23-23,27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9,19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖。
4、甙作为唯一活性成分在制备抗乳腺癌药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102614208 B 2 1/7 页 3 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰 氧基 -9， 19- 环羊毛甾烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙在制药中 的应用 0001 所属领域 ： 0002 本发明属于药物学领域， 具体地， 涉及一种从升麻中提取的化合物 DA 即 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27-三环氧-12-乙酰氧基-9， 19-环羊毛甾烷-3-O-D-吡喃木糖 甙 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 2。
5、7-triepoxy-12-acetoxyl-9， 19-Cyclolanostanol-3-O- -D-xylopyranoside 在制备抗肿瘤药物中的应用， 特别是在制备抗乳腺癌的药物中的应 用。 背景技术 ： 0003 升麻是我国十分常用的著名中药， 主要为毛茛科植物三叶升麻 Cimicifuga heracleifolia Kom、 兴安升麻 C.dahurica Maxim、 升麻或绿升麻 C.foetida L. 的干燥根 茎。这三种药用植物的根茎， 已经作为中药升麻药材， 收载入 中华人民共和国药典 (2010 年版 )。升麻具有发表透疹， 清热解毒， 升举阳气的功效 ； 常被。
6、用于风热头痛， 齿痛， 口疮， 咽 喉肿痛， 麻疹不透， 阳毒发斑， 脱肛， 子宫脱垂等病症。升麻 Cimicifuga foetida L. 主要产 于云南、 贵州、 四川、 湖北等地， 是大量栽培或野生的常用中药材。 0004 同属植物黑升麻 (Cimicifuga racemosa L.)， 又称蛇根草， 在欧美国家也有很长 的使用历史。印地安人饮用煎煮的黑升麻药汁解除疲劳， 治疗喉痛、 关节炎与毒蛇咬伤等 症， 同时也用于治疗一些妇科疾病， 并在 1820-1926 年被收入到美国药典。英国也将黑升麻 载入英国草药典， 1749年Linnaeus将黑升麻收入 Materia Medic。
7、a ， 20世纪初成为顺势疗 法的主要药物之一。 0005 升麻属植物的化学成分和药理活性研究一直是国内外研究热点。 近十年来从其中 分离得到三萜及其苷类、 苯丙素类、 色酮及其他类型化合物 200 多个。国际上对升麻中化学 成分的研究主要集中在其三贴皂苷类成份上， 对其药理活性研究则以类雌激素、 抗骨质疏 松为主。 在德国、 日本、 美国等发达国家都分别开发出了治疗更年期综合症和骨质疏松症的 药物。 与国际上研究的热点不同， 本发明为了拓展升麻三萜化合物研究的新领域， 充分利用 云南省升麻资源， 开发其新用途。 发明内容 ： 0006 本发明旨在提供一种从升麻中提取的化合物 DA 即 (20。
8、R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27-triepoxy-12-acetoxyl-9， 19-Cyclolanostanol-3-O-D-xylopyranos ide 在制备抗肿瘤药物中的应用， 以及化合物 DA 的制备方法。 0007 本发明的上述目的是用下面的技术方案加以实现的 ： 0008 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 。
9、-3-O-D- 吡喃木糖甙在制备抗肿瘤药物中的应用。 说 明 书 CN 102614208 B 3 2/7 页 4 0009 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙在制备抗乳腺癌药物中的应用。 0010 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙的制备方法， 取升麻 Cimicifuga foetida L. 干燥根茎， 粉碎后 用 80甲醇提取三次， 每次 4。
