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1、(10)申请公布号 CN 102151284 A (43)申请公布日 2011.08.17 CN 102151284 A *CN102151284A* (21)申请号 201110044905.5 (22)申请日 2011.02.24 A61K 31/737(2006.01) A61K 31/734(2006.01) A61K 31/718(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A23L 1/30(2006.01) (71)申请人 楼岩 地址 200000 上海市卢湾区斜土路 2526 号 302 室 (72)发明人 楼岩 申健 (74。
2、)专利代理机构 上海思微知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31237 代理人 郑玮 (54) 发明名称 一种含褐藻多糖硫酸酯的组合物及其应用 (57) 摘要 本发明涉及一种含褐藻多糖硫酸酯的组合 物， 以及该组合物在制备治疗或预防糖尿病或糖 尿病肾病方面的药物或功能食品的用途。该组合 物包含从褐藻门植物中提取获得的褐藻多糖硫酸 酯和海带粉。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 102151284 A1/1 页 2 1. 一种含褐藻多糖硫酸酯的组合物， 其特征在于， 该组合物包含从褐藻门植物中提取 获。
3、得的褐藻多糖硫酸酯和海带粉。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述的褐藻多糖硫酸酯为大分子量褐 藻多糖硫酸酯， 其分子量为 250,000 道尔顿 1,000,000 道尔顿。 3. 根据权利要求 2 所述的组合物， 其特征在于， 所述的大分子量褐藻多糖硫酸酯是通 过至少包含以下三个步骤的方法制得， 所述的三个步骤依次为 1) 溶剂提取、 2) 过滤除杂、 3) 采用超滤的方式截留分子量为 250,000 道尔顿以上的物质。 4. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述的海带粉为经过脱碘处理的产品。 5. 根据权利要求 4 所述的组合物， 其特征在于， 所述。
4、的海带粉中的碘含量小于 1ppm。 6. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述的海带粉的粉体粒径范围在 40 200 目。 7. 根据权利要求 1-6 中任意一项所述的组合物， 其特征在于， 按重量百分数计， 该组合 物包含 1 99所述的褐藻多糖硫酸酯， 以及 99 1的海带粉。 8. 根据权利要求 7 所述的组合物， 其特征在于， 按重量百分数计， 该组合物中包含 60 -80的海带粉， 余量为褐藻多糖硫酸酯。 9. 权利要求 1-6 中任意一项所述的组合物在制备治疗或预防糖尿病或糖尿病肾病的 产品中的应用。 10. 一种药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物包含权利要求。
5、 1-6 中任意一项所述的 组合物， 以及药学上可接受的载体。 11. 根据权利要求 10 所述的药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物的剂型选自片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 粉剂、 口服液或糖浆。 12. 一种食品， 其特征在于， 该食品包含权利要求 1-6 中任意一项所述的组合物， 以及 可食用的辅料和 / 或添加剂。 权 利 要 求 书 CN 102151284 A1/7 页 3 一种含褐藻多糖硫酸酯的组合物及其应用 技术领域 0001 本发明涉及一种含褐藻多糖硫酸酯的组合物， 以及该组合物在制备治疗或预防糖 尿病或糖尿病肾病方面的药物或功能食品的用途。 背景技术 0002 褐藻。
