局部药物制剂.pdf

摘要
申请专利号：	CN201680011165.6	申请日：	20160222
公开号：	CN107249573A	公开日：	20171013
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	A61K9/107,A61K47/10,A61K47/14,A61K31/196,A61P29/00	主分类号：	A61K9/107,A61K47/10,A61K47/14,A61K31/196,A61P29/00
申请人：	富图拉医药发展有限公司
发明人：	阿德里安·戴维斯
地址：	英国萨里
优先权：	1502845.9
专利代理机构：	上海弼兴律师事务所	代理人：	薛琦
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本文描述了一种用于施用非甾体抗炎药的局部组合物，所述组合物包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，以及剩余载体体系的成分具有以下重量百分比的浓度：多元醇50‑90％、二元醇醚7.5‑40％、酯0.5‑5％、水≤10％。组合物或剩余载体体系在环境条件下是单相的。所述组合物还可以包括挥发性溶剂如乙醇或异丙醇。

权利要求书

1.一种施用非甾体抗炎药的局部组合物，所述组合物包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，所述剩余载体体系的成分以重量计具有以下百分比浓度：其中，组合物或剩余载体体系中在环境条件下为单相。 2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在环境条件下为单相。 3.如权利要求1或2所述的组合物，包括以重量计2.5-10％的水。 4.如权利要求3所述的组合物，包括以重量计5-10％的水。 5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中作为活性成分的所述非甾体抗炎药选自双氯芬酸、酮咯酸、酮洛芬、萘普生、塞来昔布或它们的盐。 6.如权利要求5所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药是双氯芬酸。 7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体体系的多元醇包括二元醇。 8.如权利要求7所述的组合物，其中所述二元醇是丙二醇。 9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酯包括极性脂质。 10.如权利要求9所述的组合物，其中所述极性脂质包括C至C饱和羧酸的支链烷基酯。 11.如权利要求10所述的组合物，其中所述极性脂质包括肉豆蔻酸异丙酯。 12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述二元醇醚包括二甘醇醚。 13.如权利要求12所述的组合物，其中所述二甘醇醚是二甘醇单乙醚。 14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体体系包括二元醇、二元醇醚、C至C饱和羧酸的支链烷基酯和水。 15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药的量相对于总制剂以重量计为0.5％-10％。 16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药的量相对于总制剂以重量计为0.5％-6％。 17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包括挥发性溶剂。 18.如权利要求17所述的组合物，其中所述挥发性溶剂包括含有至多5个碳原子的低级醇或液相酮。 19.如权利要求18所述的组合物，其中所述挥发性溶剂包括乙醇或异丙醇。 20.如权利要求18或19所述的组合物，其中所述溶剂的量相对于总制剂以重量计为15％至50％。 21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包括包含三个或更多个羟基的多元醇。 22.如权利要求21所述的组合物，其中所述包含三个或更多个羟基的多元醇是甘油或山梨糖醇。 23.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含中和剂。 24.如权利要求23所述的组合物，其中所述中和剂是挥发性的。 25.如权利要求23或24所述的组合物，其中所述中和剂是液氨。 26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在施用前具有6至8的pH。 27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在施用后具有5或更小的pH。 28.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述剩余载体体系的成分以重量计具有以下百分比浓度： 29.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中根据总组合物，所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 30.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中根据总组合物，所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 31.一种施用非甾体抗炎药的局部组合物，包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，其中所述组合物在环境条件下处于单一相，并且其成分具有相对于总的组合物的以重量百分比计的以下浓度： 32.按权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 33.按权利要求1至32中任一项所述的用于通过施用于人或动物体的目标位置来缓解疼痛或炎症的局部组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及局部药物制剂，并且特别地提供了用于将非甾体抗炎药(NSAID)通过局部经皮给药递送至皮下组织以达到止痛目的的局部制剂。

背景技术

现有已知提供了含有凝胶、霜剂和喷雾剂形式的NSAID的制剂，用于局部施用以向皮下组织进行区域递送，以缓解疼痛和炎症并恢复移动性。然而，一些NSAID在其本身或与其他药物相互作用中表现出了不期望的副作用，因此，存在的持续需求是提供一种局部制剂，其在施用部位之下的区域组织目标处提供有效量的治疗活性，同时防止全身循环中的普遍摄取。目的是提供局部功效，而不会产生胃、肝、肾等影响的潜在的全身性不良后果。已知的局部制剂的功效与在全身循环中具有普遍摄取的口服给药组合物的效果不同。

许多NSAID药物已被配制用于局部区域递送包括水杨酸盐、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、双氯芬酸等。有效的局部治疗，无论是局部皮肤、局部或经皮肤治疗目的，都需要在目标部位实现治疗药物的浓度，并决定于药物效力和皮肤的渗透程度。对于局部区域的用途，优选双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬，特别是，双氯芬酸的功效指数(其皮肤渗透率与效能的比例)比吡罗昔康大103左右，证明了正确选择药物的重要性。与其他药物相比，特别优选双氯芬酸和酮洛芬，基于它们更快的全身清除率。总的来说，双氯芬酸通常被认为是局部区域应用的首选NSAID。尽管其他双氯芬酸制剂显示的其效力低于口服治疗的效力，用于治疗骨关节炎的1％双氯芬酸钠凝胶的试验已证明了有效性和安全性。目前，现有制剂在市场上以“Voltarol Emulgel P”出售，其含有1.16％的双氯芬酸二乙基铵，相当于每100g凝胶1g的双氯芬酸钠。

依据在局部应用后达到最佳的风险效益比，需要适当地考虑皮肤中各种药物代谢的速率(其中快速代谢将降低局部功效的潜力)和全身循环的清除性(缓慢清除倾向于导致血浆中治疗水平的提高)，这些因素在不同药物之间变化很大。从人体体内的研究发现，局部应用4％双氯芬酸钠凝胶尽管血浆浓度降低约60倍，但达到了比持续3天、每天3次口服15mg双氯芬酸高2-3倍的皮肤浓度。

目前可以获得的双氯芬酸盐制剂是基于使用非挥发性溶剂如丙二醇与挥发性溶剂如乙醇或异丙醇或它们的混合物的组合。挥发性溶剂的目的是增加溶解性，并且还导致在使用中由挥发带来的体积减少，从而增加非挥发性剩余相中的双氯芬酸浓度。剩余相中双氯芬酸盐的过饱和可能发生，但在任何情况下，由于扩散更多是化学势带来的功能而不是绝对双氯芬酸浓度，因此是残留相中的饱和度来驱动经皮渗透过程。举例来说，双氯芬酸在聚乙二醇中的饱和溶解度为11.18％w/w，而在丙二醇中的饱和溶解度仅为1.16％w/w。尽管如此，实际上除非使用极高浓度的盐，或者使用极低百分比的剩余相溶剂，由于在丙二醇中双氯芬酸的钠盐的饱和溶解度约为50％w/w，因此很难达到饱和，尤其是过饱和，所以这些单独的系统的双氯芬酸通量之间没有显著差异。制剂的pH也可能对溶解度有影响，例如降低pH值，如pH为3.5至5.5，降低双氯芬酸的溶解度，从而增强双氯芬酸的通量或活性状态，以促进实现高度饱和或过饱和剩余相。

基于双氯芬酸的浓度为制剂重量的2.5-5％，人们已经尝试了在水-乙醇和甘油-丙二醇混合物中使用双氯芬酸，经计算，假设产品施用率为2.5mg/cm2/小时，这样的剂量应该提供有效的但是基本上非系统区域的数量。然而，由于双氯芬酸的饱和溶解度即使在纯乙醇中也仅为5％w/w，并且由于在丙二醇中的饱和溶解度相对较高，例如与甘油相比，约为1％w/w，显然，除非使用低百分比的丙二醇，否则只能达到低饱和度。虽然可以使用高级醇，例如丙醇或异丙醇，用于作为乙醇的部分或全部替代物，但已经发现，双氯芬酸的各自的饱和溶解度在3-4％的范围内，并因而小于乙醇。

