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1、(10)申请公布号 CN 104083357 A (43)申请公布日 2014.10.08 CN 104083357 A (21)申请号 201410343914.8 (22)申请日 2014.07.19 A61K 31/352(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人 王雪雁 地址 266200 山东省青岛市即墨市黄河二路 182 号 25 号楼 (72)发明人 刘学键 (54) 发明名称 一种抗抑郁的药物组合物及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种抗抑郁的药物组合物及其 应用， 属于医药技术领域。 该药物组合物由活性成 分和辅料制备而成， 所述的活性成分。
2、包括去甲雏 菊叶龙胆酮。由于去甲雏菊叶龙胆酮具有抗抑郁 的生物活性， 因此将其作为活性成分制备成药物 组合物后可用于抑郁症的治疗。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104083357 A CN 104083357 A 1/1 页 2 1. 一种抗抑郁的药物组合物， 其特征在于 ： 由活性成分和辅料制备而成， 所述的活性 成分包括去甲雏菊叶龙胆酮。 2. 根据权利要求 1 所述抗抑郁的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的活性成分由去甲雏 菊叶龙胆酮组成。 。
3、3. 根据权利要求 1 或 2 所述抗抑郁的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的药物组合物为 固体口服制剂。 4. 根据权利要求 3 所述抗抑郁的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的固体口服制剂为口 服液、 片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 5. 去甲雏菊叶龙胆酮在制备抗抑郁的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 104083357 A 2 1/4 页 3 一种抗抑郁的药物组合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 涉及一种抗抑郁的药物组合物及其应用。 背景技术 0002 随着时代的进步， 城市生活节奏在加快， 社会压力逐渐沉重， 抑郁症已经成为最常 见的心理疾病之一。
4、。目前抑郁症成为一种严重危害人类身心健康的精神类疾病。据世界卫 生组织统计， 抑郁症已成为世界第四大疾患， 预计到 2020 年， 可能成为仅次于冠心病的第 二大疾病。 因此， 研究有效的抗抑郁药物十分重要， 目前临床上应用的抗抑郁药物多为化学 合成类药物， 但这些药物普遍存在较大副作用和依赖性。 0003 去甲雏菊叶龙胆酮 (demethylbellidifolin， DB) 是从龙胆科川东獐牙菜 Swertia davidi Franch中提取的有效成分之一， 属黄酮类化合物。去甲雏菊叶龙胆酮具有保护血 管内皮细胞， 保护缺血心肌的作用， 药理实验表明对小鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作 用。
5、。通过检索国内外文献， 目前尚没有去甲雏菊叶龙胆酮具有抗抑郁或抗焦虑生物活性的 文献报道。 发明内容 0004 本发明的目的在于通过对天然药物进行研究， 提供一种新型抗抑郁的药物组合物 及其应用。 0005 为了实现本发明的目的， 发明人通过大量试验研究并不懈探索， 最终获得了如下 技术方案 ： 一种抗抑郁的药物组合物， 由活性成分和辅料制备而成， 所述的活性成分包括去甲雏 菊叶龙胆酮。 0006 优选地， 如上所述抗抑郁的药物组合物， 其中所述的药物组合物由去甲雏菊叶龙 胆酮作为唯一活性成分组成。 0007 进一步优选地， 如上所述抗抑郁的药物组合物， 其优选制备成固体口服制剂。所 述的固体。