6、多糖硫酸酯是一类天然的硫酸化多糖， 存在于褐藻门类植物中， 根据国际命 名原则统一称为 fucoidan， 中文别名为 ： 褐藻糖胶， 墨角藻多糖、 岩藻聚糖硫酸酯， 岩藻多 糖、 岩藻聚糖。褐藻多糖硫酸酯的化学组成和结构非常复杂， 一般来说， 主要由岩藻糖和硫 酸基组成， 其化学机构为 (RR SO2OM)n， R 为岩藻糖 (C6H10O4)， M 为单电荷重金属离子， R 随着褐藻的种类不同可能还含有半乳糖、 木糖、 糖醛酸等其他多糖成分。 例如海带中提取的 褐藻多糖硫酸酯的多糖部分由岩藻糖、 半乳糖、 甘露糖等组成， 以岩藻糖为主。海带褐藻多 糖的化学结构为 (C6H10O3SO4)n。
7、， 即 1， 2- 岩藻糖， C4 上带有硫酸基， 分子量为 226xn， 具体 结构图示如下 ： 0003 0004 已有多篇文献公开褐藻多糖硫酸酯的多种生物学功能和药用用途， 如其具有抗氧 化、 抗凝血、 抗增殖、 抗粘附、 抗病毒和重金属离子吸附等作用。 例如研究证实褐藻多糖硫酸 酯能够增加某些抗氧化酶的活性， 减少自由基的产生， 从而减轻自由基对肝脏、 肾脏组织的 攻击 ； 因而将其用于临床治疗肾病综合症和早中期慢性肾衰， 对于慢性肾衰有降低尿素氮、 血肌酐， 改善肾功能， 延缓病情进展的作用。 0005 目前也有少量文献研究报道， 褐藻多糖硫酸酯对于缓解糖尿病肾病患者的病情有 积极作。
8、用， 如任东升、 李海剑、 陶雅非等报道褐藻多糖硫酸酯对处于氮质血症期的糖尿病肾 病患者具有显著的改善蛋白尿、 纠正低蛋白血症、 改善肾功能作用。 中国发明专利申请公布 说明书 CN101306014A 公开了经降解后的低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物中的 应用。 0006 糖尿病 (diabetes) 是由遗传因素、 免疫功能紊乱、 微生物感染及其毒素、 自由基 毒素、 精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、 胰岛素抵抗 (Insulin Resistance， IR) 等而引发的糖、 蛋白质、 脂肪、 水和电解质等一系列代谢紊乱综合征， 临床 上以高血糖为主要特点。 0。
9、007 糖尿病肾病为糖尿病主要的微血管并发症， 主要指糖尿病性肾小球硬化症， 一种 说 明 书 CN 102151284 A2/7 页 4 以血管损害为主的肾小球病变。早期多无症状， 血压可正常或偏高。其发生率随着糖尿病 的病程延长而增高。糖尿病早期肾体积增大， 肾小球滤过率增加， 呈高滤过状态， 以后逐渐 出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿， 随着病程的延长出现持续蛋白尿、 水肿、 高血压、 肾小球 滤过率降低， 进而肾功能不全、 尿毒症， 是糖尿病主要的死亡原因之一。 0008 目前仅有少量文献公开褐藻多糖硫酸酯具有治疗或缓解糖尿病肾病的药效， 但 是， 更进一步的有效活性成分分析以及具体的药理。
10、药效学实验研究还很欠缺， 因此， 目前急 需对该物质进行更进一步的药物以及功能食品方面的具体应用研究。 发明内容 0009 本发明一方面提供了一种含褐藻多糖硫酸酯的组合物， 其中， 该组合物包含从褐 藻门植物中提取获得的褐藻多糖硫酸酯和海带粉。 0010 所述褐藻多糖硫酸酯是从任何一种或多种褐藻门类植物中提取得到的褐藻多糖 硫酸酯， 例如可以来源于海带 (Laminaria japonica)( 包括人工养殖的海带 )， 也可以来 源于马尾藻、 裙带菜、 羊栖菜、 海黍子、 昆布、 泡叶藻或墨角藻等褐藻门类植物中的一种或多 种。在本发明的一个具体实施方案中， 所述的褐藻多糖硫酸酯来源于海带。 。
11、0011 所述的褐藻多糖硫酸酯包括提取后未经降解的褐藻多糖硫酸酯、 经降解的低分子 量褐藻多糖硫酸酯， 或者它们经过化学修饰后得到的改性褐藻多糖硫酸酯。所述的化学修 饰可以为合成硫酸化、 胺化、 磷酸化、 乙酰化和苯甲酰化修饰等本领域技术人员所熟知的褐 藻多糖硫酸酯修饰方式。 0012 所述的海带粉是海带经干燥、 粉碎等步骤处理制得的干粉制品。本领域技术人员 可以任意采用本领域常规的方法来制备本发明的海带粉。 0013 海带是海洋植物中营养价值较高的一种海藻， 其主要营养成分为海带多糖 ( 主要 为褐藻胶、 海带淀粉、 褐藻多糖硫酸酯、 膳食纤维、 甘露醇等的混合体 )， 另外还含有丰富的 矿。
