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1、(10)申请公布号 CN 102151250 A (43)申请公布日 2011.08.17 CN 102151250 A *CN102151250A* (21)申请号 201010112202.7 (22)申请日 2010.02.11 A61K 9/19(2006.01) (71)申请人 王汀 地址 276826 山东省日照市学苑路669号14 栋 501 室 申请人 周亚球 (72)发明人 王汀 周亚球 王宁 (74)专利代理机构 合肥金安专利事务所 34114 代理人 金惠贞 (54) 发明名称 一种固体脂质纳米粒制备新方法 (57) 摘要 本发明是一种固体脂质纳米粒(solid lipi。
2、d nanoparticles， SLN)( 包括纳米结构脂质载体， nanostructured lipid carriers， NLC)制备新方 法， 它解决了固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 易于聚 集、 凝聚等不稳定难题。 制备工艺过程包括如下步 骤 ： a、 将用于形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 的 脂类物质、 亲脂性物质(包括药物)溶于能够与水 混溶的有机溶剂 ( 如叔丁醇 ) 形成油相 (O)， 或亲 水性物质 ( 包括药物 ) 以表面活性剂增溶于能够 与水混溶的有机溶剂 O ； b、 将水溶性物质溶于水 中形成水相(W) ； c、 将油相O按合适的体积比例注 入搅拌条。
3、件下的水相 W， 得到固体纳米粒分散液 ； d、 将得到的分散液冷冻干燥除去溶剂， 得到冻干 产物 ； e、 将得到的冻干产物水化， 即得到固体脂 质纳米粒 ( 包括 NLC)。本工艺过程简单， 容易实 施。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 102151250 A1/2 页 2 1. 固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： a、 质纳米粒 ( 包括 NLC) 的脂类物质和待包封的亲脂性物质溶于有机溶剂形成油相 (O)， 将亲水性物质溶于水形成水相 (W)， 将油相按合适体积比。
4、注射入搅拌下的水相 (W) 得 到固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分散液 ； b、 到的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分散液冷冻干燥除去溶媒得到冻干产物 ； c、 到的冻干产物水化得到固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)。 2. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： 步骤 a 中油相、 水相可以分别通过微孔滤膜过滤除菌后进行注入混合 ； 也可以油相注入水 相混合， 再通过微孔滤膜过滤除菌或控制粒径， 之后进行冻干。 3. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： 步骤 a 中有机。
5、溶剂指能够溶解脂质材料、 能与水混溶且易挥发除去的有机溶剂， 或其混合 溶液， 如异丙醇、 乙醇、 丙酮、 甘油等 ； 但优选与水凝固点接近的具有上述性质的有机溶剂， 如叔丁醇。 4. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： 步骤 a 中的注入 (injection) 指的是加入， 尤其以微细流 (microfluids) 形式或交叉微细 流(cross microfluids)形式注射加入， 或在涡旋振荡、 或超声等机械做功条件下进行的混 合操作， 等等。 5. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法，。
6、 其特征在 于 ： 步骤 a 中用于形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 的脂类物质包括各种不溶于水、 室温 下呈固态的脂类物质或具有类脂性质的高分子聚合物。包括低分子醇脂类， 如甘油脂类 ( 如硬脂酸甘油脂类、 油酸甘油脂类等等 ) ； 高级脂肪醇脂类 ； 高级脂肪酸类 ； 高级脂肪 醇类 ； 胆固醇类 (cholesterol) ； 具有类脂性质高分子聚合物 ； 以及辅助成分， 如磷脂类 (phospholipid)， 具有磷脂类似性质的其它两性物质 ( 如司盘类等 ) ； 或各种脂类混合物 ( 其中至少一种在室温下呈固态 )。为了提高待包封物质的包封率、 减小固体脂质纳米粒 ( 包括 。