10、 小时 ； 80甲醇提取液过滤除去药渣后， 减压浓缩至蒸不出 甲醇 ； 再加一定量的水稀释之后， 用石油醚萃取 2-3 次， 回收石油醚后， 浓缩得到石油醚提 取部位 ； 然后水层再用氯仿萃取 2-3 次， 回收氯仿， 浓缩得到氯仿提取部位 ； 氯仿提取部位 用硅胶柱层析分离， 洗脱液用 40 1 的氯仿甲醇或氯仿丙酮反复洗脱， 洗脱后结晶 纯化得化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙。 0011 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环。
11、氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙的制备方法， 取升麻 Cimicifuga foetida L. 干燥根茎， 粉碎后 用 80的甲醇水溶液 90回流提取 3 次， 提取液除去大部分甲醇后， 分别用石油醚， 氯仿， 正丁醇萃取 ； 回收溶剂后， 得石油醚部分、 氯仿部分、 正丁醇部分 ； 氯仿部分用硅胶拌样， 硅 胶层析 ； 用 1 0， 40 1， 20 1， 10 1 的氯仿 ： 甲醇梯度洗脱， TLC 检测合并相同部分， 得到四个组分 Fr.A-D ； 其中 Fr.B 硅胶拌样， 硅胶层析柱， 常压层析分离， 用 40 1 氯仿 甲醇反复洗脱。
12、层析， 得到化合物(20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27-三环氧-12-乙酰氧基-9， 19- 环羊毛甾烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙。 0012 本发明的化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙 ( 简称 DA) 可直接作为药物使用， 其余辅料为药物 学上可接受的， 对人和动物无毒和惰性的药用载体或赋形剂。 0013 所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、 半固体和液体稀释剂、 超填料 以及药物制品辅剂。将所述的有效提取物或有效部位以单位体重服用量。
13、的形式使用。本发 明的药物可经口服和口腔喷雾两种形式给药。 0014 口服可用其固体或液体制剂， 如粉剂、 片剂、 糖衣片剂、 胶囊、 酊剂、 糖浆、 滴丸剂 等。 0015 口腔喷雾可用其固体或液体制剂。 0016 本发明药物可用于治疗和预防抗肿瘤， 特别用于治疗乳腺癌疾病。本发明药物具 有疗效非常显著， 起效快， 服药量低， 方便患者等优点。 附图说明 ： 0017 图 1 ： 各个组别裸鼠照片， 图 1A 模型对照组 ； 图 1B 他莫昔芬组 ； 图 1C 化合物 DA 高 剂量 ； 图 1D 化合物 DA 中剂量 ； 图 1E 化合物 DA 低剂量 ； 0018 图 2 ： 各个组别肿。
14、瘤照片， 图 2A 模型对照组 ； 图 2B 他莫昔芬组 ； 图 2C 化合物 DA 高 剂量 ； 图 2D 化合物 DA 中剂量 ； 图 2E 化合物 DA 低剂量。 具体实施方式 ： 0019 下面结合附图， 用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容， 但并不以 此来限定本发明。 说 明 书 CN 102614208 B 4 3/7 页 5 0020 实施例 1 ： 0021 化合物 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾 烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙 (DA) 的分离制备 ： 0022 1、 植物特征。
15、和样品来源 ： 0023 绿升麻 Cimicifuga foetida L. 分布于我国西藏、 云南、 四川、 甘肃、 陕西、 河南西 部和山西等省份。生于海拔 1700-3500 米间阴湿的山地林缘林中或路旁的草丛中。为多年 生草本植物， 根状茎粗壮， 坚实而稍带木质， 外皮黑色， 生多数细根。茎单一， 常高大， 直立， 圆柱形， 通常在上部少数分枝。 叶为一回至三回三出或近羽状复叶， 有长柄 ； 小叶卵形、 菱形 或狭椭圆形， 边缘具有粗锯齿。花序为总状花序， 通常 2-30 条集成圆锥状花序。花每年 7-8 月开放， 白色， 花瓣状， 倒卵状圆形。 种子少数， 椭圆形至狭椭圆形， 黄褐色。