12、物质 ( 例如钙、 钾、 钠、 镁 ) 和多种维生素 ( 例如叶绿素， 叶黄素， 胡萝卜素等 ) 等一些活 性成分， 经研究表明， 海带以及相关海带制品(例如海带粉)在调节人体代谢多个方面均有 效果， 例如在降血脂、 降血压、 调节免疫力以及通便排毒等方面效果尤为明显。 0014 而发明人惊奇地发现， 海带粉与褐藻多糖硫酸酯混合复配后服用， 一方面， 能够显 著提高褐藻多糖硫酸酯在治疗和改善糖尿病、 糖尿病肾病方面的功效， 在改善糖尿病代谢 紊乱的同时， 能更进一步改善了糖尿病肾病的各项指标 ( 例如更进一步增强了肾小球滤膜 电荷屏障功能、 减少血浆蛋白滤过、 降低尿蛋白 )， 即能够对褐藻多。
13、糖硫酸酯发挥其药效起 到协同增效的作用 ； 另一方面， 复配后服用， 比单一的服用褐藻多糖硫酸酯营养成分更为全 面。 0015 在本发明的另一个具体实施方案中， 所述的褐藻多糖硫酸酯为提取后未经降解的 褐藻多糖硫酸酯 ； 优选的， 大分子的褐藻多糖硫酸酯。更优选的， 分子量为 250,000 道尔 顿 1,000,000 道尔顿。 0016 在本发明的另一个具体实施方案中， 所述的褐藻多糖硫酸酯为从 L.Japonica 海 带中提取的褐藻多糖硫酸酯。优选的， 该褐藻多糖硫酸酯中的岩藻糖含量占该提取物总重 量 15-33.5 wt、 硫酸基含量占该提取物总重量 20-34.7 wt。 0017。
14、 可以采用本领域的现有方法来制备所述的褐藻多糖硫酸酯。 褐藻多糖硫酸酯的制 说 明 书 CN 102151284 A3/7 页 5 备方法， 一般来说包括提取、 纯化两个主要步骤， 还可以对纯化后的产品根据分子量、 溶解 度或荷电性等的不同进行分级处理， 也可以对纯化后的产品进行降解。具体参见日本专利 昭 46-2248、 CN1129109A、 CN1344565A、 CN1517356A、 CN1560086A、 CN101306014A。 0018 在本发明的一个具体实施方案中， 所述分子量为 250,000 道尔顿 1,000,000 道 尔顿的大分子量褐藻多糖硫酸酯是通过至少包含以下。
15、三个步骤的方法制得， 所述的三个步 骤依次为 1) 溶剂提取、 2) 过滤除杂、 3) 采用超滤的方式截留分子量为 250,000 道尔顿以上 的物质。 0019 优选的， 步骤 1) 中的溶剂采用水。 0020 优选的， 步骤 2) 采用硅藻土过滤机除去物理性杂质。 0021 优选的， 对步骤 3) 所截留的液体进行活性炭脱色 ； 更优选的， 对脱色后的浓缩液 进行脱离子处理， 除去其中的金属离子和非硫酸基阴离子。 0022 优选的， 最后获得的液体进行浓缩、 喷雾干燥获得固体制品。 0023 在本发明的一个具体实施方案中， 将海带浸泡以降低碘含量、 水洗脱盐除杂、 干燥 脱水、 粉碎机粉碎。
16、、 过筛制得海带粉。 0024 优选的， 在海带粉的制作过程中， 进行脱碘处理。更优选的， 所述的脱碘处理为将 海带放入饱和盐水中进行浸泡。更优选的， 制得的海带粉的碘含量低于 1ppm。将脱碘处理 后的海带粉与褐藻多糖硫酸酯复配后的产品， 可以适用于各种糖尿病患者， 包括甲亢患者 在内均可以服用。 0025 优选的， 进行所述的微波干燥脱水步骤将海带的水分降低至5以下。 在本发明的 一个具体实施方案中， 所述的干燥脱水步骤采用微波脱水的方式。 0026 优选的， 所述的海带粉的粉体粒径为 40 200 目。可以使得海带细胞壁破裂， 使 得细胞的间质多糖充分的释放出来， 一方面， 海带粉中的活。
17、性成分更容易被人体所吸收， 功 效增加 ； 另一方面， 更有利于协助所述的褐藻多糖硫酸酯发挥其药效。 0027 在本发明的一个具体实施方案中， 按重量百分数计， 该组合物包含 1 99所述 的褐藻多糖硫酸酯， 以及 99 1的海带粉。优选的， 该组合物包含 20 80所述的褐藻 多糖硫酸酯， 以及8020的海带粉。 更优选的， 该组合物包含2040所述的褐藻多糖 硫酸酯， 以及 80 60的海带粉。更优选的， 该组合物包含 25所述的褐藻多糖硫酸酯， 以及 75的海带粉。 0028 发明人经大量实验研究发现， 本发明的含褐藻多糖硫酸酯的组合物中的海带粉末 的含量为 60-80左右协同作用效果显。
