技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种用于治疗痔疮 的药物组合物及其制备方法。
背景技术
痔为湿、热、风、燥四邪侵袭人体，致使气血失调，经络阻滞，淤血浊 气下注而成。传统中医治痔方法众多，有药物治疗的枯痔疗法，传统中医手 术的结扎疗法、挂线疗法等。枯痔疗法距今已有一千多年的历史，此法即用 药物使痔组织萎缩、干枯、脱落；枯痔药物的配方在民间流传很多，“消痔 散”既借鉴前辈传承下来的方药进行不断筛选而得，具有祛腐生肌、收敛止 血的功效。传统中医手术疗法早在<<五十二病方>>中就有记载，多采用结 扎，挂线；因其手法不一决定了痛苦的大小和肛门功能的好坏。而目前的治 疗方法容易出现疼痛、感染、大出血、肛门狭窄等并发症和后遗症，因此急 需一种安全、方便、有效、毒副作用小的治疗痔疮的药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种用于治疗痔疮的药物组合物；本发明另一个目 的在于提供该组合物的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物的原料药组成为：明矾225～275重量份 胆矾100～ 150重量份 没药50～100重量份 乳香50～100重量份 冰片10～25重量 份 珍珠100～150重量份 麝香25～75重量份 乌梅125～175重量份。
本发明药物组合物的原料药优选组成为：明矾250重量份 胆矾125重 量份 没药75重量份 乳香75重量份 冰片19重量份 珍珠125重量份 麝香50重量份 乌梅150重量份。
本发明药物组合物的原料药优选组成为：明矾230重量份 胆矾140重 量份 没药90重量份 乳香60重量份 冰片15重量份 珍珠140重量份 麝香60重量份 乌梅130重量份。
本发明药物组合物的原料药优选组成为：明矾270重量份 胆矾110重 量份 没药60重量份 乳香90重量份 冰片22重量份 珍珠110重量份 麝香40重量份 乌梅170重量份。
本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤：
将明矾，胆矾粉碎成粗粉，先微火熬制，然后烈火至水干，再经微火熬 制1～3小时，得混合药，再将其粉碎得粗粉；将乌梅煅存性研磨，没药去 油研磨得粗粉，其他药物粉碎得细粉，将前述粉末混合，研磨成细粉，混匀， 粉碎过100～140目筛，即得本发明药物组合物。
本发明药物组合物的制备方法优选如下步骤：
将明矾，胆矾粉碎成粗粉，先微火熬制，然后烈火至水干，再微火2小 时，得混合药，再将其粉碎得粗粉；将乌梅煅存性研磨，没药去油研磨得粗 粉、其他药物粉碎得细粉，将前述粉末混合，研磨成细粉，混匀，粉碎过120 目筛，即得本发明药物组合物。
本发明药物组合物可以加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床或药学 上可接受的粉剂、散剂、膏剂或外用制剂。
本发明药物组合物质量控制方法包括如下步骤：
A、取本发明药物组合物，置显微镜下观察：不规则碎片或淡绿色，半透明， 有光泽，有时可见细密波状纹理；无定形团块淡黄棕色，埋有细小方形结晶；
B、取本发明药物组合物3～8重量份进行升华，取升华物加醋酸乙酯0.5～ 1.5体积份使溶解，作为供试品溶液；另取冰片对照品，加醋酸乙酯成每体 积份含0.5～1.5重量份冰片的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各0.001～0.005体积份，分别点于同一硅胶G薄层板上， 以正乙烷：醋酸乙酯＝15～20：1～5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2～ 8％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色 谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
本发明药物组合物质量控制方法优选如下步骤：
A、取本发明药物组合物，置显微镜下观察：不规则碎片或淡绿色，半透明， 有光泽，有时可见细密波状纹理；无定形团块淡黄棕色，埋有细小方形结晶；
B、取本发明药物组合物5重量份进行升华，取升华物加醋酸乙酯1体积份 使溶解，作为供试品溶液；另取冰片对照品，加醋酸乙酯成每体积份含1重 量份冰片的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液 各0.003体积份，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正乙烷：醋酸乙酯＝17： 3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显 色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