16、， 通常四周生膜质 的鳞翅， 背、 腹面的横向鳞翅明显或不明显， 9-10 月成熟。 0024 升麻(Cimicifuga foetida L.)植物样品2006年采自云南省丽江市玉龙县 ； 植物 标本由中科院昆明植物研究所裴盛基研究员鉴定。 0025 2、 化合物 DA 的分离制备 ： 0026 干燥升麻根茎 10 公斤， 粉碎后用 80的甲醇水溶液 90回流提取 3 次， 提取液除 去大部分甲醇后， 分别用石油醚， 氯仿， 正丁醇萃取。回收溶剂后， 得石油醚部分 50 克， 氯仿 部分 900 克， 正丁醇部分 500 克。氯仿部分 900 克用 1 公斤硅胶拌样， 1 公斤硅胶层析。氯 。
17、仿甲醇 (1 0， 40 1， 20 1， 10 1) 梯度洗脱， TLC 检测合并相同部分， 得到四个组 分 ： Fr.A-D。其中 Fr.B(300 克 )， 300 克硅胶拌样， 1 公斤硅胶层析柱， 常压层析分离， 用氯 仿甲醇 (40 1) 反复洗脱层析， 得到化合物 DA(1.0g)。 0027 3. 化合物 DA 的结构表征 ： 0028 化合物 DA ： C37H56O10， 无色针晶， mp 253-254， D -61.2 (c 0.255， CHCl3-CH3OH(1 1)。 0029 氢 核 磁 共 振 谱 数 据 (ppm)( 溶 剂 Py-d5) ： 5.10(1H。
18、， brd， J 5.3Hz， 12-H) ； 4.23(1H， brd， J 6.7Hz， 16-H)， 4.05(1H， d， J 10.4Hz， 26-H)， 4.04(1H， s， 24-H)， 3.62(1H， d， J 10.4Hz， 26-H)， 3.44(1H， dd， J 10.8， 3.4Hz， 3-H) ； 1.45(3H， s， 27-H)， 1.40(3H， s， 18-H)， 1.29(3H， s， 29-H)， 1.00(3H， d， J 6.7Hz， 21-H)， 0.99(3H， s， 30-H)， 0.83(3H， s， 28-H)， 0.52(1H， d，。
19、 J 3.8Hz， 19-H)， 0.19(1H， d， J 3.8Hz， 19-H)。12-COCH3 部分 ： 2.12(3H， s， 2 -COCH3)。木糖部分 ： 4.83(1H， d， J 7.2Hz， 1 -H)， 4.04(1H， t， J 10.4Hz， 2 -H)， 4.10(1H， t， J 8.6Hz， 3 -H)， 4.20(1H， m， 4 -H) ； 3.71(1H， t， J 10.4Hz， 5 -H)， 3.35(1H， dd， J 4.2， 10.4Hz， 5 -H)。 0030 碳核磁共振谱数据 (ppm)( 溶剂 Py-d5) ： 105.9(s， 23。
20、-C)， 88.1(d， 3-C)， 77.0(d， 12-C)， 74.5(d， 16-C)， 68.1(t， 26-C)， 62.5(s， 25-C)， 62.3(d， 24-C)， 56.2(d， 17-H)， 48.8(s， 13-C)， 47.9(s， 14-H)， 47.0(s， 5-C)， 45.6(d， 8-C)， 44.2(t， 15-C)， 41.22(s， 4-C)， 37.6(t， 22-C)， 36.6(t， 11-C)， 31.9(t， 1-C)， 29.9(t， 2-C)， 29.8(t， 19-C)， 26.7(s， 10-C)， 25.7(t， 7-C)， 2。
21、5.7(q， 29-C)， 23.3(d， 20-C)， 21.3(q， 21-C)， 20.3(t， 6-C)， 20.1(s， 9-C)， 19.6(q， 28-C)， 15.3(q， 30-C)， 14.3(q， 18-C)， 13.4(q， 27-C)。 12-COCH3部分 ： 171.6(s， CO)， 21.6(q， COCH3)。木糖部分 ： 107.5(d， 1 -C)， 75.6(d， 2 -C)， 78.6(d， 3 -C)， 71.2(d， 4 -C)， 67.1(t， 5 -C)。 说 明 书 CN 102614208 B 5 4/7 页 6 0031 4. 化合物 。
22、DA 的化学结构 ： 0032 0033 化合物 DA 的化学结构为脱氧阿科特素 (Deoxy-Actein) ： (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27- 三环氧 -12- 乙酰氧基 -9， 19- 环羊毛甾烷 -3-O-D- 吡喃木糖甙 (20R， 24R)-24， 25-16， 23-23， 27-triepoxy-12-acetoxyl-9， 19-Cyclolanostanol-3-O-D-xyl opyranoside 0034 实施例 2 ： 0035 按实施例 1 制得活性化合物 DA， 按 DA 与赋形剂重量比 1 1 的比例加入赋形剂， 制粒压片。 。