7、NLC) 粒径及增加稳定性， 可加入适量的荷电脂类物质 ： 在包封负电荷物质时， 可加入 荷正电的脂类物质， 在包封正电荷物质时， 可加入荷负电的脂类物质 ； 为了提高固体脂质纳 米粒(包括NLC)在体内外稳定性可以加入亲水性高分子修饰脂类， 如聚乙二醇磷脂酰乙醇 胺(PEG-PE) ； 聚乙二醇-聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物 ； 为了提高磷脂的抗氧化能力， 可加入 脂溶性抗氧化剂， 如维生素 E 等。 6. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： 步骤 a 中待包封的物质包括各种药物， 如化学药物， 天然药物， 抗生素， 核酸， DNA， 各。
8、种疫 苗， 等等。 7. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征 在于 ： 在步骤 a 水相 (W) 中可加入适当的冻干 保护剂 (cryoprotectant)， 包括二糖 (disaccharide)， 如海藻糖 (trehalose)、 蔗糖 (sucrose)、 乳糖 (lactose)、 麦芽糖 (mal tose) 等 ； 或单糖 (monosaccharide)， 如葡萄糖 (glucose)、 半乳糖 (galactose)、 甘露糖 (mannose)， 或其它寡聚糖 (oligosaccharide)， 如三糖 (trisacc。
9、haride)、 四糖 (tetrose)、 五糖等 ； 或多元醇， 如甘露醇 (mannitol)、 山梨醇、 木糖醇、 甘油等 ； 或者亲水性高分子聚合 物， 如聚乙二醇 (PEG) 等具有冻干保护等作用的物质 ； 或者为几种冻干保护剂的混合物 ； 为 权 利 要 求 书 CN 102151250 A2/2 页 3 了使冻干产品易于水化及改善冻干品外形或控制粒径， 可以在油相中加入能够同时溶于有 机溶剂及水的支撑剂 (support agents)， 如聚乙二醇类 (polyethylene glycol， PEG， 如 PEG2000， PEG4000 等溶于卤代烃， 水 )、 聚乙烯吡。
10、咯烷酮 (Polyvinylpyrrolidone， PVP 易溶 解于水， 醇， 胺以及卤代烃中 )。 8. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其特征在于 ： 步骤 b 中固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分散液可以在液氮或低温装置冻结， 然后在冻干机中 冻干 ； 也可以直接在冻干机中冻干。 9. 根据权利要求 1 所述的一种固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法， 其待征在于 ： 步骤 c 为水化冻干产物以形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 水分散体， 可采用水或合适的缓 冲液在适当的温度下完成 ； 为加速水化， 也可在机械力的作用。
11、下完成， 如可以进行搅拌或振 荡等。 10.根据权利要求1所述的一种固体脂质纳米粒(包括NLC)制备新方法， 其待征在于 ： 步骤水化冻干产物形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 其粒径大小受脂质、 辅助成分 ( 如磷脂 等表面活性剂 )、 注射流、 搅拌等因素影响， 如相同条件下， 采用荷电成分制备固体脂质纳米 粒 ( 包括 NLC) 粒径及分布较小 ； 细微快速注射流粒径及分布较小 ； 注入时采用快速搅拌水 相可以减小粒径及分布。 权 利 要 求 书 CN 102151250 A1/6 页 4 一种固体脂质纳米粒制备新方法 技术领域 0001 本发明涉及生物医药技术领域， 确切地说它是一。
12、种固体脂质纳米粒(包括NLC)药 物载体制备新方法。 背景技术 0002 固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 是由脂类分子层形成的纳米粒子。固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 根据其结构的不同可以分为固体脂质纳米粒 (solid lipid nanoparticles， SLN)、 纳米结构脂质载体 (nanostructured lipid carriers， NLC) 两类。前者由室温下呈 固态脂质材料制备而成， 后者则由前者在制备时加入了部分液态脂质成分得到。固体脂脂 纳米粒由 1990 年开始发展用作药物载体， 随后不久作为化妆品进入市场。固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 作为物质载。