其中，上述重量份与体积份的关系为g/ml。
本发明药物组合物具有解热燥湿、收敛止血、祛腐生肌、消肿散结之功， 对于内外诸痔，症见便血，疼痛，脱出，瘙痒，溃脓等有较好的治疗作用， 本发明药物组合物用药线代替了手术刀，使痔核逐渐脱落，保留了粘膜桥和 足够的皮桥，加上“消痔散”的药理作用使痔核萎缩完全脱落，成功解决了 单纯手术后出现的疼痛、感染、大出血、肛门狭窄等并发症和后遗症，保护 了肛门的功能；达到一次性治愈的目的。不仅避免了多次手术带来的痛苦， 而且不用住院、安全、方便。
下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 药效学实验
(一)目的：观察动物经皮肤给以受试物后的抗炎、镇痛及止血效果。
(二)动物：昆明种小鼠，20—22g，雌雄各半，购自中国药品生物制 品检定所实验动物繁育场，合格证号：京动管质字(1994)第061号
(三)材料：受试物：本发明药物组合物，批号：980818，由北新桥门 诊部提供实验时以药用甘油制成膏状。阳性对照：马应龙麝香痔疮膏(以下 简称痔疮膏)，批号：980394市售：由武汉马应龙药业股份有限公司生产 阴性对照：药用甘油，批号：970521，由厦门鱼甘油厂生产
(四)方法与结果：
1、抗炎实验
(1)小鼠耳肿胀法
取上述健康小鼠60只，雌雄各半，分组及给药剂量见表1.各组动物右 耳给以二甲苯原液2ul/只，30分钟后给以受试物，阳性对照组给以痔疮膏，空 白对照组给以药用甘油，4小时后将小鼠断颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，用8 mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用天平称重，每鼠的右耳片重减 去左耳片重量即为肿胀度，并按下式计算肿胀率(α)，与空白组比较，结果 见表1。
肿胀率(α)＝(致炎耳重-未致炎耳重)/未致炎耳重
表1 本发明药物组合物抗炎实验结果(小鼠耳肿胀法)X±SD
由表1可见：阳性组及给药各组对由二甲苯所致的水肿无抑制作用。
(2)、毛细血管通透性实验
取上述健康小鼠60只，分组及给药剂量见表1。各组动物均于正式实验 前一天将腹部的毛脱去。实验时，各组动物在腹部涂抹受试物1小时后自尾 静脉注射0.5％伊文斯兰盐水溶液0.2ml/10g，同时自腹腔注射0.6％冰醋酸 0.25ml/只，20分钟后小鼠脱臼处死，剪开腹部皮肤肌肉，用6ml生理盐水分 数次洗涤腹腔，吸出洗涤液合并后加入生理盐水至10ml，3000rpm离心15 分钟，取上清液于590nm比色测定，结果见表2。
表2 本发明药物组合物抗炎实验结果(毛细血管通透性)X±SD
与空白组比较 **P<0.01
由表2.可见.阳性组及本发明药物大剂量组可明显抑制由注射冰醋酸引 致的毛细血管通透性亢进，降低伊文斯兰的渗出量，与空白组比较有显著性 差异.
2、镇痛实验(扭体法)
取上述健康小鼠60只，分组及给药剂量见后表.各组动物均于正式实验 前一天将腹部的毛脱去，实验时，各组动物在腹部涂抹受试物1小时后自腹腔 注射0.6％冰醋酸0.25ml/只，计数20分钟内各组动物的扭体次数，结果见表 3.
表3 本发明药物组合物镇痛实验结果(扭体法)X±SD
与空白组比较 *P<0.05 **P<0.01
由表3可见，.阳性组及给药各剂量组均可有效地抑制由冰醋酸引起的疼 痛，减少小鼠的扭体次数，.与空白组比较有显著性差异。
3、止血实验
(1)出血时间测定：
取上述健康小鼠70只.分组及给药剂量见表4，各组动物均以45mg/kg 的戊巴比妥麻醉后自尾部皮肤涂敷药物，1小时后以利剪将小鼠尾尖1.5cm 处横断，待血液自行溢出开始计时，每隔30秒用滤纸吸去血滴一次，直至血液 自然停止(滤纸吸时无血)为止，计算出血时间，结果见表4.
表4 本发明药物组合物出血时间测定结果X±SD
与空白组比较 **P<0.01
注：实验时室温为21℃
由表4可见，阳性组及给药大剂量组可缩短出血时间，与空白组比较有显 著性差异.
(2)凝血时间测定(毛细玻管法)
取上述健康小鼠70只，分组及给药剂量见表5，各组动物均以45mg/kg 的戊巴比妥麻醉后自尾部皮肤涂敷药物，1小时后用玻璃毛细管(内径1mm， 长10cm插入小鼠眼内眦球后静脉丛，自血液流入管内开始计时，血液注满 后取出毛细管平放于桌上，每隔30秒折断约0.5cm，缓慢向左右拉开，观察折 断处是否有血凝丝.至血凝丝出现为止，所历时间即为凝血时间，结果见表5.