23、0036 实施例 8 ： 0037 按实施例 1 制得活性化合物 DA， 按 DA 与赋形剂重量比 1 2 的比例加入赋形剂， 制粒压片。 0038 实施例 9 ： 0039 按实施例 1 制得活性化合物 DA， 按常规胶囊制剂方法制成胶囊。 0040 实施例 10 ： 0041 按实施例 1 制得活性化合物 DA， 再按下述方法制成片剂 0042 片剂 ： 0043 实施例 11 ： 0044 胶囊剂 ： 活性化合物 DA 100mg 0045 淀粉 适量 0046 硬脂酸镁 适量 0047 制备方法 ： 将活性化合物 DA 与助剂混合， 过筛， 在合适的容器中均匀混合， 把得到 的混合物装。
24、入硬明胶胶囊。 0048 实施例 12 ： 说 明 书 CN 102614208 B 6 5/7 页 7 0049 鼻喷雾剂 ： 0050 制备方法 ： 搅拌下于适当体积的重蒸馏水中每次加入一种成分， 直至完全深解， 然 后再加入另一种成分。加水至 2ml 后， 将该溶液在无菌过滤器上过滤， 装入瓶中并按照适当 的剂量分隔。 0051 实施例 13 0052 滴丸 ： 活性化合物 DA 1g 0053 聚乙二醇 6000 9g 0054 制法 ： 活性化合物 DA 与聚乙二醇 6000 熔融液的制备 ： 按上述处方量称取活性化 合物 DA 加入适量无水乙醇， 微热溶解后， 加入处方量的聚乙二醇。
25、熔融液中 (60水浴保 温)， 搅拌混合均匀， 直至乙醇挥尽为止， 静置于60水浴中保温30分钟， 待气泡除尽， 然后 将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内， 在保温 80-85的条件下， 控制滴速， 一滴滴 地滴入冷凝液中， 等冷凝完全， 倾去冷凝液， 收集滴丸， 沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液， 放 置硅胶干燥器中或自然干燥即可。 0055 以下通过试验例来进一步阐明本发明所述药物化合物的有益效果 ： 0056 试验例 1 ： 0057 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸鼠异种移植肿瘤生长抑制作用 ： 0058 本实验委托南京凯基生物科技发展有限公司完成实验和数据分析处理。 。
26、0059 1、 实验目的 ： 0060 根据 抗肿瘤药物药效学指导原则 和 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导 原则 的要求， 测试化合物 A 和化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸鼠异种移植肿瘤生长 有无抑制作用及作用强度。 0061 2、 受试药物 ： 化合物 DA 0062 配制方法 ： 每次给药前用 5羧甲基纤维素钠稀释至所需浓度 0063 3、 阳性对照药物 ： 枸橼酸他莫昔芬 ( 扬子江药业集团有限公司产品 ； 批号 ： 09052001) 0064 配制方法 ： 每次给药前用生理盐水稀释至所需浓度 0065 4、 组别及剂量设置 ： 0066 模型对照组 ： 5羧甲。
27、基纤维素钠 0.1ml/ 次灌胃给药每天一次连续 14 天 ； 0067 阳性药物对照组 ： 枸橼酸他莫昔芬 2mg/Kg 灌胃给药每天一次连续 14 天 ； 0068 化合物 DA 高剂量组 ： 27mg/Kg 灌胃给药每天一次连续 14 天 ； 0069 化合物 DA 中剂量组 ： 9mg/Kg 灌胃给药每天一次连续 14 天 ； 0070 化合物 DA 低剂量组 ： 3mg/Kg 灌胃给药每天一次连续 14 天 ； 0071 5、 受试动物 ： 说 明 书 CN 102614208 B 7 6/7 页 8 0072 来源、 种系、 品系 ： BALB/c 裸小鼠， 由上海斯莱克实验动物有。
28、限公司提供 ( 实验动 物生产许可证 ： SCXK( 沪 )2007-0005 ； 实验动物使用许可证 ： SYXK( 军 )2007-030)。 0073 日龄 ： 35-40 天 0074 体重 ： 18-22g 0075 性别 ： 雄性 0076 动物数 ： 每组 8 只， 共 40 只 0077 6、 移植瘤 ： 0078 人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤， 由人乳腺癌细胞 BcAP-37 细胞株接种于裸 小鼠腋窝皮下而建立。细胞接种量为 1106， 接种形成移植瘤后再在裸小鼠体内传 3 代后 使用。 0079 7、 实验方法 ： 0080 取生长旺盛期的瘤组织剪切成 1.5。