Carrara(US2005/0244522)描述了使用天然(植物衍生的)皮肤渗透促进剂与二甘醇醚，和可选的丙二醇组合后以递送一系列药物，包括霜剂形式的双氯芬酸二乙基铵。双氯芬酸的体外渗透量约为Voltarol凝胶的两倍。Baumer描述了丙烯酸酯水凝胶，其含有乳化亲油相的氧乙烯或氧丙烯，该乳化的亲油相可选地含有丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯，以递送一系列药物，包括霜剂形式的双氯芬酸和赖氨酸盐。WO2010/087947公开了在有机溶剂和润肤剂范围内的双氯芬酸的油性溶液，例如油，脂肪酸或酯，以及抗氧化剂，表面活性剂等。WO93/00873描述了用于局部施用双氯芬酸水凝胶，该凝胶含有水、低分子量醇或二元醇以及醚醇和脂肪醇酯以增强透皮通量。US2007/0280972描述了一种包括挥发性和非挥发性溶剂和胶凝剂的凝胶组合物，由此在施用到皮肤上时挥发性溶剂蒸发并且胶凝剂形成可通过剥离或洗涤除去的固体凝胶层。Davis(WO2008/110741)描述了用于局部施用NSAID的组合物，该组合物包含在载体体系中作为活性成分的NSAID的溶液或悬浮液，该载体体系包括多元醇，二醇醚和高级脂肪酸的酯，载体系统在室温下以单相存在并且通常包括低级醇稀释剂，水基本上不存在于该载体体系中。

在设计用于增强NSAID皮肤渗透性的局部制剂时，迄今为止主要致力于在施用于皮肤之前，增加NSAID在组合物中作为整体的溶解度。然而，当组合物含有挥发性溶剂时，溶剂在将组合物施用于皮肤时蒸发，并且现在已经意识到，通量不依赖于组合物中作为整体的NSAID的绝对浓度，或者甚至在剩余相、非挥发性相中的，但更多地依赖于NSAID在剩余相中的饱和度。因此，与迄今追求的目标相比，重要的是使用对于NSAID具有相对低的溶剂化能力的剩余相溶剂或溶剂共混物，使得饱和浓度相对较低，因此剩余相中的NSAID的浓度在当挥发性成分蒸发时更可能达到饱和或甚至过饱和，从而优化NSAID通量并促进皮肤渗透。人们还期望NSAID是脂溶性的，以实现或增强角质层的渗透性。

以上提及的WO2008/110741中公开的组合物基本上是无水的，据认为水的存在妨碍单相系统，并因此抑制皮肤渗透。认为水(如果存在)作为挥发性溶剂，施用于组合物时会从皮肤上蒸发，因此对剩余相的组成或渗透性没有影响。

现在已经意识到，与之前涉及WO2008/110741中描述的组合物的理解相反，水与多元醇形成平衡混合物，因此在将组合物施用于皮肤时不会完全蒸发。因此，水并不作为挥发性溶剂，而被多元醇部分保留，因此作为剩余相的组分。与多元醇结合，水形成可混溶的共溶剂，降低了NSAID的饱和浓度并增强了其在剩余相中的通量。因此，与之前的理解相反，水有助于增加在(和来自)剩余相的通量(并因此形成皮肤渗透)。

在WO2008/110741中描述的组合物中，多元醇，优选二元醇，使得活性成分可以溶于角质层屏障并且还增加了酯的溶解度。所述的酯，优选极性脂质，具有通过角质层屏障增加扩散性或转运速率的作用。然而，多元醇和酯在所述的组合物中是不混溶的，因此不会形成用于活性成分的均匀的单相载体体系。二元醇醚作为共溶剂被包括，其具有介于多元醇与酯之间的极性，并且其量至少足以溶解其它两种成分并提供均匀的单相载体体系。所述的组合物含有至少2％的酯(基于剩余相)，以有效地增加通过角质层的扩散性，并且因此需要浓度，例如30-50％或更多的乙二醇醚溶剂以实现溶解。然而，乙二醇醚也是双氯芬酸的优异溶剂，从而降低载体体系中双氯芬酸的饱和度。由于这个原因，并且还减轻了在重复或长期暴露于这些组合物之后与皮肤刺激或过敏性皮炎有关的任何问题，可以认为降低二元醇醚溶剂的浓度是值得期望的。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种用于NSAID的局部组合物，所述组合物包括剩余载体体系中以NSAID作为活性成分的溶液或悬浮液，该载体体系包括多元醇、乙二醇醇醚、高级脂肪酸醚和水，该载体体系的成分具有以下重量百分比的浓度：

其中，组合物或剩余载体体系中在环境条件下为单相。

优选的成分重量百分比范围如下：

更优选的成分重量百分比范围如下：

组合物或载体体系的“单相”是指构成组合物或载体体系的成分在平衡时形成均匀的体系，因此具有均匀的物理和化学特性。形成组合物或载体体系的成分都可以它们存在的百分比进行溶解以形成均匀溶液。

相反，两相系统具有两个不同的相，它们具有不同的物理和/或化学特性(例如水和油)，并且由可辨别的相界彼此分开。

优选地，组合物在环境条件下是单相。优选地，剩余载体体系在环境条件下是的单相。在一些实施方式中，组合物和剩余载体体系在环境条件下都是单相。

所述载体体系和/或组合物在室温下是单相的。“环境条件”是指大多数气候条件下的室温，例如5℃至40℃，但包括温度降至0℃以允许冰箱储存的可能性。在一些实施方式中，组合物和/或剩余载体体系在体温下为单相，例如，约37℃。

在依据本发明的组合物中，如上所述，剩余载体体系成分的百分比是相对于总的剩余载体体系而不是相对于总的组合物。然而，当确定每个载体体系成分和总的剩余载体体系(或剩余相)的百分比时，应当在将其施用于皮肤之前，分析包括挥发性成分的“新”的总制剂中的这些成分。然而，应当理解，在使用中挥发性成分将被去除，从而留下剩余相。

在剩余相中，由于有一些水可能会蒸发，比总制剂中的水少是可能的。然而，为了确定总的剩余载体体系和剩余载体体系中水的百分比，以便评估成分的百分比是否落在上述范围内，应当分析“新”的总的制剂。

实际上，保留在剩余相中的水的精确的量将取决于环境大气的温度和相对湿度。如果需要分析剩余相，则总制剂应处于挥发性成分蒸发的条件下，然后，为避免疑问，应在31℃的温度、31.9％的相对湿度下测试剩余相。总制剂放置以允许挥发性成分蒸发的时间不应影响剩余相中保留的水的量。然而，实际上，总制剂放置的时间不能超过30分钟。优选地，在测试剩余相的水含量之前，将总制剂放置约20分钟。和在总的制剂中一样，剩余相应该含有相同量的其它成分，即多元醇、乙二醇醚和酯，但这些也可以由本领域技术人员容易地测量。此方法也可用于确定剩余载体体系是否为单相。

在本说明书中，用于限定在将组合物施用于皮肤时蒸发成分的术语“挥发性”是指在32℃温度(人皮肤的正常温度)下，本身具有1小时或更少的半衰期的成分，优选为30分钟或以下。

在本发明中，组合物中的NSAID可以选自双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬，优选作为唯一的活性成分。可以使用的其它NSAIDS包括萘普生和塞来昔布。NSAID可以是盐的形式或酸的形式。在优选的实施方式中，NSAID是双氯芬酸。NSAID可以是双氯芬酸盐，例如二乙胺盐，或者可以是双氯芬酸。由于双氯芬酸与疼痛和炎症相关的环加氧酶活性，以及其对皮肤渗透与效力的数值比优于大多数其他的但不是全部的NSAID，本发明的组合物中优选使用双氯芬酸作为NSAID活性成分。双氯芬酸的酸的形式是优选的，因为认为使用双氯芬酸可以增加皮肤渗透。酸的形式也比盐的形式的溶解性差，从而在挥发性成分蒸发时在剩余相中容易达到饱和或过饱和。

