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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710279101.0 (22)申请日 2017.04.25 (71)申请人 兰州大学 地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南 路222号 (72)发明人 高海军 景涛 包根书 辛奇 吕薇 宋晓霞 许光荣 (74)专利代理机构 北京中恒高博知识产权代理 有限公司 11249 代理人 陆菊华 (51)Int.Cl. A61K 31/444(2006.01) A61P 33/10(2006.01) (54)发明名称 阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用 (57)摘要 发明公开。
2、了阿帕替尼作为治疗包虫病药物 的应用， 采取体外利用阿帕替尼杀死多房棘球蚴 原头节的方式； 可以将阿帕替尼和药学上允许的 任意一种辅料制成药物组合物， 或者与其他抗包 虫病药物制成药物组合物用于包虫病的治疗； 所 述药物组合物， 可制作为药学上的任意一种剂 型,包括片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 丸剂、 口服液、 注 射剂或脂质体用于包虫病的治疗； 本发明同时开 发了一种新的治疗包虫病的药物， 所述治疗包虫 病药物， 其有效成分为阿帕替尼。 本发明首次公 开了阿帕替尼在抗包虫病的应用， 拓展了阿帕替 尼的应用， 实验研究表明阿帕替尼具有显著的杀 死棘球蚴原头节的效果， 可有效抑制棘球蚴的生 长， 。
3、在有效的浓度内无明显的细胞毒性。 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 CN 107028945 A 2017.08.11 CN 107028945 A 1.阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用， 所述阿帕替尼结构如式 （1） 所示： 式 （1） 。 2.根据权利要求1所述的阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用， 其特征在于： 体外利用 阿帕替尼杀死多房棘球蚴原头节的方式。 3.根据权利要求1所述的阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用， 其特征在于： 将阿帕替 尼和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物， 或者与其他抗包虫病药物制成药物组合 物用于包虫病的治疗。 4.根据权利要求3所述的阿帕替尼作为治疗包。
4、虫病药物的应用， 其特征在于： 所述药物 组合物， 制作为药学上的任意一种剂型,包括片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 丸剂、 口服液、 注射剂或 脂质体用于包虫病的治疗。 5.一种治疗包虫病药物， 其特征在于： 其有效成分为阿帕替尼。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107028945 A 2 阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用 0001 技术领域 0002 本发明涉及阿帕替尼的新用途， 特别涉及阿帕替尼作为治疗包虫病药物的应用。 背景技术 0003 包虫病是由棘球绦虫寄生于人体或宿主动物而引起的严重人兽共患寄生虫疾病。 我国是世界最严重的同时有囊型和泡状两种类型的包虫病高发区。 目前临床应。
5、用最广泛的 抗包虫病药物是苯并咪唑类药物， 包括阿苯达唑和甲苯咪唑， 但由于该药的肠道吸收率很 低、 服药依从性差、 作为抑虫剂而不是杀虫剂等原因， 导致其只能抑制寄生虫生长而不能彻 底有效杀灭寄生虫， 致使大量患者必须长期大量服用该药物， 但仍然具有较高的术后复发 率。 与此同时， 大量的研究发现该药可引起多系统的严重药物不良反应。 因此， 寻找或开发 疗效显著且副作用小的包虫病治疗新药物具有重大的意义。 0004 阿帕替尼是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂， 也是全球第一个在晚期胃癌被证 实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物， 也是晚期胃癌标准化疗失败后， 明显延长生存 期的单药。 同时， 。
6、该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂， 可有效提高患者治疗的依从 性。 其分子式为C25H27N5O4S， 分子量为493.58。 其结构式如式 （1） 所示。 该药常用于治疗转移 性肿瘤， 但未见用阿帕替尼用于治疗包虫病的报道。 0005式 （1） 。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是克服现有的难题， 提供了一种靶向药物阿帕替尼新的 应用-作为治疗包虫病药物的应用。 0007 为解决现有技术和实际情况中存在的上述问题， 本发明提供了一种阿帕替尼作为 治疗包虫病药物的应用。 0008 优选地， 阿帕替尼体外杀死多房棘球蚴原头节的方式抑制其活性。 0009 VEGF和血管的生成对于多。
7、房棘球蚴原头节的生长发育和转移具有重要作用； 阿帕 替尼作为一种公认的血管生成抑制剂， 对于多房棘球蚴的生活史和转移， VEGF和血管生成 说 明 书 1/3 页 3 CN 107028945 A 3 起重要作用。 0010 优选地， 将阿帕替尼和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物， 或者与其他 抗包虫病药物制成药物组合物。 0011 优选地， 所述药物组合物， 制作为药学上的任意一种剂型,包括片剂、 颗粒剂、 胶囊 剂、 丸剂、 口服液、 注射剂或脂质体用于包虫病的治疗。 0012 一种治疗包虫病药物， 其有效成分为阿帕替尼。 本发明首次公开了首次公开阿帕替尼在抗包虫病的应用， 拓展了阿。