18、著。具体来说， 根据国际上流行的膳食纤维补充剂 量， 成人日服用 25g 膳食纤维才能维持正常的新陈代谢所需。据此看来， 褐藻多糖硫酸酯海 带粉复配物中海带粉末的上限添加量几乎没有限度， 关于下限， 发明人通过实验认为， 如果 成人日服用海带膳食纤维量低于 800mg， 则改善便秘或溏浠， 降脂减肥的效果就不明显， 于 是对糖尿病肾病的协同作用效果就很弱了。 所以我们在设计褐藻多糖硫酸酯海带粉复合物 配方时， 其优选方海带粉含量 60-80， 其协同作用效果显著。 0029 本发明另一方面还提供了上述的含褐藻多糖硫酸酯的组合物在制备治疗或预防 糖尿病或糖尿病肾病的产品中的应用。该产品可以是药品。
19、， 也可以是功能食品等。 0030 本发明再一方面提供了一种药物组合物， 该药物组合物包含上述的含褐藻多糖硫 酸酯的组合物， 以及药学上可接受的载体。 优选的， 该药物组合物的剂型选自片剂、 丸剂、 胶 说 明 书 CN 102151284 A4/7 页 6 囊剂、 颗粒剂、 粉剂、 口服液或糖浆。 0031 本发明再一方面提供了一种食品， 该食品包含上述的含褐藻多糖硫酸酯的组合 物， 以及可食用的辅料和 / 或添加剂。 具体实施方式 0032 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 或按。
20、照制造厂商 所建议的条件。除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算。 0033 除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所 述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 0034 实施例 1 褐藻多糖硫酸酯的制备 0035 将 100 千克海带加自来水浸泡， 得浸泡水 200 升并收集备用。把浸泡后的海带切 块并加水浸泡， 得水 200 升， 将此水与前次所得 200 升水混合， 得到 400 升含褐藻多糖硫酸 酯的浸泡水。将此 400 升水经过硅藻土过滤， 得到约 380 升澄清的滤液，。
21、 将此 380 升滤液经 过膜分子量 250000 道尔顿的超滤机超滤， 得到约 30 升超滤液。将此 30 升超滤液加入活性 炭脱色柱中反复脱色， 得到 28 升脱色后液体。过滤液注入阴、 阳离子树脂交换柱中进行离 交得到 28 升离交后液体。离交后液体超滤得到 5 升超滤液， 然后对其进行灭菌处理并进行 干燥， 得到约 100 克干燥的褐藻多糖硫酸酯。 0036 该方法所获得的褐藻多糖硫酸酯， 检测证实上述干燥的褐藻多糖硫酸酯提取物中 含岩藻糖 15.5、 硫酸基 22.1等， 分子量 250,000-1,000,000 占 95以上。 0037 实施例 2 海带粉的制备 0038 1.5。
22、 千克新鲜海带清洗干净后加入饱和盐水浸泡， 浸泡时间 60 天， 每 15 天更换饱 和盐水以进行脱碘处理。然后使用自来水冲洗脱盐， 离心机脱水， 微波干燥机烘干， 粉碎， 120 目过筛， 得大约 100 克海带粉。 0039 该方法获得的海带粉， 检测证实含碘量低于 1ppm。 0040 实施例 3 褐藻多糖硫酸酯与海带粉的复配产品 0041 10克实施例1获得的褐藻多糖硫酸酯与90克实施例2获得的海带粉充分混合， 即 得褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 1。 0042 20克实施例1获得的褐藻多糖硫酸酯与80克实施例2获得的海带粉充分混合， 即 得褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 2。 0043 2。