13、体， 尤其是药物载体， 有着巨大的应用价值， 目前人们对固体脂质纳 米粒 ( 包括 NLC) 正进行系统而广泛的研究。 0003 经过了二十多年的探索， 科研人员已经提出了许多很有价值的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备方法。 0004 (1) 热融分散法 即将热的 O/W 微乳分散于冷水中， Marengo1 等将 Epikuron 200 和热水加入到融化的硬脂酸中， 制备温度 (702)。将助乳化剂牛胆酸钠盐加入到上 述热混合物中， 在 (702)下搅拌， 形成热乳剂， 用新研制的设备形成 SLN。 0005 (2) 高压乳化法 其原理是用高压推动液体通过狭缝， 高速切变效应和空化。
14、作用 使液体分散为亚微米级的液滴， 此法是制备 SLN 的可靠技术， 包括热乳匀法和冷乳匀法。热 乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备 SLN， 载药熔融脂质和相同温度的水、 乳化剂的初乳 可以用高剪切混合设备制备， 再在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳匀， 其初级产品是 纳米乳， 类脂先呈液态， 冷却后形成固态粒子， 由于粒径小和乳化剂的存在， 类脂的重结晶 缓慢， 产品以过冷熔化物形式可保存数月之久 ； 冷乳匀法适用于对热不稳定的药物和熔点 低的脂类， 制备的 SLN 具有较大的粒径和较广的粒子分布， 冷乳匀技术可以克服由于高温 引起的敏感性药物降解， 降低乳化过程中药物在水相中的分布， 同。
15、时避免纳米乳结晶步骤 复杂化所引起的几种中间相的形成。 0006 (3) 超声分散法 将药物和类脂等溶于适宜的有机溶剂中， 减压旋转蒸发除去有 机溶剂， 形成一层脂质薄膜， 加入含有乳化剂的水溶液， 用带有探头的超声仪进行超声分 散， 即可得小而均匀的SLN。 本法广谱而易于操作， 但产品中常混有微米级的粒子， 此外还需 要考虑超声仪探头的金属污染。 0007 (4) 微乳法 微乳是由脂质相、 表面活性剂、 助表面活性剂和水所组成的透明澄清 的溶液， 需在脂质熔点以上温度制备微乳。 方法 ： 将低熔点的脂肪酸、 乳化剂和水一起混合， 在65-70条件下搅拌形成微乳， 然后在搅拌下将其稀释分散在。
16、2-3的冷水中， 即可 得到SLN的胶体溶液 ； 稀释过程与微乳的组成密切相关， 由于稀释所制备SLN的类脂含量较 高压乳化法低， 获得的 SLN 颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成而非机械搅拌所致。如以硬脂 酸作为油相， 磷脂作为表面活性剂， 乙醇作为助表面活性剂， 纯化水为水相， 在磁力搅拌下 说 明 书 CN 102151250 A2/6 页 5 将热乳剂分散在冰水中， 获得 SLN。 0008 (5) 溶剂乳化法 将脂质材料溶于有机溶液中 ( 如环己胺、 氯仿、 二氯甲烷等 )， 然后加入到含乳化剂的水相中， 进行乳化， 最后蒸去有机溶剂得到 SLN 的稳定分散系统， 本 法相对于高压乳化法。
17、的优点是可避免引入任何热应力， 缺点是难以完全除尽有机溶剂的引 入， 当大规模生产时， 也会遇到基于溶剂挥发技术聚合物纳米粒所出现的类似问题。 0009 (6) 乳剂 / 溶剂扩散法 以丙酮或甲醇为 “水相” ， 以水不溶有机溶剂为 “油相” ， 分 散成细微液滴， 在蒸发溶剂后形成固体纳米粒。 0010 而概括起来， 目前固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备方法主要存在如下缺陷 ： 0011 1. 制剂的稳定性问题 通过已有方法得到的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制剂通 常为水溶液纳米粒分散体制剂， 往往不够稳定， 主要表现在如下三个方面 ： 0012 (1) 固体脂质纳米粒 ( 。
18、包括 NLC) 属于热力学不稳定分散系。固体脂质纳米粒 ( 包 括 NLC) 混悬于水相时， 常常会出现聚集、 融合等现象， 导致粒径变大， 严重的还有可能出现 聚集、 分层。 0013 (2) 磷脂存在于水相时， 通常容易出现水解、 氧化等现象。由于磷脂水解后会形成 溶血磷脂， 一方面增加制剂的毒性， 另一方面也容易使固体脂质纳米粒(包括NLC)解体， 造 成被包封药物的渗漏。 0014 (3) 固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 混悬在水相中， 在储存过程中， 药物可能会渗漏， 导致药物包封率改变， 从而影响制剂疗效。 如果药物本身容易水解， 制剂的稳定性问题更显 突出。 0015 2.包。
19、封率问题 通过已有方法得到的固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂， 水溶性药 物包封率往往较低。 包封率低不但会造成原料浪费， 还可能达不到有效剂量， 不能够体现固 体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制剂的优势。 0016 3.固体脂质纳米粒(包括NLC)制剂灭菌问题 由于磷脂本身的性质， 一般不能够 对最终的制剂加热灭菌， 这样就要求整个生产过程必须采用无菌操作。这对某些固体脂质 纳米粒 ( 包括 NLC) 制备工艺来说可能无法实现。 0017 4. 固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 的粒径控制问题 获得小粒径固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)( 小于 200nm) 通常有利于静脉给药。这是因。