8、帕替尼的应用， 同 时开发了一种新的治疗包虫病的药物。 本发明进行了细胞毒性实验、 体外杀棘球蚴原头节 实验、 体内证实VEGF和血管生成对包虫组织块生长的重要性， 实验研究表明阿帕替尼具有 显著的杀死棘球蚴原头节的效果， 可有效抑制棘球蚴的生长， 在有效的浓度内无明显的细 胞毒性。 附图说明 0013 图1是阿帕替尼对多房棘球幼虫的影响的示意图； 图2是光镜下阿帕替尼对多房棘球幼虫形态学的影响的示意图； 图3是扫描电镜下阿帕替尼对多房棘球幼虫超微结构的影响的示意图； 图4是促血管生成因子 （VEGF） 对多房棘球蚴长生和转移的必要性的示意图； 图5是血管生成对多房棘球蚴生长和转移的必要性的示。
9、意图； 图6是阿帕替尼对细胞生长抑制的影响的示意图。 具体实施方式 0014 本发明是一种以VEGFR为靶点的抑制剂阿帕替尼治疗包虫病领域的应用。 0015 实施例1： 本发明阿帕替尼片剂的制备： 取20克阿帕替尼， 加入制备片剂的常规辅料180克， 混均， 常规压片机制成1000片。 0016 实施例2： 取20克阿帕替尼， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克， 混均， 装胶囊制成1000粒。 0017 下面对阿帕替尼在对泡状棘球蚴的影响进行了全面的实验。 0018 实验材料和方法 实验材料 阿帕替尼， 纯度98 %，（购自美国sigma） ， 用DMSO溶液溶解， 配成原液储存， 然后。
10、用0.22 m的滤器过滤， 置于-20 C保存。 实验时用无菌水稀释成所需浓度即可。 0019 实验例1 阿帕替尼对多房棘球蚴的影响 目的和原理： 通过台盼蓝染色法和扫描电子显微镜在体外观察原头节药物处理后的存 活率， 可以观察药物对多房棘球蚴的作用效果。 正常的活细胞， 胞膜结构完整， 能够排斥台 盼蓝， 使之不能够进入胞内； 而丧失活性或细胞膜不完整的细胞， 胞膜的通透性增加， 可被 台盼蓝染成蓝色。 通常认为细胞膜完整性丧失， 即可认为已经死亡。 正常的原头节有完整的 顶突、 小勾和角皮层等结构； 药物作用后， 原头节顶突小勾缺失， 角皮层脱落。 说 明 书 2/3 页 4 CN 107。
11、028945 A 4 0020 方法： 24孔板中加入清洗好的多房棘球蚴原头节， 设置对照组和加药组， 对照组加 入溶剂， 加药组加入含不同浓度的阿帕替尼， 连续观察7天。 第二天， 分别取各组原头节进行 台盼蓝染色观察， 和2.5%戊二醛固定用于扫描电子显微镜观察超微结构， 并记录原头节的 存活率。 0021 根据下式计算原头节存活率： 存活率= （实验组活原头节数/实验组总原头节数） 100%。 0022 结果与评价： 如图1、 图2和图3所示， 与对照组相比， 阿帕替尼作用后原头节的存活 率明显下降， 且超微结构均发生较大变化， 说明原头节能有效的杀死多房棘球蚴原头节。 0023 实验例。
12、2： 在小鼠体， VEGF和血管生成对多房棘球蚴原头节的生长和转移的重要性。 0024 目的和原理： 通过称取给药前后包虫组织块的湿重的方法来观察药物的体内抗包 虫效果。 0025 10只Balb/c雌性小鼠接种多房棘球蚴原头节作为模型组， 另外未接种10只作为空 白对照组， 分别于感染后第80天 （n=5） 采取血清和第165天(n=5) 采集血清以评估VEGF水 平， 并取肝脏和模型组包囊于40%多聚甲醛固定， 用免疫荧光分析血管密度。 0026 结果与评价： 如图4和图5所示， 与空白组相比， 模型组VEGF和血管密度均有明显的 上调， 说明VEGF和血管生成VEGF和血管生成对多房棘球。
13、蚴原头节的生长和转移的重要性。 0027 结果与评价： 如图4和图5所示， 与空白组相比， 模型组VEGF和血管密度均有明显的 上调， 说明VEGF和血管生成VEGF和血管生成对多房棘球蚴原头节的生长和转移的重要性 实验例3： 阿帕替尼对细胞的毒性的影响 目的和原理： 细胞毒性实验采用MTT assay。 MTT assay是一种运用比色法间接测量活 细胞数量的测定方法。 检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为 水不溶性的蓝紫色结晶甲臢并沉积在细胞中， 而死细胞无此功能。 二甲基亚砜能溶解细胞 中的甲臢， 用酶标仪在490nm波长处测定其光吸收值， 在一定细胞数范围内， 。
14、MTT结晶形成的 量与细胞数成正比。 0028 方法： 96孔板中加入HepG2和人张氏肝细胞， 设置对照组和加药组， 对照组加入溶 剂， 加药组加入含不同浓度的阿帕替尼， 孵育48小时后， 加入MTT， 孵育4小时， 用酶标仪在 490nm处检测光吸收值。 0029 结果与评价： 如图6所示， 与对照组相比， HepG2和人张氏肝细胞的增殖没有受到明 显的抑制， 说明在有效浓度内， 阿帕替尼对细胞无显著毒性。 0030 最后应说明的是： 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明， 对于本领域的技术人员来说， 其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的 保护范围之内。 说 明 书 3/3 页 5 CN 107028945 A 5 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 6 CN 107028945 A 6 图3 图4 说 明 书 附 图 2/3 页 7 CN 107028945 A 7 图5 图6 说 明 书 附 图 3/3 页 8 CN 107028945 A 8 。