依据本发明的组合物中包含的水不仅与多元醇形成平衡混合物，从而增强皮肤渗透通量或活性状态，而且可以阻止或防止多元醇对NSAID的酯化。可被酯化的NSAID包括包含羧酸基团的NSAID。因此，在一些实施方式中，组合物中的NSAID是包含羧酸基团的NSAID。包含羧酸基团的NSAID包括酸的形式的双氯芬酸、酮咯酸，酮洛芬和萘普生。因此，在本发明中，NSAID可以选自酸的形式的双氯芬酸、酮咯酸、酮洛芬和萘普生。在优选的实施方式中，组合物中的NSAID是双氯芬酸。

双氯芬酸在25℃下具有4+/-0.2的pKa，因此组合物优选具有4.0或更低的pH，以防止或至少阻止电离并因此提高其脂溶性。然而，为了提高储存稳定性，期望更接近7(中性)的pH，因此可以表明包含中和剂以增加pH。合适的中和剂包括有机胺如二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、月桂基硫酸盐、氨丁三醇、二异丙醇胺和乙二胺。合适的无机中和剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和液氨。如本文所定义的，期望中和剂是水溶性的，并且如果它是挥发性的也是有利的，由此在使用中和施用于皮肤时，中和剂将与其它挥发性成分一起蒸发，使得剩余(残留)相的pH将减小至优选值以利于皮肤渗透。液氨可以被视为为满足该要求的无机中和剂，而二乙胺是可以使用的有机中和剂的实例。以这种方式，组合物在施用于皮肤之前和在任何挥发性成分蒸发之前，可以具有5至8、更优选6至8、甚至更优选6.5至7.5的pH。进一步的，组合物在施用于皮肤之后和挥发性成分蒸发之后，可以具有5或以下的pH，更优选4.5以下，甚至更优选4或以下。

包含水是有利的，因为它可防止或阻止NSAID的酯化，特别是在pH小于5或更显著地小于4.5的组合物中。换句话说，它有助于稳定酸的形式。水还可以起到增强具有较高pH值、pH值在6.5至7.5左右的组合物中的皮肤渗透性，并且附加可以作为非溶剂来降低NSAID的溶解度，从而随挥发性成分蒸发而增强其活性状态。然而，水也降低了该酯组分的组合物的溶解力并降低了其饱和溶解度，从而降低了可以容纳的不会危害单相系统的酯的最大量，所以在如上述有益的性质的太少的水和导致效力不足的酯的太多的水之间获得平衡。因此，在任何情况下，组合物中的水量应当低于组合物可以含有但仍保持单相体系的最大量，或依据避免NSAID沉淀和/或体系中的酯成分的分离。技术人员将能够在考虑到目前公开的情况下，容易地通过反复试验来确定所述最大量。对于最少量的水，多元醇天然含有一些水。对于给定多元醇：乙二醇醚的比例来说，所加入水的最小量影响酯浓度的相界面，但是对于大多数用途，基于剩余相(如上文所定义)，最低水分浓度将为1％。在一些实施方式中，基于剩余相，最低水分浓度可以是2％，或优选2.5％。

本发明的组合物当通过手指的摩擦作用局部施用在皮肤上的感染或受伤的目标位置处时，形成20-50微米的薄膜，挥发性成分从该薄膜蒸发以留下剩余相，其穿过角质层被皮下组织吸收。剩余相在一段时间内连续释放活性成分，以向目标部位提供持续剂量。本发明的组合物优选为乳液、霜剂或凝胶的形式，并且进一步包括需要的其它赋形剂成分，优选包括作为稀释剂的挥发性溶剂。

多元醇优选为二元醇。二元醇可以选自具有3-6个碳原子的二元醇，包括丙二醇、二丙二醇、1,5-丙二醇丁二醇、己二醇和甘油等。在优选的实施方式中，多元醇可以是丙二醇。

高级脂肪酸的酯可以是极性脂质。作为高级脂肪酸酯的示例性亚类，极性脂质可以包括C10至C20饱和羧酸的支链烷基酯，例如月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或丙二醇单月桂酸酯。优选地，极性脂质包含C10至C16饱和羧酸的支链烷基酯。进一步的示例性的酯可包括硬脂酸甘油酯和甘油三酸酯，例如Miglyol 812或Labrafil MI944CS。在一些实施方式中，极性脂质可以包含C12至C20饱和羧酸的支链烷基酯。在优选的实施方式中，酯可以是肉豆蔻酸异丙酯。

作为与多元醇的共溶剂的方便的二元醇醚，优选为二甘醇醚，例如二甘醇单乙醚其它二元醇醚可以包括苯氧基乙醇，二甘醇单甲醚和Arlamol PS15。

本发明的组合物中NSAID的量以重量计可以高达10％。在一些实施方式中，NSAID以重量计可以高达7.5％。在其它实施方式中，NSAID以重量计可以至多5％或至多2.5％存在。当使用NSAID的盐时，所述浓度涉及游离酸或碱。在各种实施方式中，NSAID以重量计为0.5％至10％。在一个具体实施方式中，NSAID以重量计为1％至10％。在优选的实施方式中，NSAID以重量计为0.5％至6％或1％至5％存在。以上所述百分比是关于总制剂的百分比。

在优选的实施方式中，组合物包括以重量计5％至9％的水，以重量计6％至8％的水，或以重量计约7％的水，以基于剩余载体体系的重量百分比表示。

酯优选的范围为2.7％至4.5％，更优选3％至4％，更优选为3.25％至3.75％，例如约3.5％，所有浓度以基于剩余载体体系的重量百分比表示。

基于剩余载体体系的重量百分比，二元醇醚的范围优选为15％至35％，更优选25％至30％，例如约28％。

多元醇优选的范围为剩余载体体系的重量的55％至80％，更优选为60％至65％，例如约62％。

在载体体系成分的上述浓度范围内，水的存在比例可以为多元醇的5％-12.5％，多元醇(包括水)与二元醇醚的比例优选为80：20至60：40，更优选为75：25至65：35。

优选地，本发明的组合物还包括与载体体系的其它成分结合的挥发性溶剂，其，在饱和水平下溶解活性成分并在施用于皮肤时蒸发，从而将剩余相中活性成分驱向或达到过饱和，导致活性成分通量增加。适用于本发明的挥发性溶剂包括含有至多5个碳原子的低级醇，例如乙醇或异丙醇(IPA)和液相酮类。在一些实施方式中，挥发性溶剂可以是乙醇和/或异丙醇(IPA)。相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以在15至50％的范围内。在一些实施方式中，相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以在15至40％的范围内。或者，相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以为15-30％，以重量计在20-28％的范围内，以重量计在20-27％的范围内，或者在基于总的组合物的重量在20至26％的范围。

在本说明书中与酮类相关的“液相”是指具有式R-C(O)-R的酮，其在环境温度下为液体，其中R基团相同或不同并且是可选地被OH、卤素、乙酰基(从而酮是乙酰丙酮)取代的烷基，或由于其化学性质或其对电子分布的影响而提高溶剂的溶解性或其在使用中的蒸发速率的其它基团。因此，尽管可以使用比丙酮更高的同系物，例如甲基乙基酮或二乙基酮，但由于其能够进行酮-烯醇互变异构，而烯醇形式更稳定，丙酮被认为是特别有用的。实际上，也能够经历酮-烯醇互变异构地乙酰丙酮基本上以烯醇形式存在。