6、口服制剂包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂。按照制剂领域的常规工艺， 本领域的技术人 员很容易将去甲雏菊叶龙胆酮与药剂学上可用的辅料制备成常用的固体口服制剂， 如颗粒 剂、 片剂、 胶囊剂。其中， 药剂学上可用的辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂、 润滑剂 等等。 0008 慢性不可预见性刺激 (Chronic Mild Stress， CMS) 应激模型是 Katz 等人 （Katz RJAnimal model of depression ： pharmacological sensitivity of ahedonic defi citJPharmacol Biochem Behav。
7、， 1982， 16(6) ： 965 ） 首先将这一方法运用到抗抑郁 药效的研究中， 其理论依据是模拟人类长期受外界环境的影响， 出现一系列情绪行为的改 变而产生的抑郁症状。而小鼠强迫游泳和小鼠悬尾实验是目前最广泛的一种抗抑郁评价 指标， 常被应用在多种药物的抗抑郁药效筛选和研究中。本发明据此设计并实施了药效学 动物实验， 观察不同剂量的去甲雏菊叶龙胆酮对慢性不可预见性刺激应激模型小鼠的强迫 说 明 书 CN 104083357 A 3 2/4 页 4 游泳不动时间， 以及悬尾试验不动时间的影响。结果表明 ： 模型对照组与空白对照组比较， 小鼠强迫游泳不动时间和悬尾不动时间显著增加 (P 0。
8、.01)， 说明抗抑郁模型复制成功 ； 与模型对照组比较， 去甲雏菊叶龙胆酮的高剂量组能显著缩短小鼠强迫游泳不动时间 (P 0.01)， 去甲雏菊叶龙胆酮高、 低剂量组均能不通程度地显著缩短小鼠悬尾不动时间 (P 0.05 或P 0.01)。结合两组实验结果发现， 去甲雏菊叶龙胆酮的抗抑郁作用与氟西汀 作用相似， 均可明显地缩短小鼠强迫游泳和小鼠悬尾实验的不动时间。此结论预示着去甲 雏菊叶龙胆酮具有良好的抗抑郁活性。基于本发明人的此项研究成果， 本发明还提供一种 制药用途， 即 ： 去甲雏菊叶龙胆酮在制备抗抑郁的药物中的应用。 0009 与现有技术相比， 本发明首次发现去甲雏菊叶龙胆酮具有抗抑。
9、郁的生物活性， 且 去甲雏菊叶龙胆酮抗抑郁的效果显著， 因此将其作为活性成分制备成药物组合物后可用于 抑郁症的治疗。另外， 由于本发明的药物由纯天然中药材中提取制备而成， 因此毒副作用 小， 患者用药的依存性高。 具体实施方式 0010 本发明人设计并实施了药效学动物实验， 观察不同剂量的去甲雏菊叶龙胆酮对慢 性不可预见性刺激应激模型小鼠的强迫游泳不动时间， 以及悬尾试验不动时间的影响。结 果显示， 达到一定剂量的去甲雏菊叶龙胆酮可以显著缩短强迫游泳不动时间和悬尾不动时 间， 表现出很好的抗抑郁生物活性。具体试验过程如下 ： 实施例一 ： 去甲雏菊叶龙胆酮对慢性不可预见性刺激应激模型的强迫游泳。
10、试验 雄性昆明重小鼠， 体质量 18-22 g， 室温 (202)， 相对湿度 (45 5 )， 每笼 4 只 群养， 自由饮水取食， 每日保持 12h 12h 昼夜规律， 8 ： 00am 8 ： 00pm 日光灯照明。取 40 只小鼠完全随机分组， 每组 8 只， 分别为如下五组 ： 空白对照组 ( 蒸馏水 )， 模型对照组 ( 蒸 馏水 )， 阳性对照组 ( 氟西汀 )， 去甲雏菊叶龙胆酮 (demethylbellidifolin， DB) 高、 低剂量 组。氟西汀给药剂量为 10mg/kg， DB 高、 低给药剂量分别为 320、 160mg/kg， 空白对照组和模 型对照组同时给予。
11、等体积的蒸馏水， 所有动物均在每天上午9 ： 30前灌胃给药。 各组在造模 前 7d 开始给予相应的受试物， 共给药 30d。 0011 慢性不可预见性刺激应激模型的建立方法 ： 连续21d按每天l或2种刺激的方法， 交替给予小鼠以下刺激 ( 空白组除外 ) ： 束缚 12h， 禁食 24h， 禁水 24h， 悬尾 6min， 强迫游泳 ( 水温 25 )6min， 潮湿饲养 (100g 垫料加 200 ml 水 )12 h、 冰水刺激 ( 水温 l0 )6 min、 倾斜鼠笼 30 度 12h、 昼夜颠倒、 24h 全黑。 0012 各组小鼠 ( 不包括空白组 ) 均造模 21d， 于末次给。