20、为 ： 0018 (1) 大粒径的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 很容易被体内的单核巨噬系统所吞噬， 从而被迅速清除。 0019 (2) 小粒径的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 可以被动靶向肿瘤组织和缺血心肌。 为了获得小粒径固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)， 通常需要对已得到的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 进行超声、 研磨或挤出。这往往又会导致药物进一步渗漏， 影响制剂质量。 0020 为了能够解决上述问题， 我们发明了固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法。 发明内容 0021 为了克服上述固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备技术的不足， 我们发明了 一种固体脂。
21、质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备新方法。通过此方法， 可以解决目前固体脂 质纳米粒 ( 包括 NLC) 制剂所面临的一些难题。我们将该方法称为注入 - 冻干法 (injection-lyophilization)。 说 明 书 CN 102151250 A3/6 页 6 0022 该制备方法包括以下步骤 ： 0023 将用于形成固体脂质纳米粒(包括NLC)的脂类物质、 待包封的亲脂性物质溶于有 机溶剂形成油相 (O)， 将待包封的亲水性物质、 冻干保护剂溶于水形成水相 (W)， 将油相 (O) 按合适体积比以微细流注入到快速搅拌下的水相 (W)， 得到固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分 。
22、散液 ； 0024 b、 将得到的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分散液冷冻干燥除去溶剂得到冻干产 物 ； 0025 c、 将得到的冻干产物水化得到固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)。 0026 步骤 a 中油相、 水相可以分别通过微孔滤膜过滤除菌后进行注入混合 ； 也可以油 相注入水相混合， 再通过微孔滤膜过滤除菌或控制粒径， 之后进行冻干。 0027 步骤 a 中有机溶剂指能够溶解脂质材料、 能与水混溶且易挥发除去的有机溶剂， 或其混合溶液， 如异丙醇、 乙醇、 丙酮、 甘油等 ； 但优选与水凝固点接近的具有上述性质的有 机溶剂， 如叔丁醇。 0028 步骤 a 中的注入 (injec。
23、tion) 指的是加入， 尤其以微细流 (microfluids) 形式或 交叉微细流 (cross microfluids) 形式注射加入 ； 或在涡旋振荡、 或超声等机械做功条件 下进行的混合操作， 等等。 0029 步骤 a 中用于形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 的脂类物质包括各种不溶于水、 室 温下呈固态的脂类物质或具有类脂性质的高分子聚合物。包括低分子醇脂类， 如甘油脂类 ( 如单硬脂酸甘油脂类、 双硬脂酸甘油脂类、 三硬脂酸甘油脂类 ) ； 高级脂肪醇脂类 ； 高级脂 肪酸类 ； 高级脂肪醇类 ； 胆固醇类 (cholesterol) ； 具有类脂性质高分子聚合物 ； 以及。
24、辅助 成分， 如磷脂类 (phospholipid)， 具有磷脂类似性质的其它两性物质 ( 如司盘类等 ) ； 或各 种脂类混合物(其中至少一种在室温下呈固态)。 为了提高待包封物质的包封率、 减小固体 脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 粒径及增加稳定性， 可加入适量的荷电脂类物质 ： 在包封负电荷物 质时， 可加入荷正电的脂类物质， 在包封正电荷物质时， 可加入荷负电的脂类物质 ； 为了提 高固体脂质纳米粒(包括NLC)在体内外稳定性可以加入亲水性高分子修饰脂类， 如聚乙二 醇磷脂酰乙醇胺 (PEG-PE) ； 聚乙二醇聚乳酸聚羟基乙酸共聚物 ； 为了提高磷脂的抗氧 化能力， 可加入脂溶性抗氧。