可选地，本发明的组合物包含多元醇，该多元醇包括作为剩余载体体系的一部分的三个或更多个羟基，该多元醇作为非溶剂以降低NSAID的溶解度，从而增强其活性状态。用于此目的的示例性多元醇包括甘油和山梨糖醇，优选甘油，该多元醇的浓度高达总制剂重量的15％。在一些实施方式中，该多元醇以重量计可以为至多12.5％。在其它实施方式中，多元醇以重量计可以为至多10％，以重量计最多7.5％，例如以重量计约5％。优选地，多元醇(例如甘油)的量以重量计为总组合物的0.5％至15％。在一些实施方式中，多元醇(例如甘油)的量为总组合物重量的1％至15％。在其它实施方式中，多元醇(例如甘油)的量以重量计为总组合物的2％至15％。上述多元醇的上限也适用于该范围。因此，例如，该多元醇以重量计可以为总的组合物的1％至10％或1％至7.5％。如果存在，除了多元醇之外，该组分是作为本发明的组合物的载体体系的基本成分所必需的。为了保持单相，需要相应地调节多元醇的量。

为了增强可能具有不稳定性趋势的过饱和剩余相的稳定性，期望该组合物还包含抗成核剂，以阻止药物成分的重结晶，导致降低用于摄取的量。成核和重结晶可能是在剩余相中经历较高程度的过饱和度时的最大的问题。抗成核剂可以包括抗核聚合物，包括纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物、和丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯。基于总的组合物，这种抗成核剂以重量计可以为1％至5％、1％至3％、或约2％。本发明的组合物还可以包括感觉信号物，例如薄荷醇和/或桉树油。这些药剂在施用后几乎立即给予皮肤凉爽的感觉，这是用户所赞赏的，并预示疼痛缓解的开始。或者，感觉信号物可以是在施用该药剂之后给予皮肤温暖感觉的药剂。

本领域已知的其它可选的成分可以依据本发明制剂目的加入到本发明的组合物中，这取决于预期的施用方式，包括增稠剂或胶凝剂，例如聚二甲硅氧烷硅油，例如粘度为0.65CST，用于喷雾制剂的推进剂等。进一步可选的成分可以依据本发明加入到组合物中，例如香料。

不是根据载体体系成分的重量来确定形成剩余相载体体系的成分的百分比，而是可以相对于总的制剂确定成分的百分比。这些百分比涉及组合物作为一个整体，即，在它已施用于皮肤之前和任何挥发性成分蒸发之前。

因此，在总体制剂中，本发明的组合物以重量百分数计，可以包括：

在优选的实施方式中，在总制剂中，本发明的组合物以重量百分数计，可以包括：

此外，上述各种组合物可以包括聚二甲基硅氧烷(0.5-2.5％或1-2％)和/或羟丙基纤维素(1-3％或1.5-2.5％)。

附图说明

现在参照附图通过举例的方式描述本发明的实施例，其中：

图1是用于比较包括丙二醇(PG)、Transcutol(T)和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，但不加入水的载体体系的相图，以及

图2是显示添加水对图1中的相边界的影响的图。

具体实施方式

参考图1，该相图显示了在丙二醇和共溶剂(Transcutol)的混合物中加入肉豆蔻酸异丙酯的效果。相边界由连接极性脂质单相体系的单元饱和热力学活动点的曲线表示。相边界左侧的区域涉及单相体系，沿着相边界曲线可以看到，从70：30二元醇：Transcutol到10：90二元醇：Transcutol，极性脂质浓度可以增加而维持饱和度。对于二元醇和Transcutol的每个比例，绘制的点表示系统在保持单相时可以耐受的肉豆蔻酸异丙酯的最大量。

在相图中看到的不同的载体体系在依据饱和量能够包含极性脂质方面是可能的，对于双氯芬酸粉体具有不同的溶解能力。

参考图2，可以看出，基于丙二醇的5％和10％的水的存在如何减少单相体系可以耐受的肉豆蔻酸异丙酯的量。

就组合物中双氯芬酸的浓度而言，期望提供足以维持经皮吸收过程的剂量水平并达到在目标部位的治疗组织水平，从而导致了IC90-99范围内的抑制浓度。考虑到稳态血浆水平，双氯芬酸的清除率和通常施用局部制剂的面积，可以配制本发明的组合物，以提供体内通量为5-25，优选10-20μg/cm2/hr，假定每日两次(12小时)的给药方式，需要以重量计浓度为2.5％的双氯芬酸浓度，以重量计更宽的范围为0.5-5％。或者，相对于组合物的总重量，以重量计，双氯酚酸可以在0.5-2.5％的范围内，例如0.5-1.5％。

总的来说，为了提供以重量计浓度范围为约0.5％-5.0％的双氯芬酸的饱和水平，并且优化二元醇和极性脂质成分，优选使用在相边界上或接近相界的载体体系并且相对富含二元醇，即位于图1相图的上部的那些体系。为了预测人体皮肤渗透的体内速率，通常使用体外实验，因为在体外和体内性能之间存在确定的相关性。已经发现如图1所示的体系提供了穿过人皮肤的最优化的通量水平，并且与Voltarol Emulgel作为对照相比，非常显著地提高通量。

在下述实施例中，所有成分均符合美国药典(USP)的要求和标准，其也适用于本说明书和权利要求书中的其它地方。

实施例1

举例来说，双氯芬酸的制剂如下所示。括号中的数字是载体体系成分相对于载体体系成分的总重量的重量百分比，而不是相对于整体上的组合物。

表1

本发明的进一步的组合物列于下表2和3中。在表2中，组合物是基于聚乙二醇与10％水的溶液(“PG10”)，在表3中，组合物是基于聚乙二醇与5％水的溶液(“PG5”)。将溶液与不同比例的Transcutol混合以形成储备溶液，滴加肉豆蔻酸异丙酯直到第二个不可混溶的相变得明显；相边界被记录为紧接在前的液滴的组成。组合物在20℃下制备。用量按实际重量的重量百分比计算。

表2

表3

原料配比 90:10 80:20 70:30 60:40 “PG5” 89.34 79.19 66.82 57.79 丙二醇(来自“PG5”) 80.46 71.27 61.94 52.01 水(来自“PG5”) 8.94 7.92 6.88 5.78 Transcutol 9.93 19.80 29.50 38.52 肉豆蔻酸异丙酯 0.67 1.01 1.68 3.69

表4

表5

已经测试了依据本发明的组合物以确定双氯芬酸在体外通过人皮肤的渗透性。已显示这些组合物相对于现有技术的组合物提供了提高的双氯芬酸的渗透性

依据本发明的组合物确信由于双氯芬酸作为饱和或过饱和溶液的高热力学活性因素从而导致了皮肤渗透的增强的结果，导致了通量增加，二元醇的作用是增加双氯芬酸和极性脂质在角质层中的溶解度；和在角质层中的极性脂质的作用，增加双氯芬酸的扩散性。由于这些因素各自独立于其他因素，其中一个因素的增加对其余因素具有多种效果的影响。

资源描述

《局部药物制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《局部药物制剂.pdf（17页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680011165.6 (22)申请日 2016.02.22 (30)优先权数据 1502845.9 2015.02.20 GB (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.08.21 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/GB2016/050444 2016.02.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/132159 EN 2016.08.25 (71)申请人富图拉医药发展有限公司地址英国萨里 (72)发明人阿德里安戴维斯 (74)专利代理机。

2、构上海弼兴律师事务所 31283 代理人薛琦 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 31/196(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称局部药物制剂 (57)摘要本文描述了一种用于施用非甾体抗炎药的局部组合物，所述组合物包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，以及剩余载体体系的成分具有以下重量百分比的浓度：多元醇50-90、二元醇醚 7.5。

3、-40、酯0.5-5、水10。组合物或剩余载体体系在环境条件下是单相的。所述组合物还可以包括挥发性溶剂如乙醇或异丙醇。权利要求书3页说明书11页附图2页 CN 107249573 A 2017.10.13 CN 107249573 A 1.一种施用非甾体抗炎药的局部组合物，所述组合物包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，所述剩余载体体系的成分以重量计具有以下百分比浓度：其中，组合物或剩余载体体系中在环境条件下为单相。 2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在环境条件下为。