表5 本发明药物组合物凝血时间测定结果(毛细玻管法)X±SD
与空白组比较 *P<0.01
注：实验时室温为21℃
由表5可见.阳性组及给药各剂量组的凝血时间均明显低于空白对照组， 与之相比有显著性差异。
(五)结论
由以上实验可以看出，小鼠经皮肤给以本药后，可明显抑制由冰醋酸引 起的小鼠腹腔毛细血管通透性亢进及疼痛，缩短出血及凝血时间，但对于由 二甲苯所致的耳肿胀无明显的拮抗作用。
实验例2 临床实验研究
一、病例选择
根据本方的功能主治特点，拟选择中医辩属风热瘀阻证，湿热雍滞证， 血虚失养证，气虚不固证，西医诊断为痔疮的患者作为受试对象。
(一)诊断标准
1、西医诊断标准：(参照1997年全国首届肛肠学术会议制定的诊断分 类标准)。
(1)症状风火上扰、瘀阻脉络证
1)便时肛门部出血，或滴血，或射血；
2)便时或劳累后，痔脱出肛外，能自行复位或需手术复位；
3)便时肛门部不适，伴坠痛。
(2)视诊：肛门缘痔肿痛，增加腹压时痔核变大，部分患者内痔脱出 肛外。
(3)肛镜检查：直肠下段有降起的痔核，痔粘膜充血或伴腐烂。
上述3项凡符合(1)中2项和(2)(3)中的1项，即可诊断
2、痔的分类
根据痔块所在部位不同，可分为以下3类：
(1)内痔：发生在直肠上静脉丛的曲张静脉团块，位于齿线以上。表 面为直肠粘膜所覆盖。常见于左侧，右前及右后3处。
(2)外痔：发生在直肠下静脉丛的曲张静脉团块，位于齿线以下，表 面为肛管皮肤所覆盖，单纯外痔见于肛门周围，常因静脉内血栓形成突出在 外。
可分为：炎性外痔：肛缘皮肤皱壁突出。有红、肿、热、痛等炎性表现。 常与肛窦炎、肛裂并发。
血栓性外痔：初起肛缘一侧核状隆起，红肿热痛，继而肿块呈淡紫色， 成溃破或肿痛逐渐消退，或血栓机化。
静脉曲张性外痔：排便后肛像皮下肿胀，可见曲张的静脉团，肛门坠胀， 微痛，常于内痔并发。
(3)混合痔：由于直肠上、下静脉丛互相吻合，互相影响，因而痔块 位于齿线上下，表面同时为直肠粘膜和肛管皮肤所覆盖。
3、内痔的分期
I期：以便血分大便带血，滴血，射血，肛门镜检查：有内痔核形成， 痔粘膜充血或腐烂。
II期：大便时内痔核脱出，便后内痔可自行复位，有时伴有便血，肛门 镜检查：内痔核多见右前，右后和左侧。
III期：大便时内痔核脱出，便后内痔不能自行复位，需用手托回。肛门 镜检查：内痔多呈环形，齿线以下常伴有痔变。
IV期：平时痔脱出肛外(常以混合痔出现)。肛门镜检查：除内痔呈环 状外，齿线下肛管、肛缘也有呈痔变。
痔如发炎，常呈血栓炎性痔，嵌顿性内痔。
4、中医辩证
风热瘀阻证：便后肛门出血，血色鲜红，肛门作痒，大便不畅，全身症 状不明显。
热湿壅滞症：肛门肿痛，口干口苦，食欲不振，大便干燥或秘结，小便 色黄，便时滴血。
血虑失养证：头晕目眩，心悸耳鸣，盗体，四肢无力，失眠梦多，面色 无华，肛门长期出血。
气虚不固证：心跳气短，自许，精神疲倦，四肢乏力，食欲不振，大便 难，肛门下坠，便时痔脱出，难自复。
(二)、受试病例的纳入，排除标准
(1)纳入病历标准
符合痔疮诊断及中医辩证者，可纳入实验病例。
(2)排除病历标准
1)肠道感染性疾病
2)年龄在3岁以下或78岁以上，妊娠或对本药过敏者。
3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、恶性肿瘤、 精神病患者。
4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响 疗效或安全性判断者。
年龄分布如表6所示
表6 60例痔疮患者年龄分布情况
由表6可见，受试年龄以31至40岁者居多，占23.4％；61至78岁之间 者占18.3％；51至60岁之间者占15.0％；41至50岁之间者占15.0％；21至 30岁之间者占15.0％；3至20岁之间者占13.3％，患者的平均年龄50±17 岁；对照组患者的平均年龄43±14岁。
2、性别分析 60例受试者中，男性31例，女性29例，男：女1：0.94。
二、给药方法：
实验组给予本发明药物组合物，外用，一次3-20g，一日一次。由医生 指导用药，临用时取本发明药物组合物，用医用甘油或凡士林适量调成糊状 或膏状，均匀的涂抹于痔核表面，以1毫米厚为宜。
对照组给予马应龙，外用。
三、观测指标
1、安全性观测
1)一般体检项目；
2)血、尿、便常规化验；
3)心、肝、肾功能检查。
2、疗效性观测、
1)相关症状、体征；
2)直肠指诊
3)肛镜检查
四、疗效判定
疗效判定标准(参照1975年全国肛肠学术会议制定标准)
1、内痔、混合痔
痊愈：便后无出血，无脱出，肛镜检查痔粘膜恢复正常，痔核萎缩消失。