12、药后 1h， 将单个小鼠放入单侧透 光的玻璃圆筒 ( 高 20cm， 直径 14cm， 水深 15cm) 中， 水温 (250.5)。观察 6min， 记录后 4min 内累计不动时间 ( 指小鼠在水中停止挣扎， 或呈漂浮状态， 仅有微小的肢体运动以保 持头部浮在水面 )。对小鼠强迫游泳实验不动时间的影响实验结果见表 1。 0013 通过表 1 的试验结果可以看出， 模型对照组与空白对照组比较， 小鼠强迫游泳不 动时间显著增加 (P 0.01)， 说明抗抑郁模型模拟成功 ； 与模型对照组比较， 去甲雏菊叶龙 胆酮的高剂量组和阳性对照组均能显著缩短小鼠强迫游泳不动时间 (P 0.01)， 但是去。
13、甲 雏菊叶龙胆酮的低剂量组虽然也能缩短小鼠强迫游泳不动时间， 但是与模型对照组相比无 显著性差异 （P 0.05)。这预示着去甲雏菊叶龙胆酮具有确切的抗抑郁生物活性。 说 明 书 CN 104083357 A 4 3/4 页 5 0014 表 1 各组小鼠强迫游泳实验不动时间比较 模型对照组与空白对照组比较， P 0.05， P 0.01 ； 治疗组与模型对照组比较， P 0.05， P 0.01。 0015 实施例二 ： 去甲雏菊叶龙胆酮对慢性不可预见性刺激应激模型的悬尾试验 雄性昆明重小鼠， 体质量 18-22 g， 室温 (202)， 相对湿度 (45 5 )， 每笼 4 只 群养， 自。
14、由饮水取食， 每日保持 12h 12h 昼夜规律， 8 ： 00am 8 ： 00pm 日光灯照明。取 40 只小鼠完全随机分组， 每组 8 只， 分别为如下五组 ： 空白对照组 ( 蒸馏水 )， 模型对照组 ( 蒸 馏水 )， 阳性对照组 ( 氟西汀 )， DB 高、 低剂量组。氟西汀给药剂量为 10mg/kg， DB 高、 低给 药剂量分别为 320、 160mg/kg， 空白对照组和模型对照组同时给予等体积的蒸馏水， 所有动 物均在每天上午 9 ： 30 前灌胃给药。各组在造模前 7d 开始给予相应的受试物， 共给药 30d。 0016 慢性不可预见性刺激应激模型的建立方法 ： 连续21。
15、d按每天l或2种刺激的方法， 交替给予小鼠以下刺激 ( 空白组除外 ) ： 束缚 12h， 禁食 24h， 禁水 24h， 悬尾 6min， 强迫游泳 ( 水温 25 )6min， 潮湿饲养 (100g 垫料加 200 ml 水 )12 h、 冰水刺激 ( 水温 l0 )6 min、 倾斜鼠笼 30 度 12h、 昼夜颠倒、 24h 全黑。 0017 各组小鼠 ( 不包括空白组 ) 均造模 21d， 于末次给药后 1h， 将小鼠尾部用胶带粘 好悬挂在一水平木棍上， 使动物呈倒挂状态， 其头部约离台面 10cm， 周围用纸板隔开动物视 线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动， 但活动一段时间出现间。
16、断性不动， 显示失望状 态。观察 6 min， 记录后 4min 内小鼠的不动时间， 作为失望时间。对小鼠悬尾实验不动时间 的影响实验结果见表 2。 0018 通过表 2 的试验结果可以看出， 模型对照组与空白对照组比较， 小鼠悬尾不动 时间显著增加 (P 0.01)， 说明抗抑郁模型模拟成功 ； 与模型对照组比较， 去甲雏菊叶龙 胆酮各剂量组和阳性对照组均能不通程度地显著缩短小鼠悬尾不动时间 (P 0.05 或P 0.01)。这预示着去甲雏菊叶龙胆酮具有很好的抗抑郁作用。 0019 表 2 各组小鼠悬尾实验不动时间比较 说 明 书 CN 104083357 A 5 4/4 页 6 模型对照组与空白对照组比较， P 0.05， P 0.01 ； 治疗组与模型对照组比较， P 0.05， P 0.01。 说 明 书 CN 104083357 A 6 。