4、单相。 3.如权利要求1或2所述的组合物，包括以重量计2.5-10的水。 4.如权利要求3所述的组合物，包括以重量计5-10的水。 5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中作为活性成分的所述非甾体抗炎药选自双氯芬酸、酮咯酸、酮洛芬、萘普生、塞来昔布或它们的盐。 6.如权利要求5所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药是双氯芬酸。 7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体体系的多元醇包括二元醇。 8.如权利要求7所述的组合物，其中所述二元醇是丙二醇。 9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酯包括极性脂质。 10.如权利要求9所述的组合物，其中所述极性。

5、脂质包括C10至C20饱和羧酸的支链烷基酯。 11.如权利要求10所述的组合物，其中所述极性脂质包括肉豆蔻酸异丙酯。 12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述二元醇醚包括二甘醇醚。 13.如权利要求12所述的组合物，其中所述二甘醇醚是二甘醇单乙醚。 14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体体系包括二元醇、二元醇醚、 C10至C20饱和羧酸的支链烷基酯和水。 15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药的量相对于总制剂以重量计为0.5-10。 16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药的量相对于总制剂以重量计为0。

6、.5-6。 17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包括挥发性溶剂。 18.如权利要求17所述的组合物，其中所述挥发性溶剂包括含有至多5个碳原子的低级醇或液相酮。 19.如权利要求18所述的组合物，其中所述挥发性溶剂包括乙醇或异丙醇。 20.如权利要求18或19所述的组合物，其中所述溶剂的量相对于总制剂以重量计为 15至50。 21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包括包含三个或更多个羟基的多元醇。 22.如权利要求21所述的组合物，其中所述包含三个或更多个羟基的多元醇是甘油或权利要求书 1/3 页 2 CN 107249573 A 2 山梨糖醇。 23。

7、.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含中和剂。 24.如权利要求23所述的组合物，其中所述中和剂是挥发性的。 25.如权利要求23或24所述的组合物，其中所述中和剂是液氨。 26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在施用前具有6至8的pH。 27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在施用后具有5或更小的 pH。 28.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述剩余载体体系的成分以重量计具有以下百分比浓度： 29.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中根据总组合物，所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 30.如前述权利。

8、要求中任一项所述的组合物，其中根据总组合物，所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 31.一种施用非甾体抗炎药的局部组合物，包括在剩余载体体系中以非甾体抗炎药作为活性成分的溶液或悬浮液，剩余载体体系包括多元醇、二元醇醚，高级脂肪酸的酯和水，其中所述组合物在环境条件下处于单一相，并且其成分具有相对于总的组合物的以重量百分比计的以下浓度：权利要求书 2/3 页 3 CN 107249573 A 3 32.按权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包括以重量百分比计的以下成分： 33.按权利要求1至32中任一项所述的用于通过施用于人或动物体的目标位置来缓解疼痛或。

9、炎症的局部组合物。权利要求书 3/3 页 4 CN 107249573 A 4 局部药物制剂技术领域 0001 本发明涉及局部药物制剂，并且特别地提供了用于将非甾体抗炎药(NSAID)通过局部经皮给药递送至皮下组织以达到止痛目的的局部制剂。背景技术 0002 现有已知提供了含有凝胶、霜剂和喷雾剂形式的NSAID的制剂，用于局部施用以向皮下组织进行区域递送，以缓解疼痛和炎症并恢复移动性。然而，一些NSAID在其本身或与其他药物相互作用中表现出了不期望的副作用，因此，存在的持续需求是提供一种局部制剂，其在施用部位之下的区域组织目标处提供有效量的治疗活性，同。

10、时防止全身循环中的普遍摄取。目的是提供局部功效，而不会产生胃、肝、肾等影响的潜在的全身性不良后果。已知的局部制剂的功效与在全身循环中具有普遍摄取的口服给药组合物的效果不同。 0003 许多NSAID药物已被配制用于局部区域递送包括水杨酸盐、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、双氯芬酸等。有效的局部治疗，无论是局部皮肤、局部或经皮肤治疗目的，都需要在目标部位实现治疗药物的浓度，并决定于药物效力和皮肤的渗透程度。对于局部区域的用途，优选双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬，特别是，双氯芬酸的功效指数(其皮肤渗透率与效能的比例)比吡罗昔康大103左右，证明了正确选择药物。

11、的重要性。与其他药物相比，特别优选双氯芬酸和酮洛芬，基于它们更快的全身清除率。总的来说，双氯芬酸通常被认为是局部区域应用的首选NSAID。尽管其他双氯芬酸制剂显示的其效力低于口服治疗的效力，用于治疗骨关节炎的1双氯芬酸钠凝胶的试验已证明了有效性和安全性。目前，现有制剂在市场上以 “Voltarol Emulgel P” 出售，其含有1.16的双氯芬酸二乙基铵，相当于每100g凝胶1g的双氯芬酸钠。 0004 依据在局部应用后达到最佳的风险效益比，需要适当地考虑皮肤中各种药物代谢的速率(其中快速代谢将降低局部功效的潜力)和全身循环的清除性(缓慢清除倾向于导致血。

12、浆中治疗水平的提高)，这些因素在不同药物之间变化很大。从人体体内的研究发现，局部应用4双氯芬酸钠凝胶尽管血浆浓度降低约60倍，但达到了比持续3天、每天3次口服 15mg双氯芬酸高2-3倍的皮肤浓度。 0005 目前可以获得的双氯芬酸盐制剂是基于使用非挥发性溶剂如丙二醇与挥发性溶剂如乙醇或异丙醇或它们的混合物的组合。挥发性溶剂的目的是增加溶解性，并且还导致在使用中由挥发带来的体积减少，从而增加非挥发性剩余相中的双氯芬酸浓度。剩余相中双氯芬酸盐的过饱和可能发生，但在任何情况下，由于扩散更多是化学势带来的功能而不是绝对双氯芬酸浓度，因此是残留相中的饱和度来驱动经皮渗。

13、透过程。举例来说，双氯芬酸在聚乙二醇中的饱和溶解度为11.18w/w，而在丙二醇中的饱和溶解度仅为1.16w/w。尽管如此，实际上除非使用极高浓度的盐，或者使用极低百分比的剩余相溶剂，由于在丙二醇中双氯芬酸的钠盐的饱和溶解度约为50w/w，因此很难达到饱和，尤其是过饱和，所以这些单独的系统的双氯芬酸通量之间没有显著差异。制剂的pH也可能对溶解度有影响，例如降低pH值，如pH为3.5至5.5，降低双氯芬酸的溶解度，从而增强双氯芬酸的通量或活性状说明书 1/11 页 5 CN 107249573 A 5 态，以促进实现高度饱和或过饱和剩余相。 000。

14、6 基于双氯芬酸的浓度为制剂重量的2.5-5，人们已经尝试了在水-乙醇和甘油- 丙二醇混合物中使用双氯芬酸，经计算，假设产品施用率为2.5mg/cm2/小时，这样的剂量应该提供有效的但是基本上非系统区域的数量。然而，由于双氯芬酸的饱和溶解度即使在纯乙醇中也仅为5w/w，并且由于在丙二醇中的饱和溶解度相对较高，例如与甘油相比，约为 1w/w，显然，除非使用低百分比的丙二醇，否则只能达到低饱和度。虽然可以使用高级醇，例如丙醇或异丙醇，用于作为乙醇的部分或全部替代物，但已经发现，双氯芬酸的各自的饱和溶解度在3-4的范围内，并因而小于乙醇。 0007 Carr。