25、化剂， 如维生素 E 等。 0030 步骤 a 中待包封的物质包括各种药物， 如化学药物， 天然药物， 抗生素， 核酸， DNA， 各种疫苗， 等等。 0031 在步骤 a 水相 (W) 中可加入适当的冻干保护剂 (cryoprotectant)， 包括二 糖 (disaccharide)， 如海藻糖 (trehalose)、 蔗糖 (sucrose)、 乳糖 (lactose)、 麦芽糖 (maltose) 等 ； 或单糖 (monosaccharide)， 如葡萄糖 (glucose)、 半乳糖 (galactose)、 甘 露 糖 (mannose)， 或 其 它 寡 聚 糖 (olig。
26、osaccharide)， 如 三 糖 (trisaccharide)、 四 糖 (tetrose)、 五糖等 ； 或多元醇， 如甘露醇 (mannitol)、 山梨醇、 木糖醇、 甘油等 ； 或者 亲水性高分子聚合物， 如聚乙二醇 (PEG) 等具有冻干保护等作用的物质 ； 或者为几种 冻干保护剂的混合物 ； 为了使冻干产品易于水化及改善冻干品外形或控制粒径， 可以 在油相中加入能够同时溶于有机溶剂及水的支撑剂 (support agents)， 如聚乙二醇类 (polyethylene glycol， PEG， 如 PEG2000， PEG4000 等溶于卤代烃， 水 )、 聚乙烯吡咯烷酮。
27、 (Polyvinylpyrrolidone， PVP 易溶解于水， 醇， 胺以及卤代烃中 )。 说 明 书 CN 102151250 A4/6 页 7 0032 步骤 b 中固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 分散液可以在液氮或低温装置冻结， 然后在 冻干机中冻干 ； 也可以直接在冻干机中冻干。 0033 步骤 c 为水化冻干产物以形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 水分散体， 可采用水或 合适的缓冲液在适当的温度下完成 ； 为加速水化， 也可在机械力的作用下完成， 如可以进行 搅拌或振荡等。 0034 步骤 c 中水化冻干产物形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 其粒径大小受脂质、 。
28、辅助 成分 ( 如磷脂等表面活性剂 )、 注射流、 搅拌等因素影响， 如相同条件下， 采用荷电成分制备 固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 粒径及分布较小 ； 细微快速注射流粒径及分布较小 ； 注入时采 用快速搅拌水相可以减小粒径及分布。 0035 从上述步骤中我们可以看出， 我们发明的制备工艺具有如下优点 ： 0036 1.该制备工艺适用于大规模生产。 固体脂质纳米粒(包括NLC)工业化生产必须解 决几个问题， 例如 ： 灭菌、 除热源、 生产工艺简单便于放大， 保证固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 在储藏期内稳定等。 我们发明的制备工艺可以解决上述问题 ： 1)可以将a步骤得到油、 水相。
29、 过滤灭菌 ( 经过 200 纳米孔径滤器 )， 其他步骤采用无菌操作， 得到无菌制剂 ； 2) 工艺相对 简单， 只需冻干设备， 其余均为常用设备， 比较容易放大 ； 3) 为了保证固体脂质纳米粒 ( 包 括 NLC) 在储藏期内稳定， 可以将冻干物在使用前水化形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)， 实 验表明得到的冻干物可以长期储存， 使用时水化立即形成固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)。 0037 2.本制备方法的显著特点是可以包封水溶性药物。 如采用表面活性剂将水溶性药 物以反胶束形式增溶于油相， 按上述制备操作， 可使水溶性药物包封于形成的固体脂质纳 米粒 ( 或 NLC) 内部，。
30、 因此有较高包封率。 0038 3. 易于制备控释固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)。将能够与药物形成稳定晶型沉淀、 复合体、 或络合物等的物质与药物共同包封于固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)， 可以有效控制 药物释放速度。 0039 4. 本发明可以有效地控制固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 粒径。如前所述， 通过调 整冻干保护剂、 支撑剂、 脂类物质的比例以及搅拌、 微细流注射过程等条件， 可以有效地控 制固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 的粒径。由于可以得到粒度均一的小粒径固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC)， 增加了本发明的应用价值。 0040 5. 该制备工艺可以充分保证某些敏感。