23、5克实施例1获得的褐藻多糖硫酸酯与75克实施例2获得的海带粉充分混合， 即 得褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 3。 0044 30 克实施例 1 获得的褐藻多糖硫酸酯与 70 克实施例 2 获得的海带粉充分混合即 得褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 4。 0045 40 克实施例 1 获得的褐藻多糖硫酸酯与 60 克实施例 2 获得的海带粉充分混合即 得褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 5。 0046 实施例 4 实施效果数据 0047 为了证实褐藻多糖硫酸酯海带组合物较单一配方褐藻多糖硫酸酯或海带粉改善 说 明 书 CN 102151284 A5/7 页 7 糖尿病及糖尿病肾病的效果更显著， 我们挑选了90。
24、名病程5年以上糖尿病或糖尿病肾病患 者分组进行了为期 6 个月的临床试验 ； 0048 各组试验内容具体如下 ： 0049 A ： 实施例 1 获得的褐藻多糖硫酸酯， 随机抽取 10 名患者口服单一配方的实施例 1 获得的褐藻多糖硫酸酯， 日服用量为 0.6g ； 0050 B ： 实施例2获得的海带粉， 随机抽取10名患者口服单一配方的实施例2获得的海 带粉， 日服用量为 1.6g ； 0051 C ： 实施例3获得的褐藻多糖硫酸酯海带复配物1， 2， 3， 4， 5 ； 余下的70名患者服用 实施例3获得的褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物1-5， 复配物的日服用量为1.6g， 其中服用复 配物 。
25、1， 2， 4， 5 的患者各 10 名， 而服用复配物 3 的患者为 30 名 ； 0052 A、 B、 C 试验组中， 给药方式、 每次给药剂量、 每日给药次数都全部相同。 0053 对上述 90 名糖尿病及糖尿病肾病患者进行连续治疗 6 个月， 并对 A、 B、 C 试验数据 ( 治疗前以及治疗后 3 个月和 6 个月的有关糖尿病指标以及糖尿病肾病的相关指标临床数 据 ) 进行比较。 0054 各组数据参下表 1。所有数据以 (XS) 表示， 应用 SPSS 统计软件进行分析， P 0.05 为有统计学差异。 说 明 书 CN 102151284 A6/7 页 8 0055 0056 表。
26、 1 试验数据分析 ： 0057 A ： 日服用实施例 1 获得的单一配方褐藻多糖硫酸酯 0.6g， 只有在治疗后 6 个月的 说 明 书 CN 102151284 A7/7 页 9 时候才有明显的统计学效果， 血糖， 血肌酐及尿蛋白较治疗前明显下降 ； B ： 服用 1.6g 单一 配方的实施例2获得的海带粉， 除了在6个月后血糖明显降低以外， 血肌酐和尿蛋白虽有降 低， 但无统计学意义， 可以说基本没有效果 ； 而C组， 服用实施例3获得的褐藻多糖硫酸酯海 带复配物1-5， 其效果明显好于A， 尤其是血糖， 以及血肌酐或尿蛋白都在3个月的治疗期内 部分或全部有明显好转， 6个月后的统计数据。
27、也好于A组。 这充分说明褐藻多糖硫酸酯与海 带粉在治疗或预防糖尿病及糖尿病肾病方面具有很强的协同作用效果。 0058 特别的， 实施例 3 获得的褐藻多糖硫酸酯海带粉复配物 3， 日服用量 ( 褐藻多糖含 量为 0.4g， 海带粉为 1.2g)， 但其对糖尿病及糖尿病肾病的治疗效果， 明显优于 C 试验组中 复配物 1、 2、 4、 5， 协同增效作用最佳。具体地， 30 名病程 5 年以上糖尿病患者试食褐藻多 糖硫酸酯海带粉复配物 3 后， 血糖， 血肌酐以及尿蛋白的显效作用时间缩短到 3 个月以内， 同时， 服用该复配物能够在 30 天时间内感受到， 尿液泡沫减少， 腿脚水肿减轻， 腰疼酸胀改 善， 更重要的是， 糖尿病便秘或溏浠现象均有明显改善， 同时浑身感觉轻松， 这样明显的体 感给了糖尿病患者很强的信心， 能够长时间坚持服用下去。 0059 另外， 从表 1 数据可以看出， C 试验组中， 复配物 1-4 褐藻多糖硫酸酯配伍的日服 用量为 0.16-0.48g， 低于 A 试验组中单一配方的褐藻多糖硫酸酯的日服用量 0.6g， 但是复 配物 1-4 的在治疗或预防糖尿病及糖尿病肾病显著优于 A 试验组。因此， 采用本发明的褐 藻多糖硫酸酯海带粉复配物， 不仅降低了产品的成本， 同时提高了疗效， 临床上具有重要的 意义。 说 明 书 。