15、ara(US2005/0244522)描述了使用天然(植物衍生的)皮肤渗透促进剂与二甘醇醚，和可选的丙二醇组合后以递送一系列药物，包括霜剂形式的双氯芬酸二乙基铵。双氯芬酸的体外渗透量约为Voltarol凝胶的两倍。 Baumer描述了丙烯酸酯水凝胶，其含有乳化亲油相的氧乙烯或氧丙烯，该乳化的亲油相可选地含有丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯，以递送一系列药物，包括霜剂形式的双氯芬酸和赖氨酸盐。 WO2010/087947公开了在有机溶剂和润肤剂范围内的双氯芬酸的油性溶液，例如油，脂肪酸或酯，以及抗氧化剂，表面活性剂等。 WO93/00873描述了用于局部施用双氯芬酸水凝胶，。

16、该凝胶含有水、低分子量醇或二元醇以及醚醇和脂肪醇酯以增强透皮通量。 US2007/0280972描述了一种包括挥发性和非挥发性溶剂和胶凝剂的凝胶组合物，由此在施用到皮肤上时挥发性溶剂蒸发并且胶凝剂形成可通过剥离或洗涤除去的固体凝胶层。 Davis(WO2008/110741)描述了用于局部施用NSAID的组合物，该组合物包含在载体体系中作为活性成分的NSAID的溶液或悬浮液，该载体体系包括多元醇，二醇醚和高级脂肪酸的酯，载体系统在室温下以单相存在并且通常包括低级醇稀释剂，水基本上不存在于该载体体系中。 0008 在设计用于增强NSAID皮肤渗透性的局部制剂时，迄今。

17、为止主要致力于在施用于皮肤之前，增加NSAID在组合物中作为整体的溶解度。然而，当组合物含有挥发性溶剂时，溶剂在将组合物施用于皮肤时蒸发，并且现在已经意识到，通量不依赖于组合物中作为整体的NSAID的绝对浓度，或者甚至在剩余相、非挥发性相中的，但更多地依赖于NSAID在剩余相中的饱和度。因此，与迄今追求的目标相比，重要的是使用对于NSAID具有相对低的溶剂化能力的剩余相溶剂或溶剂共混物，使得饱和浓度相对较低，因此剩余相中的NSAID的浓度在当挥发性成分蒸发时更可能达到饱和或甚至过饱和，从而优化NSAID通量并促进皮肤渗透。人们还期望NSAID是脂溶性。

18、的，以实现或增强角质层的渗透性。 0009 以上提及的WO2008/110741中公开的组合物基本上是无水的，据认为水的存在妨碍单相系统，并因此抑制皮肤渗透。认为水(如果存在)作为挥发性溶剂，施用于组合物时会从皮肤上蒸发，因此对剩余相的组成或渗透性没有影响。 0010 现在已经意识到，与之前涉及WO2008/110741中描述的组合物的理解相反，水与多元醇形成平衡混合物，因此在将组合物施用于皮肤时不会完全蒸发。因此，水并不作为挥发性溶剂，而被多元醇部分保留，因此作为剩余相的组分。与多元醇结合，水形成可混溶的共溶剂，降低了NSAID的饱和浓度并增强了其在。

19、剩余相中的通量。因此，与之前的理解相反，水有助于增加在(和来自)剩余相的通量(并因此形成皮肤渗透)。 0011 在WO2008/110741中描述的组合物中，多元醇，优选二元醇，使得活性成分可以溶于角质层屏障并且还增加了酯的溶解度。所述的酯，优选极性脂质，具有通过角质层屏障增说明书 2/11 页 6 CN 107249573 A 6 加扩散性或转运速率的作用。然而，多元醇和酯在所述的组合物中是不混溶的，因此不会形成用于活性成分的均匀的单相载体体系。二元醇醚作为共溶剂被包括，其具有介于多元醇与酯之间的极性，并且其量至少足以溶解其它两种成分并提供均匀的单。

20、相载体体系。所述的组合物含有至少2的酯(基于剩余相)，以有效地增加通过角质层的扩散性，并且因此需要浓度，例如30-50或更多的乙二醇醚溶剂以实现溶解。然而，乙二醇醚也是双氯芬酸的优异溶剂，从而降低载体体系中双氯芬酸的饱和度。由于这个原因，并且还减轻了在重复或长期暴露于这些组合物之后与皮肤刺激或过敏性皮炎有关的任何问题，可以认为降低二元醇醚溶剂的浓度是值得期望的。发明内容 0012 在第一方面，本发明提供了一种用于NSAID的局部组合物，所述组合物包括剩余载体体系中以NSAID作为活性成分的溶液或悬浮液，该载体体系包括多元醇、乙二醇醇醚、高级脂肪酸醚。

21、和水，该载体体系的成分具有以下重量百分比的浓度： 0013 0014 其中，组合物或剩余载体体系中在环境条件下为单相。 0015 优选的成分重量百分比范围如下： 0016 0017 更优选的成分重量百分比范围如下： 0018 0019 更优选的成分重量百分比范围如下： 0020 说明书 3/11 页 7 CN 107249573 A 7 0021 组合物或载体体系的 “单相” 是指构成组合物或载体体系的成分在平衡时形成均匀的体系，因此具有均匀的物理和化学特性。形成组合物或载体体系的成分都可以它们存在的百分比进行溶解以形成均匀溶液。 0022 相反，两相系统具有两个不同的相，。

22、它们具有不同的物理和/或化学特性(例如水和油)，并且由可辨别的相界彼此分开。 0023 优选地，组合物在环境条件下是单相。优选地，剩余载体体系在环境条件下是的单相。在一些实施方式中，组合物和剩余载体体系在环境条件下都是单相。 0024 所述载体体系和/或组合物在室温下是单相的。“环境条件” 是指大多数气候条件下的室温，例如5至40，但包括温度降至0以允许冰箱储存的可能性。在一些实施方式中，组合物和/或剩余载体体系在体温下为单相，例如，约37。 0025 在依据本发明的组合物中，如上所述，剩余载体体系成分的百分比是相对于总的剩余载体体系而不是相对于总的组合物。

23、。然而，当确定每个载体体系成分和总的剩余载体体系(或剩余相)的百分比时，应当在将其施用于皮肤之前，分析包括挥发性成分的 “新” 的总制剂中的这些成分。然而，应当理解，在使用中挥发性成分将被去除，从而留下剩余相。 0026 在剩余相中，由于有一些水可能会蒸发，比总制剂中的水少是可能的。然而，为了确定总的剩余载体体系和剩余载体体系中水的百分比，以便评估成分的百分比是否落在上述范围内，应当分析 “新” 的总的制剂。 0027 实际上，保留在剩余相中的水的精确的量将取决于环境大气的温度和相对湿度。如果需要分析剩余相，则总制剂应处于挥发性成分蒸发的条件下，然后。

24、，为避免疑问，应在 31的温度、 31.9的相对湿度下测试剩余相。总制剂放置以允许挥发性成分蒸发的时间不应影响剩余相中保留的水的量。然而，实际上，总制剂放置的时间不能超过30分钟。优选地，在测试剩余相的水含量之前，将总制剂放置约20分钟。和在总的制剂中一样，剩余相应该含有相同量的其它成分，即多元醇、乙二醇醚和酯，但这些也可以由本领域技术人员容易地测量。此方法也可用于确定剩余载体体系是否为单相。 0028 在本说明书中，用于限定在将组合物施用于皮肤时蒸发成分的术语 “挥发性” 是指在32温度(人皮肤的正常温度)下，本身具有1小时或更少的半衰期的成分，。

25、优选为30分钟或以下。 0029 在本发明中，组合物中的NSAID可以选自双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬，优选作为唯一的活性成分。可以使用的其它NSAIDS包括萘普生和塞来昔布。 NSAID可以是盐的形式或酸的形式。在优选的实施方式中， NSAID是双氯芬酸。 NSAID可以是双氯芬酸盐，例如二乙胺盐，或者可以是双氯芬酸。由于双氯芬酸与疼痛和炎症相关的环加氧酶活性，以及其对皮肤渗透与效力的数值比优于大多数其他的但不是全部的NSAID，本发明的组合物中优选使用双氯芬酸作为NSAID活性成分。双氯芬酸的酸的形式是优选的，因为认为使用双氯芬酸可以增加皮肤渗透。酸的形式。