29、mm3左右， 在无菌条件下匀浆后制备成 1107/ ml 细胞悬液， 以 0.1ml 接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤 直径， 待肿瘤生长至 100mm3后将动物随机分组， 每组 5 只。使用测量瘤径的方法， 动态观察 被试物抗肿瘤的效应。模型对照组静脉注射等量生理盐水溶液。给药 27 天后， 小鼠处死， 手术剥取瘤块称重。肿瘤体积 (tumor volume， TV) 的计算公式为 ： 0081 TV 1/2ab2 0082 其中 a、 b 分别表示长宽。 0083 根据测量的结果计算出相对肿瘤体积 (relative tumor volume， RTV)， 计算公。
30、式 为 ： RTV Vt/V0。其中 V0为分笼给药时 ( 即 d0) 测量所得肿瘤体积， Vt为每一次测量时的 肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C( )， 计算公式如下 ： 0084 0085 TRTV： 治疗组 RTV ； CRTV： 阴性对照组 RTV。 0086 8、 实验数据 ( 见表 1、 表 2 和图 1、 图 2). 0087 9、 结果与讨论 ： 0088 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤的实验性治疗结果见表 1， 2 和 图 1， 2。实验结果显示， 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤有一定的生长抑 制作。
31、用。 0089 化合物 DA 以 27mg/kg、 9mg/kg、 3mg/kg 灌胃给药， 连续给药 14 天时， 对人乳腺 癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤的 T/C( ) 分别为 70.02、 62.65、 60.08， 抑瘤率达 54.8、 50.02、 47.5 ； 同样条件下枸橼酸他莫昔芬以 2mg/kg 灌胃给药时对人乳腺癌细 胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤的 T/C( ) 为 71.46， 抑瘤率为 33.6。表明化合物 DA 对人乳 腺癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤的抑制作用优于或接近一线临床治疗药物枸橼酸他莫昔 芬片， 是具有前景的治疗肿瘤天然药物。 0090 。
32、10、 结论 ： 0091 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸小鼠移植瘤有一定的生长抑制作用。 0092 表 1. 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸鼠异种移植肿瘤生长体积变化的影响 说 明 书 CN 102614208 B 8 7/7 页 9 (XSD， n 6， 肿瘤体积 ： 单位 mm3) 0093 0094 与空白对照组比较， *P 0.05，*P 0.01 ； 0095 表 1. 化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸鼠异种移植肿瘤生长体积变化的影响 ( 续 )(XSD， n 6， 肿瘤体积 ： 单位 mm3) 0096 0097 与空白对照组比。
33、较， *P 0.05，*P 0.01 ； 0098 表 2. 化合物 A 和化合物 DA 对人乳腺癌细胞 BcAP-37 裸鼠异种移植肿瘤生长的抑 制作用 (XSD) 0099 0100 与空白对照组比较， *P 0.05，*P 0.01 说 明 书 CN 102614208 B 9 1/3 页 10 图 1A 图 1B 图 1C 说 明 书 附 图 CN 102614208 B 10 2/3 页 11 图 1D 图 1E 图 2A 说 明 书 附 图 CN 102614208 B 11 3/3 页 12 图 2B 图 2C 图 2D 图 2E 说 明 书 附 图 CN 102614208 B 12 。