显效：便后无出血，无脱出，痔核红肿明显消退，肛镜检查，内痔粘膜 轻度充血，痔核变小。
有效：便后仍有少量出血，伴轻度脱垂，肛镜检查痔粘膜轻度充血。
无效：症状和体证较治疗前无明显改善。
2、外痔
(1)血栓外痔(以5天为1疗程)
临床痊愈：症状和体证均消失。
显效：症状消失，形成血栓机化
有效：红肿热痛状消失，血栓机化致有坠胀感者。
无效：症状和体证均无改善。
(2)静脉曲张性外痔(以15天为1疗程)
临床痊愈：症状和体证改善。
有效：症状和体证改善
无效：症状和体证均无改善。
(3)炎性外痔(以7天为1疗程)
临床痊愈：症状和体证均消失。
显效：症状消失，留有皮赘
有效：症状和体证均有改善
无效：症状和体证均无改善
五、统计学处理：
全部数据进行数理统计，治疗组与对照组进行组间t检验，结果见表7。
表7 实验组和阳性对照组疗效统计表
表7提示，本发明药物组合物治疗60例痔疮患者的平均痊愈时间为19.2 ±3.9天，与对照组24.1±2.9天比较p<0.001。
实验组和阳性对照组痔疮患者痔疮种类统计比较(表8、表9)
表8 实验组和阳性对照组痔疮患痔疮种类统计表
由表8可见，试者以混合痔III期患者居多，实验组混合痔III期患者占总 病例的66.7％，混合痔II患者占2.5％；对照组混合痔III期患者占总病例的 68.3％，混合痔II患者占26.7％。
表9 实验组和阳性对照组中医症侯统计表
由表9可见，实验组与对照组痔疮患者在痔疮中医的四个症侯中均有分 布。
五、结论
1、本发明药物组合物具有解热燥湿、收敛止血、祛腐生肌、消肿散结 之功，对于内外诸痔，症见便血，疼痛，脱出，瘙痒，溃脓等有较好的治疗 作用。
2、本发明药物组合物治疗痔疮作用优于马应龙。
3、本发明药物组合物在临床验证期间未发现任何毒副反应。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：粉剂
明矾250g 胆矾125g 没药75g 乳香75g 冰片19g 珍珠125g 麝 香50g 乌梅150g；
将明矾，胆矾粉碎成粗粉，先通过微火，然后烈火至水干，再微火2小 时，得混合药，再将其粉碎得粗粉；将乌梅煅存性研末，没药去油研磨得粗 粉、其他药物粉碎得细粉，将前述粉末混合，研磨成细粉，混匀，粉碎过120 目筛，即得本发明粉剂。
实施例2：膏剂
明矾230g 胆矾140g 没药90g 乳香60g 冰片15g 珍珠140g 麝 香60g 乌梅130g；
将明矾，胆矾粉碎成粗粉，先通过微火，然后烈火至水干，再微火1小 时的程序，得混合药，再将其粉碎得粗粉；将乌梅煅存性研末，没药去油研 磨得粗粉、其他药物粉碎得细粉，将前述粉末混合，研磨成细粉，混匀，粉 碎过110目筛，再按照常规工艺制得本发明膏剂。
实施例3：散剂
明矾270g 胆矾110g 没药60g 乳香90g 冰片22g 珍珠110g 麝 香40g 乌梅170g；
加入常规辅料，按照常规工艺制得本发明散剂。
实施例4：本发明药物组合物的鉴别方法
A、取本发明药物组合物，置显微镜下观察：不规则碎片或淡绿色，半 透明，有光泽，有时可见细密波状纹理；无定形团块淡黄棕色，埋有细小方 形结晶；
B、取本发明药物组合物5g进行升华，取升华物加醋酸乙酯1ml使溶解， 作为供试品溶液；另取冰片对照品，加醋酸乙酯成每ml含1g的溶液，作为 对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各0.003ml，分别点于同 一硅胶G薄层板上，以正乙烷：醋酸乙酯＝17：3为展开剂，展开，取出，晾 干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与 对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
实施例5：本发明药物组合物的鉴别方法
取本发明药物组合物7g进行升华，取升华物加醋酸乙酯0.8ml使溶解， 作为供试品溶液；另取冰片对照品，加醋酸乙酯成每ml含0.8g的溶液，作 为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各0.004ml，分别点于 同一硅胶G薄层板上，以正乙烷：醋酸乙酯＝18：2为展开剂，展开，取出， 晾干，喷以3％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在 与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。