26、也比盐的形式的溶解性差，从而在挥发性成分蒸发时在剩余相中容易达到饱和或过饱和。 0030 依据本发明的组合物中包含的水不仅与多元醇形成平衡混合物，从而增强皮肤渗透通量或活性状态，而且可以阻止或防止多元醇对NSAID的酯化。可被酯化的NSAID包括包含羧酸基团的NSAID。因此，在一些实施方式中，组合物中的NSAID是包含羧酸基团的NSAID。包含羧酸基团的NSAID包括酸的形式的双氯芬酸、酮咯酸，酮洛芬和萘普生。因此，在本发明说明书 4/11 页 8 CN 107249573 A 8 中， NSAID可以选自酸的形式的双氯芬酸、酮咯酸、酮洛芬和萘普生。。

27、在优选的实施方式中，组合物中的NSAID是双氯芬酸。 0031 双氯芬酸在25下具有4+/-0.2的pKa，因此组合物优选具有4.0或更低的pH，以防止或至少阻止电离并因此提高其脂溶性。然而，为了提高储存稳定性，期望更接近7(中性) 的pH，因此可以表明包含中和剂以增加pH。合适的中和剂包括有机胺如二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、月桂基硫酸盐、氨丁三醇、二异丙醇胺和乙二胺。合适的无机中和剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和液氨。如本文所定义的，期望中和剂是水溶性的，并且如果它是挥发性的也是有利的，由此在使用中和施用于皮肤时，中和剂将与其它挥发性成分一起蒸发，使。

28、得剩余 (残留)相的pH将减小至优选值以利于皮肤渗透。液氨可以被视为为满足该要求的无机中和剂，而二乙胺是可以使用的有机中和剂的实例。以这种方式，组合物在施用于皮肤之前和在任何挥发性成分蒸发之前，可以具有5至8、更优选6至8、甚至更优选6.5至7.5的pH。进一步的，组合物在施用于皮肤之后和挥发性成分蒸发之后，可以具有5或以下的pH，更优选4.5以下，甚至更优选4或以下。 0032 包含水是有利的，因为它可防止或阻止NSAID的酯化，特别是在pH小于5或更显著地小于4.5的组合物中。换句话说，它有助于稳定酸的形式。水还可以起到增强具有较高pH 值、 p。

29、H值在6.5至7.5左右的组合物中的皮肤渗透性，并且附加可以作为非溶剂来降低NSAID 的溶解度，从而随挥发性成分蒸发而增强其活性状态。然而，水也降低了该酯组分的组合物的溶解力并降低了其饱和溶解度，从而降低了可以容纳的不会危害单相系统的酯的最大量，所以在如上述有益的性质的太少的水和导致效力不足的酯的太多的水之间获得平衡。因此，在任何情况下，组合物中的水量应当低于组合物可以含有但仍保持单相体系的最大量，或依据避免NSAID沉淀和/或体系中的酯成分的分离。技术人员将能够在考虑到目前公开的情况下，容易地通过反复试验来确定所述最大量。对于最少量的水，多元醇天然含有一。

30、些水。对于给定多元醇：乙二醇醚的比例来说，所加入水的最小量影响酯浓度的相界面，但是对于大多数用途，基于剩余相(如上文所定义)，最低水分浓度将为1。在一些实施方式中，基于剩余相，最低水分浓度可以是2，或优选2.5。 0033 本发明的组合物当通过手指的摩擦作用局部施用在皮肤上的感染或受伤的目标位置处时，形成20-50微米的薄膜，挥发性成分从该薄膜蒸发以留下剩余相，其穿过角质层被皮下组织吸收。剩余相在一段时间内连续释放活性成分，以向目标部位提供持续剂量。本发明的组合物优选为乳液、霜剂或凝胶的形式，并且进一步包括需要的其它赋形剂成分，优选包括作为稀。

31、释剂的挥发性溶剂。 0034 多元醇优选为二元醇。二元醇可以选自具有3-6个碳原子的二元醇，包括丙二醇、二丙二醇、 1,5-丙二醇丁二醇、己二醇和甘油等。在优选的实施方式中，多元醇可以是丙二醇。 0035 高级脂肪酸的酯可以是极性脂质。作为高级脂肪酸酯的示例性亚类，极性脂质可以包括C10至C20饱和羧酸的支链烷基酯，例如月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或丙二醇单月桂酸酯。优选地，极性脂质包含C10至C16饱和羧酸的支链烷基酯。进一步的示例性的酯可包括硬脂酸甘油酯和甘油三酸酯，例如Miglyol 812或Labrafil MI944CS。在一些。

32、实施方式中，极性脂质可以包含C12至C20饱和羧酸的支链烷基酯。在优选的实施方式中，酯可以是肉豆蔻酸异丙酯。说明书 5/11 页 9 CN 107249573 A 9 0036 作为与多元醇的共溶剂的方便的二元醇醚，优选为二甘醇醚，例如二甘醇单乙醚其它二元醇醚可以包括苯氧基乙醇，二甘醇单甲醚和Arlamol PS15。 0037 本发明的组合物中NSAID的量以重量计可以高达10。在一些实施方式中， NSAID 以重量计可以高达7.5。在其它实施方式中， NSAID以重量计可以至多5或至多2.5存在。当使用NSAID的盐时，所述浓度涉及游离酸或碱。在各种实施方。

33、式中， NSAID以重量计为 0.5至10。在一个具体实施方式中， NSAID以重量计为1至10。在优选的实施方式中， NSAID以重量计为0.5至6或1至5存在。以上所述百分比是关于总制剂的百分比。 0038 在优选的实施方式中，组合物包括以重量计5至9的水，以重量计6至8的水，或以重量计约7的水，以基于剩余载体体系的重量百分比表示。 0039 酯优选的范围为2.7至4.5，更优选3至4，更优选为3.25至3.75，例如约3.5，所有浓度以基于剩余载体体系的重量百分比表示。 0040 基于剩余载体体系的重量百分比，二元醇醚的范围优选为15至35，更优选 25至3。

34、0，例如约28。 0041 多元醇优选的范围为剩余载体体系的重量的55至80，更优选为60至65，例如约62。 0042 在载体体系成分的上述浓度范围内，水的存在比例可以为多元醇的5-12.5，多元醇(包括水)与二元醇醚的比例优选为80： 20至60： 40，更优选为75： 25至65： 35。 0043 优选地，本发明的组合物还包括与载体体系的其它成分结合的挥发性溶剂，其，在饱和水平下溶解活性成分并在施用于皮肤时蒸发，从而将剩余相中活性成分驱向或达到过饱和，导致活性成分通量增加。适用于本发明的挥发性溶剂包括含有至多5个碳原子的低级醇，例如乙醇或异丙醇(IPA)。

35、和液相酮类。在一些实施方式中，挥发性溶剂可以是乙醇和/或异丙醇(IPA)。相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以在15至50的范围内。在一些实施方式中，相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以在15至40的范围内。或者，相对于组合物的总重量，挥发性溶剂以重量计可以为15-30，以重量计在20-28的范围内，以重量计在20-27的范围内，或者在基于总的组合物的重量在20至26的范围。 0044 在本说明书中与酮类相关的 “液相” 是指具有式R-C(O)-R的酮，其在环境温度下为液体，其中R基团相同或不同并且是可选地被OH、卤素、乙酰基(从而酮是。

36、乙酰丙酮)取代的烷基，或由于其化学性质或其对电子分布的影响而提高溶剂的溶解性或其在使用中的蒸发速率的其它基团。因此，尽管可以使用比丙酮更高的同系物，例如甲基乙基酮或二乙基酮，但由于其能够进行酮-烯醇互变异构，而烯醇形式更稳定，丙酮被认为是特别有用的。实际上，也能够经历酮-烯醇互变异构地乙酰丙酮基本上以烯醇形式存在。 0045 可选地，本发明的组合物包含多元醇，该多元醇包括作为剩余载体体系的一部分的三个或更多个羟基，该多元醇作为非溶剂以降低NSAID的溶解度，从而增强其活性状态。用于此目的的示例性多元醇包括甘油和山梨糖醇，优选甘油，该多元醇的浓度高达总制剂。