31、药物的活性。由于制备工艺在低温下完成， 这样就避免了药物的水解甚至氧化 ； 水溶性药物在反胶束中， 可以避免有机溶媒使药物的 变性失活 ； 脂溶性药物在 W/O 型乳剂中虽存在于油相， 但有机溶媒对于脂溶性药物一般无 变性失活作用。 0041 6.可以彻底除去残留溶媒也是本发明的一个优点。 由于冻干机的真空度很低(可 小于 10pa)， 所以得到的冻干产物中检查不出溶媒残留。 0042 简而言之， 本发明不同于传统的固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 制备工艺 ( 如融化 乳化法， 微乳法， 传统注入法等 )， 其实质是通过冻干的手段去除的溶媒并得到冻干产物， 再 水化形成固体脂质纳米粒 ( 。
32、包括 NLC)， 从而具备了上述显著优势。 具体实施方式 0043 通过下列实施实例举例说明本发明的具体制备方法， 但本发明的保护范围， 不局 说 明 书 CN 102151250 A5/6 页 8 限于此。 0044 实施例 1 ： 0045 冻干保护剂蔗糖对冻干特性的影响 ： 将以 5蔗糖水溶液为水相， 3硬脂酸甘油 酯、 1大豆卵磷脂 (SPC) 溶于叔丁醇 (t-butyl alcohol， TBA) 为油相， 在快速搅拌条件下 (360rpm)， 将 1ml 油相以微细流形式注入 5ml 水相， 随后分装 1ml/ 瓶， 置入 -80低温冰箱 冷冻后， 转入冻干机冻干， 冻干品以 1。
33、ml 水水化， 得到固体脂质纳米粒水分散体。发现冻干 保护剂蔗糖加入明显改善冻干产物的形态， 加快水化速率， 并且得到的冻干产物可以长期 储存。 0046 实施例 2 ： 0047 脂质成分对固体脂质纳米粒粒径的影响 ： 将以 5乳糖水溶液为水相， 1 SPC 或 1 SPC/SPS(5 1， w/w)+3 GMS 溶于乙醇为油相， 在快速搅拌条件下 (600rpm)， 将 3ml 油 相以微细流形式注入5ml水相， 分装1ml/瓶， 置入充满液氮的液氮灌冷冻后， 转入冻干机冻 干， 冻干品以 1ml 水水化， 得到固体脂质纳米粒水分散体。用 LS230(Beckmann 公司 ) 测定 粒径。
34、。固体脂质纳米粒平均粒径分别为 136nm， 110nm。这说脂质成分对于固体脂质纳米粒 粒径有一定的影响， 荷电成分可减小粒径及分布。 0048 实施例 3 ： 0049 用 LS230(Beckmann 公司 ) 测定固体脂质纳米粒的平均粒径均小于 200nm， 用扫描 电子显微镜观察实施例1和2中得到的固体脂质纳米粒， 为纳米球体， 大小与用粒度仪测定 的结果相吻合。 0050 实施例 4 ： 0051 5-FU 固 体 脂 质 纳 米 粒 ( 包 括 NLC) 的 制 备 ： 将 含 5-FU(5mg/ml) 水 溶 液， 含 SPC(50mg/ml)TBA 以 1 1 体积比混合均匀。
35、， 随后分装 1ml/ 瓶， 置入冻干机冻干。冻干品以 2ml TBA 溶解并加入单硬脂酸甘油酯 (25mg/ml)， 随后微细流形式注入快速搅拌 (500rpm) 的 10ml 5海藻糖水溶液， 随后分装 1ml/ 瓶， 转入冻干机冻干， 冻干品以 1ml 水水化， 得到 固体脂质纳米粒水分散体。 用LS32(Beckmann公司)测定粒径， 固体脂质纳米粒(包括NLC) 的平均粒径为 115nm(number mean diameter)， 测得包封率为 15.1。 0052 实施例 5 ： 0053 本实施例是将脂溶性药物桂利嗪 cinnarizine 制成固体脂质纳米粒。将以 5麦 芽。
36、糖水溶液为水相， 3单硬脂酸甘油酯 (GMS)、 1大豆卵磷脂 (SPC) 溶于甘油为油相， 将 0.3 cinnarizine 溶于油相， 在快速搅拌条件下 (350rpm)， 将 3ml 油相以微细流形式注 入 5ml 水相， 分装 1ml/ 瓶， 置入冻干机进行冻干。冻干品以 1ml 水水化， 得到固体脂质纳 米粒水分散体。用 LS230(LS32version 3.19 software， Beckmann 公司 ) 测定平均粒径为 108nm(numbermean diameter)。用柱分离法分离固体脂质纳米粒 ( 包括 NLC) 和游离药物， 测得包封率为 100。 0054 实。
37、施例 6 ： 0055 本实施例是将脂溶性药物氟吡洛芬 Flurbiprofen 制成纳米结构脂质载体 (NLC)。 将以 (2.5葡萄糖 +2.5甘露醇 ) 水溶液为水相， 2.5油酸甘油酯 +0.5中链 (C8-C10) 脂肪酸甘油酯 +1 SPC 溶于 tBA 为油相， 将 0.3 Flurbiprofen 溶于油相， 在快速搅拌条 件下 (400rpm)， 将 1ml 油相以微细流形式注入 5ml 水相， 随后分装 1ml/ 瓶进行冻干， 冻干 说 明 书 CN 102151250 A6/6 页 9 品以 1ml 水水化， 得到纳米结构脂质载体 (NLC) 水分散体。用 LS230(LS32version 3.19 software， Beckmann 公司 ) 测定平均粒径为 183nm(number mean diameter)。用柱分离法 分离 NLC 和游离药物， 测得包封率为 82。 说 明 书 。