37、重量的15。在一些实施方式中，该多元醇以重量计可以为至多12.5。在其它实施方式中，多元醇以重量计可以为至多10，以重量计最多7.5，例如以重量计约5。优选地，多元醇(例如甘油)的量以重量计为总组合物的0.5至15。在一些实施方式中，多元醇(例如甘油)的量为总组合物重量的1至15。在其它实施方式中，多元醇(例如甘油)的量以重量计为总组合物的2至15。上述多元醇的上限也适用于该范围。因此，例如，该多元醇说明书 6/11 页 10 CN 107249573 A 10 以重量计可以为总的组合物的1至10或1至7.5。如果存在，除了多元醇之外，该组。

38、分是作为本发明的组合物的载体体系的基本成分所必需的。为了保持单相，需要相应地调节多元醇的量。 0046 为了增强可能具有不稳定性趋势的过饱和剩余相的稳定性，期望该组合物还包含抗成核剂，以阻止药物成分的重结晶，导致降低用于摄取的量。成核和重结晶可能是在剩余相中经历较高程度的过饱和度时的最大的问题。抗成核剂可以包括抗核聚合物，包括纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物、和丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯。基于总的组合物，这。

39、种抗成核剂以重量计可以为1至5、 1至3、或约2。本发明的组合物还可以包括感觉信号物，例如薄荷醇和/ 或桉树油。这些药剂在施用后几乎立即给予皮肤凉爽的感觉，这是用户所赞赏的，并预示疼痛缓解的开始。或者，感觉信号物可以是在施用该药剂之后给予皮肤温暖感觉的药剂。 0047 本领域已知的其它可选的成分可以依据本发明制剂目的加入到本发明的组合物中，这取决于预期的施用方式，包括增稠剂或胶凝剂，例如聚二甲硅氧烷硅油，例如粘度为 0.65CST，用于喷雾制剂的推进剂等。进一步可选的成分可以依据本发明加入到组合物中，例如香料。 0048 不是根据载体体系成分的重量来确定形成。

40、剩余相载体体系的成分的百分比，而是可以相对于总的制剂确定成分的百分比。这些百分比涉及组合物作为一个整体，即，在它已施用于皮肤之前和任何挥发性成分蒸发之前。 0049 因此，在总体制剂中，本发明的组合物以重量百分数计，可以包括： 0050 0051 0052 在优选的实施方式中，在总制剂中，本发明的组合物以重量百分数计，可以包括： 0053 0054 在优选的实施方式中，在总制剂中，本发明的组合物以重量百分数计，可以包括：说明书 7/11 页 11 CN 107249573 A 11 0055 0056 此外，上述各种组合物可以包括聚二甲基硅氧烷(0.5-2。

41、.5或1-2)和/或羟丙基纤维素(1-3或1.5-2.5)。附图说明 0057 现在参照附图通过举例的方式描述本发明的实施例，其中： 0058 图1是用于比较包括丙二醇(PG)、 Transcutol(T)和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，但不加入水的载体体系的相图，以及 0059 图2是显示添加水对图1中的相边界的影响的图。具体实施方式 0060 参考图1，该相图显示了在丙二醇和共溶剂(Transcutol)的混合物中加入肉豆蔻酸异丙酯的效果。相边界由连接极性脂质单相体系的单元饱和热力学活动点的曲线表示。相边界左侧的区域涉及单相体系，沿着相边界曲线可以看到，从70： 30。

42、二元醇： Transcutol 到10： 90二元醇： Transcutol，极性脂质浓度可以增加而维持饱和度。对于二元醇和 Transcutol的每个比例，绘制的点表示系统在保持单相时可以耐受的肉豆蔻酸异丙酯的最大量。 0061 在相图中看到的不同的载体体系在依据饱和量能够包含极性脂质方面是可能的，对于双氯芬酸粉体具有不同的溶解能力。 0062 参考图2，可以看出，基于丙二醇的5和10的水的存在如何减少单相体系可以耐受的肉豆蔻酸异丙酯的量。 0063 就组合物中双氯芬酸的浓度而言，期望提供足以维持经皮吸收过程的剂量水平并达到在目标部位的治疗组织水平，从而导致了IC90-。

43、99范围内的抑制浓度。考虑到稳态血浆水平，双氯芬酸的清除率和通常施用局部制剂的面积，可以配制本发明的组合物，以提供体内通量为5-25，优选10-20 g/cm2/hr，假定每日两次(12小时)的给药方式，需要以重量计浓度为2.5的双氯芬酸浓度，以重量计更宽的范围为0.5-5。或者，相对于组合物的总重量，以重量计，双氯酚酸可以在0.5-2.5的范围内，例如0.5-1.5。 0064 总的来说，为了提供以重量计浓度范围为约0.5-5.0的双氯芬酸的饱和水平，并且优化二元醇和极性脂质成分，优选使用在相边界上或接近相界的载体体系并且相对富含二元醇，即位于图1相。

44、图的上部的那些体系。为了预测人体皮肤渗透的体内速率，通常使用体外实验，因为在体外和体内性能之间存在确定的相关性。已经发现如图1所示的体系提供了穿过人皮肤的最优化的通量水平，并且与Voltarol Emulgel作为对照相比，非常显著地提高通量。说明书 8/11 页 12 CN 107249573 A 12 0065 在下述实施例中，所有成分均符合美国药典(USP)的要求和标准，其也适用于本说明书和权利要求书中的其它地方。 0066 实施例1 0067 举例来说，双氯芬酸的制剂如下所示。括号中的数字是载体体系成分相对于载体体系成分的总重量的重量百分比，而不是。

45、相对于整体上的组合物。 0068 表1 0069 0070 本发明的进一步的组合物列于下表2和3中。在表2中，组合物是基于聚乙二醇与 10水的溶液( “PG10” )，在表3中，组合物是基于聚乙二醇与5水的溶液( “PG5” )。将溶液与不同比例的Transcutol混合以形成储备溶液，滴加肉豆蔻酸异丙酯直到第二个不可混溶的相变得明显；相边界被记录为紧接在前的液滴的组成。组合物在20下制备。用量按实际重量的重量百分比计算。 0071 表2 0072 说明书 9/11 页 13 CN 107249573 A 13 0073 0074 表3 0075 原料配比90:10。

46、80:2070:3060:40 “PG5”89.3479.1966.8257.79 丙二醇(来自 “PG5” )80.4671.2761.9452.01 水(来自 “PG5” )8.947.926.885.78 Transcutol9.9319.8029.5038.52 肉豆蔻酸异丙酯0.671.011.683.69 0076 表4 0077 0078 表5 说明书 10/11 页 14 CN 107249573 A 14 0079 0080 已经测试了依据本发明的组合物以确定双氯芬酸在体外通过人皮肤的渗透性。已显示这些组合物相对于现有技术的组合物提供了提高的双氯芬酸的渗透性 0081 依据本发明的组合物确信由于双氯芬酸作为饱和或过饱和溶液的高热力学活性因素从而导致了皮肤渗透的增强的结果，导致了通量增加，二元醇的作用是增加双氯芬酸和极性脂质在角质层中的溶解度；和在角质层中的极性脂质的作用，增加双氯芬酸的扩散性。由于这些因素各自独立于其他因素，其中一个因素的增加对其余因素具有多种效果的影响。说明书 11/11 页 15 CN 107249573 A 15 图1 说明书附图 1/2 页 16 CN 107249573 A 16 图2 说明书附图 2/2 页 17 CN 107249573 A 17 。

展开阅读全文